一种盐酸伊伐布雷定新晶形及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及伊伐布雷定盐酸盐新晶形及其制备方法。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸形成的加成盐、更具体为其盐酸盐具有极为有价值的药理和治疗特性、尤其是减慢心律(bradycardic)特性，从而使得这些化合物用于治疗或预防心肌缺血的各种临床情况如心绞痛、心肌梗塞和相关节律失常，以及涉及节律失常的各种病理情况、尤其是室上性节律失常和心力衰竭。
欧洲专利说明书EP 0534859中已经描述了伊伐布雷定及其药学上可接受的酸形成的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途。
鉴于该化合物的药物价值，所以最重要的是获得具有极佳纯度地该化合物。另外重要的是能够通过一种易于转化成工业化规模的方法合成它，尤其是允许快速过滤和干燥的形式。最终，该晶形必须完全可再现，易于配置且足够稳定以便其长期贮存，而对温度、光或氧的水平没有特定的要求。
专利说明书EP 0534859中描述了用于伊伐布雷定及其盐酸盐的合成方法。然而，该对比文献未详述用于以可再现方式获得表现出那些特征的伊伐布雷定形式的条件。然而法国瑟维尔公司在中国申请的专利CN200610132230和CN200610132229同样采用EP 0534859中重结晶条件得到了盐酸伊伐布雷定的δd和结晶水形态的δ两种新的晶型；另外法国瑟维尔公司在中国申请了专利CN200610058078、CN200610058077、CN200610058074、CN200610058076以及CN200510051779分别保护了盐酸伊伐布雷定的γ、γd、βd、β及α-五种新的晶型。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种新的盐酸伊伐布雷定的新的晶体形式及其制备方式，其区别于所有已公开晶型的新的晶体形态，其轮廓分明，可完美在线，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作减慢心率药的药物中的用途。
本发明提供的盐酸伊伐布雷定新晶形，其粉末X射线衍射图，所述衍射图使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置(布拉格角2θ，以度表示)、谱线高度(以计数表示)、谱线面积(以计数×度表示)、半高处的谱线宽度(“FWHM”，以度表示)和晶面间距d(以表示)。
本发明还提供盐酸伊伐布雷定新晶形的制备方法，使用晶体或无定型的盐酸伊伐布雷定与甲醇和丙酮的混合物加热，直至溶解完全，自然静置析晶，直至结晶完全，并且通过过虑收集产物。
本发明还提供一种制备盐酸伊伐布雷定的无定晶型的方法，将盐酸伊伐布雷定用甲醇溶解完全，蒸干溶剂收集产物。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的本发明的盐酸伊伐布雷定新晶形和一种或多种合适的、惰性且无毒的赋形剂，可以为适合于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻施用的药片或糖衣丸、舌下用药片、胶囊、锭剂、栓剂、霜、软膏、皮肤凝胶、可注射制剂、可引用的混悬液。
【附图说明】
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1：伊伐布雷定盐酸盐晶型W的X-ray粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
下列实施例所采用的分析仪器，X-ray日本理光RigakuD/MAXRC型粉晶衍射仪
实施例1：W-结晶形式的盐酸伊伐布雷定
将伊伐布雷定盐酸盐1.0g加入到30mL丙酮和2mL甲醇中回流溶解，滤液静置析晶。然后抽虑，虑饼用少量丙酮洗涤。虑饼于85℃真空干燥至恒重。得到晶型W样品0.85g。熔点196.5-197.7℃。
粉末X射线衍射图见图(1)。
实施例2：药物组合物
用于制备1000片药片、其中每片药片含有5mg伊伐布雷定碱的片剂，采用如下的处方实施例1的化合物5.39g，乳糖60.0g，微晶纤维素20.0g，硬酯酸镁1.0g，淀粉13.61g，并通过常规片剂制备工艺制备得到。