间氟烷基苯的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种合成路线的设计，更具体地涉及间氟烷基苯的制备方法。
背景技术
间氟烷基苯是一种日益常用的有机化学中间体，尤其被广泛应用于电子材料中间体、医药农药中间体等精细化工领域。
众所周知，含氟有机化学品，尤其是苯环上含氟的化学品，由于氟原子的活泼性，给此类化合物的合成带来了很多挑战。
欧洲专利申请(Eur.Pat.Appl.)，427603，15 May 1991中报道的间氟烷基苯的制备方法以间烷基苯甲酰氯为原料以氟化氢为氟化剂进行反应制得间氟烷基苯，由于使用的氟化剂，较危险且成本高，难以商品化生产。
美国化学学会期刊，72，4809-10；1950(Journal of the AmericanChemical Society，72，4809-10；1950)和有机化学期刊，44(22)，3872-81；1979(Journal of Organic Chemistry，)中报道的制备方法以间烷基苯胺为原料，经重氮化反应制得间氟烷基苯，该方法产生大量的三废，对环境污染大，而且收率低，不适合工业化生产。
国际申请(PCT Int.Appl.)，2008073471，19 Jun 2008中报道的制备方法，是以间氯烷基苯为原料经HF和催化剂在450℃-500℃的高温下反应，制得间氟烷基苯。
综上所述，本领域缺乏一种环保、简便、经济且适合于大规模商品化生产的合成间氟烷基苯的方法。
【发明内容】
本发明的目的在于获得一种环保、简便、经济且适合于大规模商品化生产的合成间氟烷基苯的方法。
本发明提供了一种制备间氟烷基苯的方法，其包括如下步骤：
(a)将卤代烷烃R’X制备成格式试剂(I)，所述格式试剂(I)在间氟苯甲醛存在下水解获得如下醇化合物：
其中，
R’X和式(II)中的R’选自CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
R’X中的X选自Br或I；
(b)所述式(II)所示的醇化合物在氯代试剂存在下进行氯代反应获得如下式(III)所示的氯化物：
(c)所述式(III)的氯化物在还原剂存在下获得如下式(IV)所示的间氟烷基苯：
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(a)如下反应式所示：
其中包括：
(i)由R’X在有机溶剂中与金属镁反应而获得所述格式试剂(I)；
(ii)由格式试剂(I)在间氟苯甲醛存在下于有机溶剂中酸性水解获得所述式(II)所示的醇化合物。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(i)中有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂，反应温度为0℃～80℃，优选为20℃～50℃；其中有机溶剂与R’X的重量比为1∶1～8∶1；
步骤(ii)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂，反应温度为-30℃～50℃；其中有机溶剂与R’X的重量比为1∶1～8∶1。
在一优选例中，步骤(ii)选用的酸性溶液为盐酸或硫酸的水溶液，优选为盐酸水溶液。酸性溶液的浓度为5％～20％。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(b)氯代试剂选自盐酸-氯化锌、亚硫酸氯、或五氯化磷；其中所述式(II)所示的醇化合物与氯代试剂的重量比为1∶1～1∶10。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(b)的如下反应式所示：
其中，所述氯代试剂为盐酸-氯化锌；其中所述式(II)所示的醇化合物与盐酸和氯化锌的重量比为2∶5∶1～15∶20∶1。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(b)反应温度为30℃～80℃。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(c)还原剂选自Zn/HAc、Zn/HCl、Zn/NaOH、Na/醇、或Mg/醇；其中所述式(III)的氯化物与还原剂的重量比为1∶1～1∶10。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(c)如下反应式所示：
所述的还原剂为醋酸和锌粉；其中所述式(III)的氯化物与锌粉和醋酸的重量比为1∶1∶1～10∶1∶10。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(c)中，反应温度为20℃～80℃。
在本发明的一个具体实施方式中，步骤(c)中，醋酸的浓度为60％～100％。
【具体实施方式】
本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进制备工艺，获得了一种环保、简便、经济且适合于大规模商品化生产的合成间氟烷基苯的方法。在此基础上完成了本发明。
本发明的具体构思如下：
本发明设计化合物合成方法，特别是涉及一种合成间氟烷基苯的方法。具体步骤为：以卤代烷烃R’X，(其中：R’＝CH3、C2H5、C3H7、C4H9；X＝Br、I)。为原料，一定温度下在有机溶剂中与金属镁反应，制备得到格式试剂(I)；然后在一定温度下，间氟苯甲醛与格式试剂(I)在有机溶剂中反应，在酸性水解制备得到醇(II)。将醇(II)用氧化试剂进行氯代反应制备得到氯化物(III)。氯化物(III)在冰醋酸中用锌粉还原得到间氟烷基苯(IV)。
本文中，所述的“烷基”，除非另有说明，指的是含有1-4个碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。具体地，R’选自CH3、C2H5、C3H7或C4H9。
本文中，所述“盐酸-氯化锌”是指无水氯化锌和浓盐酸组成地氯代试剂。该试剂对于本领域技术人员是熟知的。
本发明的“浓盐酸”与本领域的常规概念相同，通常，所述浓盐酸的含量不低于30重量％。
本文中，所述还原剂如“Zn/HAc、Zn/HCl、Zn/NaOH、Na/醇、或Mg/醇”在本领域是熟知的。
以下对本发明的各个方面进行详述：如无具体说明，本发明的各种原料均可以通过市售得到；或根据本领域的常规方法制备得到。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
步骤(a)
(a)将卤代烷烃R’X制备成格式试剂(I)，所述格式试剂(I)在间氟苯甲醛存在下水解获得如下：
其中，
R’X和式(II)中的R’选自CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
R’X中的X选自Br或I。
步骤(a)如下反应式所示：
其中包括：
(i)由R’X在有机溶剂中与金属镁反应而获得所述格式试剂(I)；
(ii)由格式试剂(I)在间氟苯甲醛存在下于有机溶剂中酸性水解获得所述式(II)所示的醇化合物。
步骤(i)中有机济剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂，反应温度为0℃～80℃，优选反应温度为20℃～50℃。更具体地，格式试剂(I)的制备是将卤代烷烃R’X滴加入含有金属镁的有机溶剂中，在所述温度范围下反应完成的。
步骤(ii)中，有机溶剂为甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂，反应温度为-30℃～50℃。更具体地，将间氟苯甲醛滴加到格式试剂(I)的溶液中，或将格式化试剂(I)滴加到间氟苯甲醛的有机溶剂中，在所述温度范围下反应，再酸性水解得到的。其中有机溶剂与R’X的重量比没有具体限制，通常为1∶1～8∶1。
在一优选例中，步骤(ii)选用的酸性溶液为盐酸或硫酸的水溶液，优选为盐酸水溶液。酸性溶液的浓度为5％～20重量％，优选为10％。
步骤(b)
(b)所述式(II)所示的醇化合物在氯代试剂存在下进行氯代反应获得如下式(III)所示的氯化物：
步骤(b)氯代试剂选自盐酸-氯化锌、亚硫酸氯、或五氯化磷。
在一优选例中，步骤(b)的如下反应式所示：
其中，所述氯代试剂为盐酸-氯化锌。
具体的，步骤(b)反应温度为为20℃～80℃，优选30℃～80℃。
更具体地，其中步骤(b)中氯代物(III)(也即式(III)所示的氯化物)的制备是将醇(II)(式(II)所示的醇化合物)在一定温度下滴加到氯代试剂中在一定温度下反应完成的。
步骤(c)
(c)所述式(III)的氯化物在还原剂存在下获得如下式(IV)所示的间氟烷基苯：
步骤(c)还原剂选自Zn/HAc、Zn/HCl、Zn/NaOH、Na/醇、或Mg/醇。
步骤(c)如下反应式所示：
所述的还原剂为醋酸和锌粉。
步骤(c)中，反应温度为30℃～50℃。
步骤(c)中，醋酸的浓度为60％～100％。
所述式(III)的氯化物与还原剂的重量比优选为1∶1～1∶10。其中当还原剂为醋酸和锌粉时，所述式(III)的氯化物与锌粉和醋酸的重量比为1∶1∶1～10∶1∶10。醋酸的浓度可以为60％～100％。
更具体的，步骤(c)中间氟烷基苯(IV)的制备是将氯代物(III)滴加到还原液中，在一定的温度下完成的。还原试剂可以为锌-盐酸、锌-醋酸、锌-氢氧化钠、钠-醇、镁-醇等，优选为锌-醋酸。反应温度为20℃～80℃。
本发明的优点在于：
本发明所用的原料间氟苯甲醛、碘甲烷、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷等在国内及世界上均已大规模商品化且价格便宜，反应过程中大部分的有机溶剂可以回收，环境污染少。并且，本发明方法制备过程简单、原料易得、效率高、每步均为80％以上，适应于大规模商品生产。
上述合成方法只是本发明部分化合物的合成路线，根据上述例子，本领域技术人员可以通过调整不同的方法来合成本发明的其他化合物，或者，本领域技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的其他方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比，所述的聚合物分子量为数均分子量。
【具体实施方式】
以下典型反应来举例说明本发明，为包括全部的权利申请内容，其中未涉及的权利申请内容也均属本发明权利范围。
实施例1的合成
在装有温度计、回流冷凝管和N2保护的20L四口反应瓶中加入镁屑303g(12.625mol)，搅拌下加入1.7L甲苯和0.9L四氢呋喃混合溶液作底料，加入少许I2粒作引发剂，搅拌4～5分钟，再滴加1.65kg正溴丁烷与3.4L甲苯和1.8L四氢呋喃的混合液，温度控制在30℃～35℃，反应15分钟，再缓缓滴加余下的正溴丁烷与甲苯和四氢呋喃的混合液，反应温度控制在30℃～45℃，滴加完毕，于38℃～45℃保温反应1.5小时。然后滴加1.37kg的间氟苯甲醛，滴毕于42℃±5℃保温1小时。取于气相分析。在原料含量低于0.5％以下时，在低于40℃以下，用10％盐酸滴加入反应瓶中进行水解，调PH＝2～3时，静止、分层、排水，再加清水1L搅拌，滴加饱和NaHCO3调PH＝7～8，搅拌10分钟，静止分层，放出废水。干燥、脱溶，得醇化物2136.2g，含量87.2％，收率为83.1％。
实施例2～5
按照与实施例1相同的方式进行，不同的是卤代烃R’X的种类、有机溶剂的种类、有机溶剂与卤代烃R’X的重量比、反应温度如表1所示。表1还示出了醇化物的产率和纯度。
表1
实施例 卤代烃R’X的 种类 有机溶剂的 种类 有机溶剂∶卤代烃 R’X的重量比 反应温度 (℃) 产率 (％) 纯度 (wt％) 2 溴甲烷 甲苯 1∶1 0 85.4 84.2 3 碘乙烷 四氢呋喃 1∶3 30 85.7 85.1 4 溴正丙烷 甲苯 1∶5 50 88.9 87.7 5 溴正丁烷 四氢呋喃 1∶8 80 86.1 85.2
实施例6的合成。
在10L的四口反应瓶中加入30％盐酸5130.9g，开启搅拌，再将已称好的516g无水ZnCl2溶解完毕后，滴加3088.2g间氟苯戊醇，温度控制在31℃±4℃，大约1.5～2小时。滴加完毕，在35℃左右保温反应0.56小时，然后升温至70℃左右反应2小时，取样分析，合格后进行后处理。调PH值为碱性，洗涤，得氯化物3216g，含量为78.7242％，收率为87.05％。
实施例7～9
按照与实施例6相同的方式进行，不同的是氯代试剂的种类、醇化合物与氯代试剂的重量比、反应温度如表2所示。表2还示出了氯化物的产率和纯度。
表2
实施例 氯代试剂的种类 醇化合物∶氯代 试剂的重量比 反应温度 (℃) 产率 (％) 纯度 (wt％) 7 亚硫酸氯 1∶1 20 85.4 74.2 8 盐酸-氯化锌 1∶5 50 88.7 77.1 9 五氯化磷 1∶10 80 85.9 75.7
实施例10间氟戊苯的合成
在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的10L四口瓶中加入70％醋酸2844g，搅拌下在25℃～30℃分批加入总重量为1006.9g的5/6的锌粉，在搅拌下，缓缓滴加3216g的*，在2小时内，控温25℃～30℃滴加完毕，滴毕，将余下的1/6的锌粉加入反应釜中，让其自然升温至45℃左右，待反应平和后，缓缓升温至65℃左右保温2小时。取样分析合格后，静止、分层、排废酸，有机相用350ml饱和食盐水洗涤，同时用饱和NaHCO3调PH＝7～8，排放废水，有机相再用350ml饱和食盐水洗涤一次，得间氟戊苯2580g，含量65.8533％，经精馏后得间氟戊苯1237g，收率86.5％，含量99.8％。
实施例11～15
按照与实施例10相同的方式进行，不同的是还原剂的种类、氯化合物与还原剂的重量比、反应温度如表3所示。表3还示出了氯化物的产率和纯度。
表3
实施例 还原剂的种类 氯化合物∶还原 剂的重量比 反应温度 (℃) 产率 (％) 纯度 (wt％) 11 Zn/HAc 1∶1 20 87.4 99.2 12 Zn/NaOH 1∶3 30 84.7 99.1 13 Na/醇 1∶5 40 85.9 99.7 14 盐酸-氯化锌 1∶7 60 86.4 99.5 15 五氯化磷 1∶10 80 84.7 99.4
实施例16的合成
于20L的四口反应瓶中加入镁屑480g，通入N2保护，并加热至80℃烘干1小时，然后冷却至室温，加入5.1L甲苯和2.7L四氢呋喃搅拌，加少许I2粒作引发剂，控温在I2小时使反应完全。然后控温35℃～40℃滴加2.17kg间氟苯甲醛，约滴加1.5小时，滴加完毕，保温反应1小时。加入10％的盐酸水解，调物料PH＝2～3，分层，有机相用100ml水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品2502g，含量91.6753％，收率为93.58％。
实施例17的合成
于10L的带有冷凝器和温度计的四口反应瓶中加入30％盐酸6569.8g，开启搅拌，将已称好的488g ZnCl2(无水)分批加入反应瓶中，使其在浓盐酸中完全溶解，然后滴加1991g*，温度控制在30℃～35℃，滴加完毕在40℃～45℃保温30分钟，然后升温至70℃～75℃保温2小时，取样分析，合格后分层，有机相用饱和食盐水300ml洗涤3次至PH＝7，得物料2595.1g，含量79.3132％，收率91.36％。
实施例18间氟乙苯的合成
在装有冷凝器和温度计的10L四口反应瓶中加入2046.4g*，再加入414.6g水，开启搅拌，控温45℃分批加入锌粉1174.5g，约2小时加完，加毕控温45℃滴加醋酸，约1.5小时加完，加毕65℃～70℃保温2小时，取样分析合格后加热至50℃～60℃搅拌、静止分层、放掉废酸，有机相用饱和食盐水和饱和NaHCO3洗至PH＝7～8，分液，有机相干燥、脱溶、精馏后得产品1kg，收率75.14％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。