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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811412701.0 (22)申请日 2018.11.26 (71)申请人 正大制药 （青岛） 有限公司 地址 266426 山东省青岛市青岛经济技术 开发区团结路3601号 (72)发明人 陈阳生 王明刚 孙桂玉 刘晓霞 杜昌余 王清亭 刘振玉 臧云龙 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 龙涛 (51)Int.Cl. A61K 9/24(2006.01) A61K 31/135(2006.01) A61K 47/36(2006.。
2、01) A61P 21/02(2006.01) A61K 9/36(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸环苯扎林缓释制剂 (57)摘要 本发明涉及一种盐酸环苯扎林缓释制剂， 属 于药物制剂领域。 本发明提供了一种盐酸环苯扎 林包芯片， 内芯片的组成为活性成分盐酸环苯扎 林， 缓释剂， 稀释剂， 粘合剂， 崩解剂和润滑剂， 中 间层为缓释包衣层， 外层的组成与内芯片相同。 本发明的环苯扎林包芯片采用交联海藻酸钠和 壳聚糖作为缓释剂， 释放速度理想， 24小时以内 释放平缓， 并且在24小时内基本完成释放， 影响 因素试验、 加速试验和室温长期留样试验的试验 结果均显示其稳定性很好。 本发。
3、明的盐酸环苯扎 林包芯片很好的解决了盐酸环苯扎林由于体内 半衰期较短而用药频繁从而影响患者用药顺应 性的问题。 权利要求书1页 说明书6页 CN 109248153 A 2019.01.22 CN 109248153 A 1.一种盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 其是一种包芯片， 内芯片的组成为活性成 分盐酸环苯扎林， 缓释剂， 稀释剂， 粘合剂， 崩解剂和润滑剂， 中间层为缓释包衣层， 外层的 组成与内芯片相同。 2.根据权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述内芯片与外层的重 量比为39:26， 优选为3:2。 3.根据权利要求1或2所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特。
4、征在于， 所述缓释剂包括交 联海藻酸钠、 羟丙甲基纤维素和壳聚糖中的一种或多种， 优选为由交联海藻酸钠和壳聚糖 组成。 4.根据权利要求13任一项所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述交联海 藻酸钠和壳聚糖的比例为110:110。 5.根据权利要求13任一项所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述稀释剂 包括微晶纤维素、 可压性淀粉、 糊精、 甘露醇和山梨醇中的一种或多种。 6.根据权利要求13任一项所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述粘合剂 包括淀粉浆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。 7.根据权利要求13任一项所述的盐酸环。
5、苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述崩解剂 包括干淀粉、 交联羧甲基纤维素钠、 海藻酸和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 8.根据权利要求13任一项所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述润滑剂 包括滑石粉、 硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。 9.根据权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 内芯片和外层中各组分 的重量份配比为： 盐酸环苯扎林110份， 稀释剂1530份， 粘合剂210份， 崩解剂1020 份和润滑剂0.11份。 10.根据权利要求1所述的盐酸环苯扎林缓释制剂， 其特征在于， 所述缓释包衣层的用 量为15。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 1。
6、09248153 A 2 一种盐酸环苯扎林缓释制剂 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种盐酸环苯扎林缓释制剂。 背景技术 0002 盐酸环苯扎林(cyclobenzaprine hydrochloride， 1)， 化学名为5(3二甲胺基 亚丙基)二苯并a,d环庚烯盐酸盐， 是美国Merck公司研发的肌肉松驰剂， 现已在多国上 市， 商品名Flexeril。 0003 盐酸环苯扎林为中枢性肌肉松弛药,其作用部位可能在脑干,不是神经节肌肉阻 断剂,给药后出现骨骼肌松驰作用,盐酸环苯扎林亦具有抗胆碱作用， 能够缓解局部性肌肉 痉挛症状,同时不干扰肌肉的正常功能,对中枢神经系统。
7、疾病导致的肌肉疫挛无效。 临床主 要用于治疗疼痛性局部肌肉痉挛的辅助用药。 0004 盐酸环苯扎林能够缓解或消除多种动物模型中的肌肉高敏感状态。 动物研究提 示,盐酸环苯扎林不能直接干扰动物肌肉神经功能或者直接影响骨骼肌肉功能,其主要作 用于中枢神经系统的大脑部分,而并非直接控制肌肉痉挛和松弛骨豁肌。 有证据提示,盐酸 环苯扎林通过影响运动神经纤维,降低非正常性肌肉运动,达到肌松效应。 0005 然而， 由于盐酸环苯扎林在生物体内半衰期较短,其普通剂型每日需用药多次,用 药较为频繁,影响了患者用药的顺应性， 因而研制盐酸环苯扎林缓释制剂具有重大意义。 发明内容 0006 本发明的目的即是提供一。
8、种质量稳定的盐酸环苯扎林缓释制剂。 0007 为解决该技术问题， 本申请提供的技术方案是一种盐酸环苯扎林缓释制剂， 其是 一种包芯片， 内芯片的组成为活性成分盐酸环苯扎林， 缓释剂， 稀释剂， 粘合剂， 崩解剂和润 滑剂， 中间层为缓释包衣层， 外层的组成与内芯片相同。 0008 所述内芯片与外层的重量比为39:26， 优选为3:2。 0009 所述缓释剂包括交联海藻酸钠、 羟丙甲基纤维素和壳聚糖中的一种或多种， 优选 为由交联海藻酸钠和壳聚糖组成。 0010 所述交联海藻酸钠和壳聚糖的比例为110:110。 0011 所述稀释剂包括微晶纤维素、 可压性淀粉、 糊精、 甘露醇和山梨醇中的一种或。
9、多 种。 0012 所述粘合剂包括淀粉浆、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中 的一种或多种。 0013 所述崩解剂包括干淀粉、 交联羧甲基纤维素钠、 海藻酸和低取代羟丙基纤维素中 的一种或多种。 0014 所述润滑剂包括滑石粉、 硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。 0015 所述缓释包衣层的用量为15。 0016 本发明的盐酸环苯扎林缓释制剂内芯片和外层中各组分的重量份配比为： 盐酸环 说 明 书 1/6 页 3 CN 109248153 A 3 苯扎林110份， 稀释剂1530份， 粘合剂210份， 崩解剂1020份和润滑剂0.11份。 0017 本发明的有益效果： 0。
10、018 本发明的盐酸环苯扎林包芯片是一种新型的缓释制剂。 本发明的环苯扎林包芯片 采用交联海藻酸钠和壳聚糖作为缓释剂， 释放速度理想， 24小时以内释放平缓， 并且在24小 时内基本完成释放， 并且影响因素试验、 加速试验和室温长期留样试验的试验结果均显示 其稳定性很好。 本发明的盐酸环苯扎林包芯片很好的解决了盐酸环苯扎林由于体内半衰期 较短而用药频繁从而影响患者用药顺应性的问题。 具体实施方式 0019 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条。
11、件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例或份数按 重量计。 0020 除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意 义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。 文中 所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 0021 实施例1盐酸环苯扎林包芯片的制备 0022 根据表1的配方(g/片)， 先压制内芯片， 再包衣， 最后压制包芯片， 制备盐酸环苯扎 林包芯片实施例17。 0023 表1盐酸环苯扎林包芯片配方(一) 0024 说 明 书 2/6 页 4 CN 109248153 A 4 0025 0026 实施例2盐酸环。
12、苯扎林包芯片缓释剂的筛选 0027 将实施例17的盐酸环苯扎林包芯片进行溶出度试验， 测试方法为转蓝法， 转速 为50rpm， 测试溶液为水900mL， 测试温度为370.5。 结果如表2所示。 0028 表2不同缓释材料的盐酸环苯扎林包芯片溶出度试验结果 说 明 书 3/6 页 5 CN 109248153 A 5 0029 0030 根据以上配方可知， 本发明的盐酸环苯扎林包芯片在内芯片和外层中设置了相同 的缓释剂， 包衣层也是采用相同的缓释剂。 根据溶出度试验结果可知， 单独采用羟丙甲基纤 维素作为缓释剂时， 释放速度过快， 外层和内芯片经过4小时即出现大量释放， 而单独采用 交联海藻酸。
13、钠和壳聚糖作为缓释剂时， 释放速度偏慢， 特别是24小时释放量仅能达到60 左右， 采用交联海藻酸钠和壳聚糖作为缓释剂时， 释放速度理想， 24小时以内释放平缓， 并 且在24小时内基本完成释放。 0031 实施例3盐酸环苯扎林包芯片的制备 0032 选择交联海藻酸钠和壳聚糖作为缓释剂， 根据表3的配方(g/片)， 先压制内芯片， 再包衣， 最后压制包芯片， 制备盐酸环苯扎林包芯片实施例810。 0033 表3盐酸环苯扎林包芯片配方(二) 0034 说 明 书 4/6 页 6 CN 109248153 A 6 0035 0036 实施例4盐酸环苯扎林包芯片影响因素试验 0037 取实施例810。
14、的盐酸环苯扎林包芯片置于高温(40)、 光照(4500500Lx)、 低 温(18)条件下， 分别于第5、 10天取样， 对稳定性试验各考察指标进行检测， 结果见表4。 0038 表4盐酸环苯扎林包芯片影响因素试验结果 0039 0040 说 明 书 5/6 页 7 CN 109248153 A 7 0041 根据以上结果可知， 本申请的盐酸环苯扎林包芯片影响因素试验结果符合要求。 0042 实施例5盐酸环苯扎林包芯片加速试验 0043 取实施例810的盐酸环苯扎林包芯片置于40、 RH75条件下， 分别于第0、 1、 2、 3月取样， 对稳定性试验各项考察指标进行检测。 结果见表5。 004。
15、4 表5盐酸环苯扎林包芯片加速试验结果 0045 0046 根据以上结果可知， 本申请的盐酸环苯扎林包芯片加速试验结果符合要求。 0047 实施例6盐酸环苯扎林包芯片室温长期留样试验 0048 取实施例810的盐酸环苯扎林包芯片置于室温条件下， 分别于第0、 3个月取样， 对稳定性试验各项考察指标进行检测。 结果见表6。 0049 表6盐酸环苯扎林包芯片室温长期留样试验结果 0050 0051 根据以上结果可知， 本申请的盐酸环苯扎林包芯片室温长期留样试验结果符合要 求。 0052 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技术内容范 围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中， 任何他人完成的技术 实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将 被视为涵盖于该权利要求范围之中。 说 明 书 6/6 页 8 CN 109248153 A 8 。