3，5二羟基4异丙基二苯乙烯丁二酸酐聚乙二醇复合物及其合成方法.pdf

本发明公开了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物-聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德，修饰物为聚乙二醇，连接臂为丁二酸酐；该复合物的合成方法包括两步酯化反应。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度；其合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁琐的实验步骤，即可容易地制备3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物。

权利要求书
1、  一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，其特征在于：所述复合物为聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下：
原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，修饰物为聚乙二醇，连接臂为丁二酸酐；所述分子结构式中R为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。

2、  根据权利要求1所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，其特征在于：所述分子结构式中PEG段的分子量为4000～8000。

3、  一种如权利要求1或2中3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物的合成方法，其特征在于它包括两步酯化反应，并按照以下步骤顺序进行：
(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备
取摩尔比为1∶3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐，混合，用丙酮溶解，加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶，加热回流；蒸去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH＝2.8～3.2；氯仿萃取，干燥，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯；
(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取A与原料药3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合，二氯甲烷溶解，在0～5℃加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，升至室温反应，反应结束后用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶，得灰色固体状目标产物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；
其中，A、原料药、二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶2.2～2.8∶4～5∶3～4。

4、  根据权利要求3所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物的合成方法，其特征在于：所述干燥聚乙二醇的分子量为4000～8000。

说明书3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药物的前体药物，具体地说是一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物及其合成方法。
背景技术
3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，即苯烯莫德，是加拿大新研制的一种抗真菌药物，由于其水溶性较差，生物半衰期短，绝对生物利用度低，临床应用需大剂量多给药才能达到治疗目的，不能维持有效血药浓度而发挥持久治疗功效。
聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、无毒和无免疫原性等其他高分子无法比拟的优点，在高分子修饰药物的合成和制备中占有重要地位。以聚乙二醇修饰某些药物，可有效地解决原药的水溶性和稳定性问题，改变药物体内分布，提高生物利用度。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德，提供了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性大大增加，药物半衰期延长且生物利用度提高。
本发明的另外一个目的，是提供一种上述复合物的合成方法。
本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案得以实现的：
一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-丁二酸酐-聚乙二醇复合物，所述复合物为聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下：
其中
该复合物的原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，修饰物为聚乙二醇，连接臂为丁二酸酐。
作为本发明上述复合物的优化，所述分子结构式中PEG的的分子量为4000～8000。
本发明还提供了上述复合物的合成方法，它包括两步酯化反应，并按照以下顺序进行：
(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备
取摩尔比为1∶3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐，混合，用丙酮溶解，加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶，加热回流；蒸去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH＝2.8～3.2；氯仿萃取，干燥，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯；
(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取A与原料药3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合，加二氯甲烷搅拌溶解，在0～5℃加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，升温至室温下反应，反应结束后用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶，得灰色固体状目标产物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；
其中，A、原料药、二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶2.2～2.8∶4～5∶3～4。
作为上述合成方法的限定，所述干燥聚乙二醇的分子量为4000～8000。
在本发明的上述原料配比中，PEG分子量为4000～8000，再低分子量的PEG修饰药物反而会导致加药物在体内的半衰期越长；相反若PEG分子量再高，会给合成带来困难，端基活化不完全，药物携带量少，质量百分比更少；其合成方法中，制备丁二酸聚乙二醇酯时，吡啶用作催化剂，另外加入无水乙醚以析出白色固体丁二酸聚乙二醇酯，是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于无水乙醚的特性；在制备聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)时，二氯甲烷用作溶剂，二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺用作催化剂。
本发明所提供的复合物与现有原药相比，其所取得的技术进步在于：利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德，经两步酯化反应，合成药物苯烯莫德与丁二酸酐、聚乙二醇的复合物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，与原药相比，该复合物水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度；其合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁琐的实验步骤，即可容易地制备目标复合物。
本发明下面将结合实施例作进一步详细说明。
具体实施方式

实施例1-实施例5的合成路线如下：

其中
实施例1-实施例5的合成方法分别按照以下的步骤顺序进行：
(1)丁二酸聚乙二醇酯的制备
取摩尔比为1∶3的干燥聚乙二醇、丁二酸酐，混合，用丙酮溶解，加入与丁二酸酐摩尔数相同的吡啶，加热回流；蒸去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH＝2.8～3.2；氯仿萃取，干燥，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A即丁二酸聚乙二醇酯；
该步反应式如下：

(2)聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取上步所得A与原料药即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯混合，加二氯甲烷搅拌溶解，在0～5℃加入二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，升至室温下反应，反应结束后用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶，得灰色固体状目标产物，即聚乙二醇-丁二酸-二(4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。
该步反应式如下：

其中