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1、(10)申请公布号 CN 103845757 A (43)申请公布日 2014.06.11 CN 103845757 A (21)申请号 201310694865.8 (22)申请日 2013.12.13 A61L 27/20(2006.01) A61L 27/16(2006.01) A61L 27/12(2006.01) A61L 27/08(2006.01) A61L 27/52(2006.01) C08F 251/00(2006.01) C08F 220/56(2006.01) C08B 37/04(2006.01) (71)申请人 天津大学 地址 300072 天津市南开区卫津路 92。
2、 号 (72)发明人 魏强 吝德智 张善勇 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 李丽萍 (54) 发明名称 一种人工关节软骨材料及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种人工关节软骨材料， 涉 及水凝胶软材料化学修饰领域， 是用氧化石墨 烯和羟基磷灰石修饰聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 水凝胶， 并采用自由基聚合反应制备得到的 PAM-ALG-GO-HA复合水凝胶。 其制备是 ： 在预先均 匀分散的 GO 溶液中逐渐加入针状纳米 HA 颗粒形 成混合水溶液， 并加入丙烯酰胺单体、 ALG 单体以 及合成 PAM-ALG 水凝胶的相关反应剂， 采用自由 基。
3、聚合反应制备 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶。本 发明充分利用 GO 纳米片本身的二维结构和表面 具有的官能团及HA优异的生物活性对PAM-ALG水 凝胶进行化学修饰， 有效地提高了 PAM-ALG 水凝 胶的力学性能和生物活性， 扩大了 PAM-ALG 水凝 胶的应用范围， 具有明确的科学意义和巨大的应 用价值。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103845757 A CN 103845757 A 1/1 页 2 1. 。
4、一种人工关节软骨材料， 其特征在于， 用氧化石墨烯和羟基磷灰石修饰聚丙烯酰 胺 - 海藻酸钠水凝胶， 并采用自由基聚合反应制备得到的聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石 墨烯 - 羟基磷灰石复合水凝胶。 2.如权利要求1所述一种人工关节软骨材料， 其特征在于 ： 聚丙烯酰胺-海藻酸钠-氧 化石墨烯-羟基磷灰石复合水凝胶中丙烯酰胺单体 ： 海藻酸钠单体 ： 氧化石墨烯 ： 羟基磷灰 石的质量比为 500 ：（40-70） ：（1-5） ：（5-35） 。 3. 如权利要求 1 所述一种人工关节软骨材料的制备方法， 其特征在于 ： 包括以下步 骤 ： 配制氧化石墨烯纳米片水溶液， 超声处理， 使氧。
5、化石墨烯纳米片溶液温度保持在 10-50范围 ； 将颗粒度为 10-1000nm 的针状纳米羟基磷灰石颗粒均匀分散于氧化石墨烯纳米片水 溶液中， 混合过程中， 水溶液温度范围控制在 10-80， 均匀混合后， 得到羟基磷灰石和氧化 石墨烯稳定的混合水溶液 ； 在无氧保护环境下， 在上述混合水溶液中依次加入自由基聚合反应合成聚丙烯酰胺和 海藻酸钠水凝胶的原材料， 经过 20-90min， 在 30 70温度下通过自由基聚合反应， 从而 得到聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石墨烯 - 羟基磷灰石复合水凝胶。 4. 如权利要求 3 中所述一种人工关节软骨材料的制备方法， 其特征在于 ： 聚丙烯酰 。
6、胺-海藻酸钠-氧化石墨烯-羟基磷灰石复合水凝胶中丙烯酰胺单体 ： 海藻酸钠单体 ： 氧化 石墨烯 ： 羟基磷灰石的质量比为 500 ：（40-70） ：（1-5） ：（5-35） 。 权 利 要 求 书 CN 103845757 A 2 1/4 页 3 一种人工关节软骨材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种水凝胶软材料化学修饰方法， 尤其涉及一种新型人工关节软骨材 料 PAM-ALG-GO-HA 的制备方法。 背景技术 0002 随着仿生学与新材料领域的交叉发展， 仿生人体结构制备性能优异的新材料研究 日益受到重视。人体膝关节表面覆盖的一层 2 7mm 厚的光滑、 有弹性的组织 。
7、- 关节软骨， 能承受人一生中周而复始的各种高负荷的压力与冲击， 自然寿命可高达7080年之久， 并 可以使关节自由活动， 同时可以吸收人体活动时振动所产生的能量， 起到缓冲和保护关节 的作用。而目前人工膝关节置换材料的 “金标准” 是钴基合金和超高分子量聚乙烯， 这种标 准仅用硬的超高分子量聚乙烯作为假体关节接触面间的材料， 一方面不能有效地分散关节 在运动中产生的应力， 会造成植入假体松动和脱位 ； 另一方面， 长期临床观察显示， 超高分 子量聚乙烯材料在长期服役过程中会和周围金属合金摩擦从而产生磨屑， 最终人工关节的 晚期磨损会非常严重。这些失效现象与当前人工关节设计没有仿生人体关节的天。
8、然结构， 没有设计关节软骨等缺陷有很大的关系， 所以制备新型人工关节软骨材料显得尤为必要和 紧迫。 0003 PAM-ALG 新型水凝胶材料以其自身类似于天然软骨的显微孔状结构、 高的吸水性 和弹性、 良好的生物相容性和一定的自我修复功能等特性有望在人工软骨、 人工肌肉以及 柔性机器人制造等领域获得应用。 但是据测算， 在人的日常走路运动中， 膝关节处软骨承载 的应力是人体体重的 1.2 7.2 倍， 髋关节处软骨承载的应力是人体体重的 2.5 5.8 倍。 在承受如此高的应力下， 这种软材料作为人工关节软骨置换材料， 其力学性能还不能满足 在人体正常运动活动中对关节软骨承受高应力的要求。其次。
9、， 这种软材料作为人工肌肉等 其他人工软组织置换材料， 尽管本身具有强的生物相容性但是因其生物活性差， 不能与周 围组织整合。所以， 有必要根据其具体的应用环境对 PAM-ALG 水凝胶作进一步的改进。 发明内容 0004 针对上述现有技术， 本发明提供一种人工关节软骨材料及其制备方法， 采用氧化 石墨烯和羟基磷灰石对聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠水凝胶进行化学修饰， 充分发挥水凝胶类似 于天然关节软骨的特点， 用具有优异力学性能的GO纳米片和良好生物活性的HA对PAM-ALG 水凝胶进行化学修饰， 有效地提高了 PAM-ALG 水凝胶的力学性能和生物活性。 0005 为了解决上述技术问题， 本发明。
10、一种人工关节软骨材料， 其特征在于， 用氧化石墨 烯和羟基磷灰石修饰聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠水凝胶， 并采用自由基聚合反应制备得到的聚 丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石墨烯 - 羟基磷灰石复合水凝胶。 0006 本发明一种人工关节软骨材料的制备方法， 包括以下步骤 ： 0007 配制氧化石墨烯纳米片水溶液， 超声处理， 使氧化石墨烯纳米片溶液温度保持在 10-50范围 ； 说 明 书 CN 103845757 A 3 2/4 页 4 0008 将颗粒度为 10-1000nm 的针状纳米羟基磷灰石颗粒均匀分散于氧化石墨烯纳米 片水溶液中， 混合过程中， 水溶液温度范围控制在 10-80， 均匀。
11、混合后， 得到羟基磷灰石和 氧化石墨烯稳定的混合水溶液 ； 0009 在无氧保护环境下， 在上述混合水溶液中依次加入自由基聚合反应合成聚丙烯酰 胺和海藻酸钠水凝胶的原材料， 经过 20-90min， 在 30 70温度下通过自由基聚合反应， 从而得到聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石墨烯 - 羟基磷灰石复合水凝胶。 0010 进一步讲， 本发明中， 聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石墨烯 - 羟基磷灰石复合水 凝胶中丙烯酰胺单体 ： 海藻酸钠单体 ： 氧化石墨烯 ： 羟基磷灰石的质量比为 500 ：（40-70） ： （1-5） ：（5-35） 。 0011 与现有技术相比， 本发明的有益。
12、效果是 ： 0012 本发明充分利用氧化石墨烯 （GO） 纳米片本身的二维结构和表面具有的官能团及 羟基磷灰石 （HA） 优异的生物活性对聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 （PAM-ALG） 水凝胶进行化学修 饰， 有效地提高了PAM-ALG水凝胶的力学性能和生物活性， 扩大了PAM-ALG水凝胶的应用范 围， 具有明确的科学意义和巨大的应用价值。 附图说明 0013 图 1 是本发明实施例 1 中 PAM-ALG 水凝胶及 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶 （c 和 d） 的显微形貌图 ； 其中 a 和 b 为 PAM-ALG 水凝胶的显微形貌图， c 和 d 为 PAM-ALG-GO-HA 。
13、复合 水凝胶的显微形貌图 ； 0014 图 2 是本发明实施例 1 中 GO， HA， PAM-ALG 水凝胶， PAM-ALG-HA 及 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的红外光谱图 ； 0015 图 3 是本发明实施例 1 中 PAM-ALG 水凝胶及 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的压缩试 验应力 - 应变图。 具体实施方式 0016 本发明一种人工关节软骨材料， 是用氧化石墨烯和羟基磷灰石修饰聚丙烯酰 胺 - 海藻酸 钠水凝胶， 并采用自由基聚合反应制备得到的聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石 墨烯-羟基磷灰石复合水凝胶， 其中， 丙烯酰胺单体 ： 海藻酸钠单体 ： 氧。
14、化石墨烯 ： 羟基磷灰 石的质量比为 500 ：（40-70） ：（1-5） ：（5-35） 。根据 GO 二维结构具有巨大比表面积为水凝 胶的合成提供了很多接枝点的特点， 利用 GO 上的羧基官能团与水凝胶中的氨基官能团发 生脱水缩合反应， 实现 GO 与水凝胶的交联反应提高其力学性能。并在水凝胶中引入 HA 复 合修饰进一步提高水凝胶的生物活性。 0017 本发明一种人工关节软骨材料的制备方法， 包括以下步骤 ： 0018 配制氧化石墨烯纳米片水溶液， 0019 将颗粒度为 10-1000nm 的针状纳米羟基磷灰石颗粒均匀分散于氧化石墨烯纳米 片水溶液中， 得到羟基磷灰石和氧化石墨烯稳定的。
15、混合水溶液 ； 0020 在无氧保护环境下， 在上述混合水溶液中依次加入自由基聚合反应合成聚丙烯酰 胺和海藻酸钠水凝胶的原材料， 经过 20-90min， 在 30 70温度下通过自由基聚合反应， 从而得到聚丙烯酰胺 - 海藻酸钠 - 氧化石墨烯 - 羟基磷灰石复合水凝胶。 说 明 书 CN 103845757 A 4 3/4 页 5 0021 所述无氧保护环境采用的无氧保护性气体以与胶体溶液无反应为准， 可选择氮 气、 氩气等常用保护性气体 ； 依次加入合成 PAM 和 ALG 水凝胶的原材料， 包括 ： 单体 1 ： 丙烯 酰胺 ； 引发剂 ： 过硫酸铵 ； 共价键交联剂 ： 甲叉双丙烯酰。
16、胺 ； 催化剂 ： N,N,N ,N ,- 四甲基二 乙酰胺 ； 离子键交联剂 ： 无水氯化钙 ； 单体2 ： 海藻酸钠 ； 脱水剂 ： 碳化二亚胺和N-羟基琥珀 酰亚胺。 其中， 丙烯酰胺在无氧保护环境下， 引发剂过硫酸铵产生初级自由基引发丙烯酰胺 和共价交联剂发生交联反应。与此同时， 海藻酸钠 ALG 和二价阳离子 Ca2+会形成离子交联 反应。当两种单体同时存在时， PAM 链构成的网格还会与 ALG 链构成的网格发生脱水缩合 反应形成共价键交联而紧密地结合在一起。同时， 一方面由于 GO 本身具有二维结构， 即纵 向厚度为几个到几十个纳米之间而横向长度为纳米级到微米级之间， 这种巨大的。
17、比表面积 为水凝胶的合成提供了很多的接枝点。另一方面， GO 上羧基官能团与 PAM 上的氨基官能团 发生脱水缩合反应， 增加 PAM-ALG 水凝胶的网格交联度从而进一步增强复合水凝胶的力学 性能。 0022 以下通具体实施例讲述本发明的具体制备过程。 本发明提供实施例是为了准确理 解， 绝不是限制本发明。 本领域的技术人员在本发明启示下， 在不脱离本发明宗旨的前提下 做出的各种替换、 变化和修改等， 均属于本发明保护范围。 0023 实施例 1 ： 0024 1） 将 Hummers 法制备的氧化石墨烯 GO 纳米片水溶液充分超声 1 小时。 0025 2） 在上述浓度为 2mg/ml 的。
18、 15ml GO 纳米片水溶液中机械共混 5% 的 HA， 并超声振 荡 30min， 保证 HA 均匀分散于 GO 纳米片水溶液中。 0026 3） 在上述 GO 和 HA 混合溶液中， 在高纯氮气的保护环境下， 依次加入自由基聚合 反应合成 PAM-ALG 水凝胶的原材料， ， 即单体 1 ： 丙烯酰胺 5g ； 引发剂 ： 过硫酸铵 0.015g ； 共价键交联剂 ： 甲叉双丙烯酰胺 0.0031g ； 催化剂 ： N,N,N ,N ,- 四甲基二乙酰胺 16L ； 离子键交联剂 ： 无水氯化钙 0.0661g ； 单体 2 ： 海藻酸钠 0.5g ； 脱水剂 ： 碳化二亚胺 0.04g。
19、 和 N- 羟基琥珀酰亚胺 0.02g。经过 60min， 在 50温度下通过自由基聚合反应， 制备得到 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶。 0027 如图 1 所示水凝胶及 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的显微形貌图。从图 1(a) 和 (b) 中可以发现， 水凝胶的显微形貌呈现血管状的三维多孔网状结构， 孔径在几个微米左右。 这 种结构与天然人体关节软骨的显微形貌相似， 多孔的网格使得组织间液在其相互贯通的孔 洞之间自由流动， 这样就会分散外界运动对关节产生的压力， 这种显微结构对于关节软骨 的润滑、 减震和膨胀功能至关重要。PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的显微形貌 。
20、（图 1c 和图 1d） 所示， 通过向PAM-ALG水凝胶中引入无机增强相GO和HA， 水凝胶硬化， 在PAM-ALG-GO-HA复 合水凝胶被冷冻干燥的过程中， 硬的水凝胶网格阻止了HA晶体的生长， 因此在图1c中能够 清晰地看到有一层柳絮状的薄层紧密地依附在高分子水凝胶基体的网格边缘。综上所述， 水凝胶及 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的显微形貌呈现出显微多孔网格状， 且网格分布较均 匀。 0028 图 2 为 GO， HA， 水凝胶， PAM-ALG-HA 及 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的红外光谱 图。从图上可以发现， GO 和 HA 分别如图标识相应的特征峰位， 。
21、其中在水凝胶的红外光谱 谱图中 1263.10cm-1峰位对应仲胺键中的 C-N 键的伸缩振动峰， 这表明水凝胶中的两种单 体网格 PAM 和 ALG 以化学键的形式结合。在 PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶的红外光谱图中 说 明 书 CN 103845757 A 5 4/4 页 6 1418.59cm-1峰位对应酰胺键中C-N键的伸缩振动峰， 这表明GO和水凝胶网格中的单体PAM 产生了化学交联反应。 0029 图 3 为 PAM-ALG 复合 GO 和 HA 前后水凝胶的压缩试验应力 - 应变图。从图上可以 看出， 添加 GO 和 HA 后， 曲线的斜率即压缩弹性模量大大升高， 所以。
22、复合水凝胶具有更强的 力学性能。 0030 实施例 2 ： 0031 1） 将 Brodie 法制备的氧化石墨烯 GO 纳米片水溶液充分超声 1.5 小时。 0032 2） 在上述浓度为 0.5mg/ml 的 20ml GO 纳米片水溶液中机械共混 3% 的 HA， 并超声 振荡 40min， 保证 HA 均匀分散于 GO 纳米片水溶液中。 0033 3） 在上述GO和HA混合溶液中， 在高纯氩气的保护环境下， 依次加入自由基聚合反 应合成 PAM-ALG 水凝胶的原材料， ， 即单体 1 ： 丙烯酰胺 ； 引发剂 ： 过硫酸铵 0.015g ； 共价键 交联剂 ： 甲叉双丙烯酰胺 0.003。
23、1g ； 催化剂 ： N,N,N ,N ,- 四甲基二乙酰胺 16L ； 离子键交 联剂 ： 无水氯化钙0.0661g ； 单体2 ： 海藻酸钠0.6g ； 脱水剂 ： 碳化二亚胺0.04g和N-羟基琥 珀酰亚胺0.02g。 经过40min， 在60温度下通过自由基聚合反应， 制备得到PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶。 0034 实施例 3 ： 0035 1） 将 Staudenmaier 法制备的氧化石墨烯 GO 纳米片水溶液充分超声 2 小时。 0036 2） 在上述浓度为 2mg/ml 的 25ml GO 纳米片水溶液中机械共混 5% 的 HA， 并超声振 荡 30min， 保证 。
24、HA 均匀分散于 GO 纳米片水溶液中。 0037 3） 在上述GO和HA混合溶液中， 在高纯氮气的保护环境下， 依次加入自由基聚合反 应合成 PAM-ALG 水凝胶的原材料， ， 即单体 1 ： 丙烯酰胺 ； 引发剂 ： 过硫酸铵 0.015g ； 共价键 交联剂 ： 甲叉双丙烯酰胺 0.0031g ； 催化剂 ： N,N,N ,N ,- 四甲基二乙酰胺 16L ； 离子键交 联剂 ： 无水氯化钙0.0661g ； 单体2 ： 海藻酸钠0.5g ； 脱水剂 ： 碳化二亚胺0.04g和N-羟基琥 珀酰亚胺0.02g。 经过80min， 在40温度下通过自由基聚合反应， 制备得到PAM-ALG-。
25、GO-HA 复合水凝胶。 0038 实施例 4 ： 0039 1） 将 Hummers 法制备的氧化石墨烯 GO 纳米片水溶液充分超声 1 时。 0040 2） 在上述浓度为 2mg/ml 的 15ml GO 纳米片水溶液中机械共混 7% 的 HA， 并超声振 荡 40min， 保证 HA 均匀分散于 GO 纳米片水溶液中。 0041 3） 在上述GO和HA混合溶液中， 在高纯氩气的保护环境下， 依次加入自由基聚合反 应合成 PAM-ALG 水凝胶的原材料， ， 即单体 1 ： 丙烯酰胺 ； 引发剂 ： 过硫酸铵 0.015g ； 共价键 交联剂 ： 甲叉双丙烯酰胺 0.0031g ； 催化剂。
26、 ： N,N,N ,N ,- 四甲基二乙酰胺 16L ； 离子键交 联剂 ： 无水氯化钙0.0661g ； 单体2 ： 海藻酸钠0.6g ； 脱水剂 ： 碳化二亚胺0.04g和N-羟基琥 珀酰亚胺0.02g。 经过60min， 在50温度下通过自由基聚合反应， 制备得到PAM-ALG-GO-HA 复合水凝胶。 0042 尽管上面结合图对本发明进行了描述， 但是本发明并不局限于上述的具体实施方 式， 上述的具体实施方式仅仅是示意性的， 而不是限制性的， 本领域的普通技术人员在本发 明的启示下， 在不脱离本发明宗旨的情况下， 还可以作出很多变形， 这些均属于本发明的保 护之内。 说 明 书 CN 103845757 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103845757 A 7 2/2 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 103845757 A 8 。