本发明涉及新的三取代胺及其药理上可接受的盐、其制备方法和含有它们的药物组合物。 本发明新的氨基化合物和药理上可接受的盐及其旋光异构体具有下列通式：
其中R1为氢原子、直链或支链C1-C12烷基、C3-C7环烷基、直链或支链C2-C12链烯基、未取代或取代C3-C7单环或双环链烯基、未取代或单取代或多取代单环芳基或杂芳基;R2和R3可相同或不同，为直链、支链、饱和或不饱和C1-C6脂族基、或R2和R3与氮原子连接在一起形成饱和或不饱和环，并且该环可进一步含有杂原子和任意可被低级烷基、低级烷氧基或氧原子所取代;R4为未取代或单取代或多取代单环芳基、未取代或取代五元或六元杂芳环;R5为氢原子、氰基、-CO-OR7、未取代或单取代或多取代单环芳基或未取代或取代五元或六元环;R6为氢原子、氰基或-CO-OR7、或-CH2-O-R10、R7为氢原子、C1-C12烷基或N-二烷基氨基-C1-C6-烷基;R8和R9可相同或不同，为氢原子或直链、支链、饱和或不饱和脂族C1-C12脂族基或R8和R9与氮原子连接在一起形成具有2至6个碳原子的饱和或不饱和环;R10为氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C2-C6链烯基、芳烷基或酰基;X为价键或亚甲基;Y为价键或含有直至6个碳原子的直链、支链、饱和或不饱和烃基;和Z为价键或氧原子或羰基。
R1为C1-C12烷基时，较好是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、正己基、正辛基或正十二烷基，特别是异丁基、异戊基或异己基为最好;R1为C3-C7环烷基时，通常是环戊基或环己基;R1为C2-C12链烯基时，较好为烯丙基，甲代烯丙基、异戊烯基或牻牛儿基;R1为C3-C7单环或双环链烯基时，通常是环戊烯基、环己烯基或桃金娘烯基。
R2和R3最好为甲基、乙基、丙基、烯丙基或甲代烯丙基，R2和R3与氮原子连接在一起而形成的环，较好是吡咯烷环或哌啶环，特别是吡咯烷环为最好，各环的杂原子可以是氮原子、硫原子和氧原子。可理解为下列的环诸如哌嗪、吗啉、硫代吗啉，上述环的取代基尤指C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，例如有甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。氧原子通常与碳原子连接在一起表示羰基，相应的环包括吡咯烷酮和哌啶酮环。
R1，R4和R5基团的未取代或取代芳基为苯基或一或多取代的苯基，特别优选的取代基为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基氧基、羟烷基、C1-C6亚烷基二氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基烷氧基、苯硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一和二烷基氨基羰基、卤代烷基和氰基，以及卤原子如氯、溴、氟原子。
R1，R4和R5取代基为杂芳基时，最好是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、特别好的是吡啶基、呋喃基和噻吩基。
R7，R8和R9为C1-C12烷基时，最好为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、正己基、正辛基或正十二烷基。N-二烷基氨基-（C1-C6）-烷基通常为由二甲基氨基或二乙基氨基部分取代的甲基、乙基、丙基或己基，最好为二甲基氨基乙基。
R8和R9与氮原子连接在一起可以形成的环最好为吡咯烷或哌啶环。
R10取代基为C1-C6烷基时，最好为甲基、丙基或异丁基;为C2-C6链烯基时，最好为烯丙基、甲代烯丙基或异丁烯基;为芳烷基时，通常为苄基或吡啶甲基;为酰基时，最好是脂族C1-C6羧酸的残基，如甲酰、乙酰或新戊酰或最好为芳基羧酸的残基，如苯甲酰基。
本发明优选的通式（Ⅰ）化合物和药理上可接受的盐及其旋光异构体，其中R1为异丁基、甲代丙烯基、异戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基或由甲基、甲氧基或卤素取代地苯基;R2和R3均可为乙基或R2和R3与氮原子连接在一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环;R4为呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基或由甲基、甲氧基或卤素取代的苯基;R5为氢原子、氰基或乙氧羰基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基或由甲基、亚甲基二氧基、甲氧基或卤素取代的苯基;R6为氢原子、氰基或甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、氨基羰基、二乙氨基羰基、二甲氨基乙氧羰基、哌啶子基羧基或羟甲基;X为价键或亚甲基，Y为价键、亚甲基或亚乙基;Z为价键、氧原子或羰基。
本发明通式（Ⅰ）化合物可用已知方法经下列步骤制得：
（a）使通式（Ⅱ）的化合物同通式（Ⅲ）的化合物反应，通式（Ⅱ）为：
其中Y，Z，R1，R2和R3具有上述给定的意义。通式（Ⅲ）为：
其中X，R4，R5和R6具有上述给定的意义，或
（b）使通式（Ⅳ）的化合物同通式（Ⅲ）的化合物反应，如有需要，随后可将所得到的化合物转化为通式（Ⅰ）中的另一种化合物。通式（Ⅳ）为：
其中Y，Z，R1，R2和R3具有上述给定的意义。
用已知方法，在惰性溶剂，例如甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，于20℃至溶剂的回流温度下，在有碱性缩合剂，例如氢化钠或二异丙基酰胺锂的存在下，使通式（Ⅱ）或（Ⅳ）的化合物同通式（Ⅲ）的化合物发生反应，制得本发明通式（Ⅰ）的化合物。
通式Ⅱ的化合物的制备可通过在氢氧化钠水溶液和相转移催化剂，例如溴化四丁基铵的存在下，使通式（Ⅴ）的化合物同表氯醇反应，然后，再将如此得到的通式（Ⅵ）的化合物同通式（Ⅶ）的胺反应，得到通式（Ⅷ）的醇，再将该醇在惰性溶剂中同亚硫酰氯反应而制得。
通式（Ⅴ）为：
R1-Z-Y-OH（Ⅴ）
其中Y，Z和R1具有上述给定的意义。
通式（Ⅵ）为：
其中R1，Y和Z具有上述给定的意义。
通式（Ⅶ）为：
R2-NH-R3（Ⅶ）
其中R2和R3具有上述给定的意义。
通式（Ⅷ）为：
其中R1，R2和R3具有上述给定的意义。
通式（Ⅳ）的化合物的制备可通过用已知方法，在惰性溶剂中，用复合氢化物，如氢化锂铝还原通式（Ⅸ）的化合物，得到通式（Ⅹ）的化合物，然后在惰性溶剂中，用亚硫酰氯氯化通式（Ⅹ）的化合物而制得。
通式（Ⅸ）为：
其中Y，Z，R1，R2和R3具有上述给定的意义，R为烷基。
通式（Ⅹ）为：
其中Y，Z，R1，R2和R3具有上述给定的意义。
通式（Ⅰ）的化合物随后可转化为别的化合物，这种转化，例如适用于转化取代基R6，为此目的，可将通常所用的酯皂化为游离羧酸或还原为相应的醇。
通式（Ⅸ）的起始化合物的制备可通过用德意志联邦共和国专利说明书2802864号中所介绍的方法进行。
本发明通式（Ⅰ）的化合物含有1个或2个不对称碳原子。因此，本发明还包括本发明通式（Ⅰ）化合物的非对映体、外消旋体和旋光活性体。如果所得到的非对映体是用本发明方法合成的化合物时，那么，上述非对映体可以通过柱层析拆分为相应的外消旋体。
旋光活性化合物可用已知方法，通过非对映体盐途径，从其外消旋混合物来制备。为拆分外消旋混合物，例如可用酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸或二苯甲酰酒石酸进行。
为把通式（Ⅰ）化合物转化为其药理上可接受的盐，最好在有机溶剂中，使通式（Ⅰ）的化合物与相当量的无机酸或有机酸反应。无机或有机酸例如有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸、萘甲酸、邻-乙酸基苯甲酸、己二酸，马来酸或草酸。
本发明通式（Ⅰ）的化合物具有有价值的药理性质，特别是具有松弛血管的作用，因此，可用于治疗心脏病。
本发明通式（Ⅰ）的化合物及其盐可从液体或固体形式经肠内或肠胃外给药。如为注射液，优选采用含有添加物（常用于注射液的）注射用水，这些添加物如稳定剂、增溶剂和/或缓冲液。这类添加物例如包括酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲液、乙醇、复合体（如乙二胺四乙酸及其无毒盐）和高分子量聚合物（如液态的聚环氧乙烷）以用以进行粘度调整。固体载体例如包括淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸（如硬脂酸）、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动植物脂肪和固体高分子量聚合物（如聚乙二醇）。适用于口服的组合物，如有需要，可含有调味剂和增甜剂。
给药剂量取决于受者的年令、健康状况和体重，病情，可能同时进行的另一种治疗的性质，治疗次数和所期望作用的性质。活性化合物的适合日剂量为每千克体重0.01-50mg，该日剂量可以适合的剂量单位每天给药一次或多次。
包括下面实施例中所述的化合物在内，下列化合物在本发明范围内是特别优选的。
化合物 2∶油，m/e 467 化合物 68∶油，m/e 471
化合物 20∶油，m/e 453 化合物 69∶草酸酯
化合物 27∶油，m/e 406 m.p.125℃
化合物 56∶油，m/e 471 乙酸乙酯
化合物 58∶油，m/e 385 化合物 70∶油，m/e 487
化合物 61∶油，m/e 410 化合物 71∶油，m/e 447
化合物 62∶油，m/e 471 化合物 72∶油，m/e 449
化合物 63∶油，m/e 487 化合物 73∶油，m/e 386
化合物 64∶油，m/e 491 化合物 74∶油，m/e 420
化合物 65∶油，m/e 471 化合物 75∶油，m/e 492
化合物 66∶油，m/e 443 化合物 77∶油，m/e 445
化合物 67∶油，m/e 471
为表示已制得的化合物的特征，在许多化合物中，已给出质谱法测定的摩尔峰值（m/e）。
为说明本发明给出下面各实施例。
实施例1
2，2-双（4-甲氧苯基）-4-（1-吡咯烷基）-5-异丁氧戊酸乙酯。
将27.1g（0.1mole）2-（1-吡咯烷基）-3-异丁氧丙酸异丁酯（参见德意志联邦共和国专利说明书2802864号）的100ml无水四氢呋喃溶液，于搅拌的同时滴加入5.9g（0.15ml）氢化锂铝的250ml无水四氢呋喃冰冷却悬浮液中。在此操作时，反应温度的升高不超过10℃。全部滴加完成后，反应混合物于室温下再搅拌30分钟，随后与40ml水混合，抽吸过滤。用四氢呋喃洗涤沉淀物三次，每次用50ml，然后真空除去混合滤液中的四氢呋喃，接着真空蒸馏剩下的黄色油，如此制得为主要馏分的17.5g 1-异丁氧-2-（1-吡咯烷基）-3-羟基丙烷（为理论收率的87%），沸点90℃/0.05mmHg。
7.6ml（12.4g＝0.1mole）亚硫酰氯的50ml 1，2-二氯乙烷滴加入冷却至0℃ 16.1g（0.08mole）1-异丁氧-2-（1-吡咯烷基）-3-羟基丙烷的100ml 1，2-二氯乙烷的溶液中。完全滴加完后，于室温下，反应混合物再搅拌3小时，随后用旋转汽化器除去过量的亚硫酰氯和溶剂，将残留物溶解于100ml二氯甲烷中，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷溶液两次，水洗一次，每次用50ml，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。真空蒸馏粗产物，制得12.5g 1-异丁氧-2-（吡咯烷基）-3-氯丙烷（为理论收率的71.2%），沸点78℃/0.06mmHg。
将3.3g（0.011mole）4，4′-二甲氧二苯基乙酸乙酯
（见A.Bistrzycki.I.Paulus和R.Perrin，Chem.Ber.，44，2606）的10ml无水甲苯溶液，于搅拌的同时，滴加入0.27g（0.011mole）氢化钠的50ml无水甲苯和5ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，然后于室温下，反应混合物搅拌30分钟，接着将2g（0.009mole）1-异丁氧-2-（1-吡咯烷基）-3-氯丙烷的10ml无水甲苯溶液加入其中，反应混合物在100℃时加热2小时。冷却后，真空除去甲苯，残留物与10ml饱和氯化铵水溶液混合，用二氯甲烷萃取该含水混合物三次，每次20ml。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，用旋转汽化器除去二氯甲烷，用柱层析纯化黄色油残留物，制得2.3g 2，2-双（4-甲氧苯基）-4-（1-吡咯烷基）-5-异丁氧戊酸乙酯（为理论收率的53%）。
实施例2
2-苯基-2-（2-吡啶基）-4-（1-吡咯烷基）-5-异丁氧戊腈。
将1.1g（5.7mMole）2-吡啶基苯基乙腈（见Klosa，Arch.Pharm.，286/58，435/1953）的5ml无水甲苯溶液，与搅拌的同时，加入0.15g（6.2mMole）100%氢化钠的20ml无水甲苯悬浮液中，反应混合物100℃加热10分钟，随后滴入1.1g（5mMole）1-异丁氧-2-（1-吡咯烷基）-3-氯丙烷的5ml无水甲苯溶液，反应混合物加热回流2小时。冷却后，用旋转汽化器除去甲苯，残留物与10ml饱和氯化铵水溶液混合，用二氯甲烷萃取含水混合物三次，每次20ml。用无水硫酸钠干燥合并的有机相，汽提除去溶剂后，粗产物经柱层析纯化，制得无色油状的1.2g 2-苯基-2-（2-吡啶基）-4-（1-吡咯烷基）-5-异丁氧戊腈（为理论收率的64%）。
实施例3
2，2-二苯基-4-（N，N-二乙氨基）-5-异丁氧戊酸乙酯。
将217ml表氯醇，于剧烈搅拌的同时，滴加到64ml异丁醇、155ml浓的氢氧化钠水溶液和2g溴化四丁基铵的混合液中，在此操作时，反应温度不超过40℃。滴加完后，反应混合物于室温下再搅拌两小时，然后与500ml冰水混合。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相两次，每次50ml，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，经用旋转汽化器除去二氯甲烷后，真空蒸馏残留物，制得66g异丁基缩水甘油醚（为理论收率的72%），沸点66-70℃/40mmHg。
将5.2g（0.04mole）异丁基缩水甘油醚和5.2ml（0.05mole）二乙胺的60ml无水乙醇溶液沸腾回流20小时。随后用旋转汽化器除去乙醇和过量二乙胺，残留物经柱层析纯化，制得6.9g无色油状的1-异丁氧-2-羟基-3-（N，N-二乙氨基）丙烷（为理论收率的85%）。1.2ml（16.4mMole）亚硫酰氯钠的10ml 1，2-二氯乙烷溶液于室温下滴加入3g（14.6mMole）1-异丁氧-2-羟基-3-（N，N-二乙氨基）丙烷的30ml 1，2-二氯甲烷的溶液中。随后，反应混合物加热回流2小时，冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，每次50ml，然后用无水硫酸钠干燥有机相，汽提除去溶剂后，残留物在硅胶上层析，制得2g黄色油状的1-异丁氧-2-氯-3-（N，N-二乙氨基）丙烷（为理论收率的62.5%）。
2g（8.3mMole）二苯基乙酸乙酯的10ml无水甲苯溶液于室温下加入200mg（8.3mMole）氢化钠的30ml无水甲苯和1ml二乙基甲酰胺的搅拌悬浮液中，随后反应混合物至80℃加热20分钟。然后于80℃滴加入1.6g（7.2mMole）1-异丙氧-2-氯-3-（N，N-二乙基氨基）丙烷的无水甲苯，反应混合物加热回流2小时。冷却后，反应混合物与20ml饱和氯化铵水溶液混合，分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，汽提除去溶剂后，粗产物经柱层析纯化，制得1.4g无色油状的2，2-二苯基-4-（N，N-二乙基氨基）-5-异丁氧戊酸乙酯（为理论收率的46%）。
实施例4
2，2-二苯基-4-（1-吡咯烷基）-5-苄氧基戊酸乙酯。
将21.7ml（277mMole）表氯醇，于15至20℃，于剧烈搅拌的同时，在20分钟内加入7.6g（70.5mMole）苄醇和0.2g溴化四丁基铵的16ml浓氢氧化钠水溶液的混合物中。随后反应混合物于40℃搅拌3小时。冷却后，反应混合物与50ml冰水混合，分离出有机相，用二氯甲烷萃取水相两次，每次20ml。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，经旋转汽化器除去溶剂，制得11.5g粗制的苄基缩水甘油醚。
11.5g粗制的苄基缩水甘油醚溶解于300ml无水乙醇中，并与25ml吡咯烷混合。随后反应溶液加热回流3小时，用旋转汽化器除去溶剂和过量的吡咯烷，残留物与100ml水混合，用二氯甲烷萃取水溶液三次，每次50ml，无水硫酸钠干燥合并的有机相。于0.05mmHg和114-118℃下，制得15.2g无色液状的1-苄氧基-2-羟基-3-（1-吡咯烷基）丙烷（为理论收率的92%）。
于室温下，将1.2ml（16.4mMole）亚硫酰氯的10ml 1，2-二氯乙烷滴加入3.4g（14.5mMole）1-苄氧基-2-羟基-3-（1-吡咯烷基）丙烷的30ml 1，2-二氯乙烷的溶液中。反应混合物随后加热回流2小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，每次50ml，有机相用无水硫酸钠干燥。汽提除去溶剂后，残留物进行层析，制得2.5g1-苄氧基-2-氯-3-（1-吡咯烷基）丙烷（为理论收率的68%）。
于室温下，将2g（8.3mMole）二苯基乙酸乙酯的无水甲苯溶液加入200mg（8.3mMole）氢化钠的30ml无水甲苯和1ml二甲基甲酰胺的搅拌悬浮液中，混合物随后至80℃加热20分钟。于80℃，滴入2g（7.9mMole）1-苄氧基-2-氯-3-（1-吡咯烷基）丙烷的5ml无水甲苯溶液，之后加热回流2小时，冷却后，反应混合物与20ml饱和氯化铵水溶液混合，分离有机相，无水硫酸钠干燥。汽提除去溶剂后，粗产物经柱层析纯化，制得1.7g无色油状的2，2-二苯基-4-（1-吡咯烷基）-5-苄氧基戊酸乙酯（为理论收率的47%）。
实施例5
2，2-二苯基-4-（1-吡咯烷基）-5-（2-吡啶甲基氧基）戊酸乙酯。
于15-20℃，于剧烈搅拌的同时，将190ml（2.4mole）表氯醇滴加入50ml（0.52mole）吡啶-2-甲醇和8g（0.025mole）溴化四丁基铵的200ml浓氢氧化钠水溶液的混合物中。之后，反应混合物于室温搅拌过夜，并与500ml冰水混合。分离有机相，用二乙醚萃取水相三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。经旋转汽化器除去溶剂和过量的表氯醇后，制得57.8g粗制的2-吡啶甲基缩水醚。
将57.8粗制的2-吡啶甲基缩水醚溶解于100ml乙醇并与58ml吡咯烷混合，反应混合物随后于50℃加热一小时，汽提除去溶剂和过量的吡咯烷后，真空蒸馏残留物，制得57g 1-（2-吡啶甲基氧基）-2-羟基-3-（1-吡啶烷基）丙烷（为理论收率的69%），沸点133℃/0.01mmHg。
18ml亚硫酰氯的100ml 1，2-二氯乙烷溶液于室温下滴加入48g（0.2mole）1-（2-吡啶甲基氧基）-2-羟基-3-（1-吡咯烷基）丙烷的600ml 1，2-二氯乙烷溶液中，随后反应混合物加热回流4小时，使其冷却并注入500ml冰水，分离有机相，用1N盐酸萃取两次，每次50ml。合并的水相用弱碱性的1N氢氧化钠水溶液（pH8-9）提取，此时用二氯甲烷萃取碱溶液三次，每次100ml。无水硫酸钠干燥合并的有机相，随后用旋转汽化器除去溶剂，制得50g粗制的1-（2-吡啶甲基氧基）-2-氯-3-（1-吡咯烷基）丙烷（为理论收率的96.6%）。
将10g（0.04mole）1-（2-吡啶甲基氧基）-2-氯-3-（1-吡咯烷基）丙烷和12g（0.05mole）二苯基乙酸乙酯溶解于100ml无水二甲基甲酰胺中，使该溶液与1.2g（0.05mole）氢化钠混合，反应混合物随后至80℃加热一小时。冷却的反应溶液与200ml饱和氯化铵水溶液混合，用二氯甲烷萃取三次，每次50ml。无水硫酸钠干燥合并的有机相并汽提除去溶剂后，残留物进行层析，制得9.2g亮黄色油状的，经研制结晶的标题化合物（为理论收率的50.3%），熔点68℃。
用类似方法制得下列化合物。
化合物 1∶油，m/e 437
化合物 2∶油，m/e 300
化合物 3∶油，m/e 347
化合物 4∶油，m/e 419
化合物 5∶油，m/e 372
化合物 6∶草酸酯，m.p.105℃.，乙酸乙酯
化合物 7∶油，m/e 423
化合物 8∶固体，m.p.℃.，庚烷
化合物 9∶固体，m.p 198℃.，乙酸乙酯
化合物 10∶油，m/e 437
化合物 11∶油，m/e 439
化合物 12∶油，m/e 436
化合物 13∶油，m/e 435
化合物 14∶油，m/e 421
化合物 15∶油，m/e 374
化合物 16∶油，m/e 449
化合物 17∶油，m/e 435
化合物 18∶油，m/e 449
化合物 19∶油，m/e 435
化合物 20∶油，m/e 435
化合物 21∶油，m/e 435
化合物 22∶油，m/e 443
化合物 23∶油，m/e 396
化合物 24∶油，m/e 458
化合物 25∶油，m/e 458
化合物 26∶m.p.180℃
化合物 27∶m.p.182℃
化合物 28∶油，m/e 502
化合物 29∶油，m/e 481
化合物 30∶油，m/e 581
化合物 31∶油，m/e 503
化合物 32∶m.p.63-65℃
化合物 33∶油，m/e 482
化合物 34∶油，m/e 482
化合物 35∶油，m/e 412
化合物 36∶油，m/e 413