一种6巯基嘌呤的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310108170.7	申请日：	2013.03.29
公开号：	CN103319484A	公开日：	2013.09.25
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利权的转移IPC(主分类):C07D 473/38登记生效日:20170116变更事项:专利权人变更前权利人:杭州利巴医药科技有限公司变更后权利人:江苏海宏制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:310018 浙江省杭州市经济技术开发区6号大街452号1幢4A03号变更后权利人:212136 江苏省镇江市镇江新区大港港南路90号（新区机电工业园内）\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07D 473/38变更事项:发明人变更前:李永曙王云龙吴永刚变更后:李永曙王云龙许前辉\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 473/38申请日:20130329\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D473/38	主分类号：	C07D473/38
申请人：	杭州利巴医药科技有限公司
发明人：	李永曙; 王云龙; 吴永刚
地址：	310018 浙江省杭州市经济技术开发区6号大街452号1幢4A03号
优先权：
专利代理机构：	杭州天正专利事务所有限公司 33201	代理人：	黄美娟;王兵
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内容摘要

本发明公开了一种6-巯基嘌呤的合成方法：将无机碱MOH溶于一元醇ROH中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到式I所示的烷基硫代黄原酸盐；式I所示的烷基硫代黄原酸盐与6-氯嘌呤加入水中，70～100℃温度下搅拌反应16～24h，反应结束后过滤，所得滤饼B用水重结晶制得6-巯基嘌呤产品；所述6-氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为1:1.05～1.6。本发明方案与现有技术相比，有益效果在于：避免使用严重污染环境的五氧化二磷及有机试剂，有利于环境保护、且具有原料廉价易得、反应条件温和、反应收率高等优点，操作简便、安全。

权利要求书

权利要求书
1.   一种6‑巯基嘌呤的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）将无机碱MOH溶于一元醇ROH中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到式I所示的烷基硫代黄原酸盐；所述一元醇的体积用量以无机碱的质量计为1.0～20.0mL/g，所述无机碱、二硫化碳的物质的量之比为1:1.0～2.0；
（2）式I所示的烷基硫代黄原酸盐与6‑氯嘌呤加入水中，70～100oC温度下搅拌反应16～24h，反应结束后过滤，所得滤饼B用水重结晶制得6‑巯基嘌呤产品；所述6‑氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为1:1.05～1.6；

所述MOH或式I中，M为K或Na；
所述ROH或式I中，R为C1～C3的烷基。

2.   如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述6‑氯嘌呤与水的质量之比为1:10～20。

3.   如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钾。

4.   如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一元醇为乙醇。

5.   如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应的温度为75～95°C。

6.   如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照以下步骤进行：
（1）将KOH溶于乙醇中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到乙基硫代黄原酸钾；所述乙醇的体积用量以KOH的质量计为8～10mL/g，所述KOH、二硫化碳的物质的量之比为1:1.05；
（2）6‑氯嘌呤加入水中，搅拌加热到85°C，然后加入乙基硫代黄原酸钾，保温85°C温度下搅拌反应19h，反应结束后过滤，所得滤饼B用水重结晶制得6‑巯基嘌呤产品；所述6‑氯嘌呤与乙基硫代黄原酸钾的物质的量之比为1:1:1.4；所述6‑氯嘌呤与水的质量之比为1:15。

说明书

说明书一种6‑巯基嘌呤的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种6‑巯基嘌呤的合成方法，属于医药化工领域。
(二)背景技术
6‑巯基嘌呤是天然嘌呤碱的类似物，在1953年，美国FDA批准通过6‑巯基嘌呤用于白血病的治疗，使其得到了广泛的应用。除此之外，巯基嘌呤还适用于绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。巯基嘌呤对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。
目前，工业上主要是以五硫化二磷与次黄嘌呤为原料生产巯基嘌呤。使用五硫化二磷生产巯基嘌呤的工艺成熟，但会产生大量的含硫、含磷废弃物，对环境造成严重污染，尤其是水污染。使用五硫化二磷生产巯基嘌呤已经不能满足社会对环境保护的要求。因此，探索出一条反应收率高、生产成本低、反应条件温和、操作安全简便、环境污染少的巯基嘌呤的合成方法具有重要意义。
在本发明做出之前，文献上报道6‑巯基嘌呤的合成路线主要有：
1、五氧化二磷法
Journal of the American Chemical Society,74,411‑14;1952报道了以次黄嘌呤和五氧化二磷为原料，在四氢萘中回流，经处理后得到6‑巯基嘌呤。该方法所使用的原料五氧化二磷对环境产生严重污染；CN 101817822A对此方法进行了改进，大大提高了反应收率。但使用的原料仍是五氧化二磷，没有解决对环境污染的问题。
2、硫脲法
Journal of the American Chemical Society，76,6073‑7,1954报道了以次黄嘌呤为原料，与三氯氧磷反应得到6‑氯嘌呤，再以6‑氯嘌呤与硫脲反应，然后在乙醇中回流得到6‑巯基嘌呤，此方法收率较低，成本较高。
3、巯基乙酸法
Journal of Organic Chemistry,29(11),3209‑12,1964报道了用6‑肼基嘌呤、6‑羟氨基嘌呤、6‑氯嘌呤、6‑碘嘌呤与巯基乙酸反应合成巯基嘌呤，此路线巯基乙酸与底物反应不完全，收率较低。
(三)发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一条反应收率高、生产成本低、反应条件温和、三废污染少的6‑巯基嘌呤的化学合成方法。
本发明采用的技术方案是：
一种6‑巯基嘌呤的合成方法，所述方法包括以下步骤：
（1）将无机碱MOH溶于一元醇ROH中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到式I所示的烷基硫代黄原酸盐；所述一元醇的体积用量以无机碱的质量计为1.0～20.0mL/g，优选5.0～10.0mL/g，所述无机碱、二硫化碳的物质的量之比为1:1.0～2.0，优选1:1.05；
（2）式I所示的烷基硫代黄原酸盐与6‑氯嘌呤加入水中，70～100°C温度下搅拌反应16～24h，反应结束后过滤，所得滤饼B为6‑巯基嘌呤粗品，将滤饼B用水重结晶制得6‑巯基嘌呤产品；所述6‑氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为1:1.05～1.6，优选1:1.4；

所述MOH或式I中，M为K或Na，优选为K；
所述ROH或式I中，R为C1～C3的烷基，优选为乙基。
所述步骤（2）中，所述6‑氯嘌呤与水的质量之比为1:10～20，优选1:15。
本发明所述无机碱优选为氢氧化钾。
本发明所述一元醇优选为乙醇。
本发明所述步骤(2)中，反应的温度优选为75～95°C，最优选85℃。
优选步骤（2）中，6‑氯嘌呤加入水中，搅拌加热到70～100°C，然后加入式I所示的烷基硫代黄原酸盐，然后保温70～100°C温度下搅拌反应16～24h。
本发明所述步骤(2)中，反应时间为16～24h，优选18～20h，最优选19h。
较为优选的，推荐本发明方法按照以下步骤进行：
（1）将KOH溶于乙醇中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到乙基硫代黄原酸钾；所述乙醇的体积用量以KOH的质量计为8～10mL/g，所述KOH、二硫化碳的物质的量之比为1:1.05；
（2）6‑氯嘌呤加入水中，搅拌加热到85°C，然后加入乙基硫代黄原酸钾，保温85°C温度下搅拌反应19h，反应结束后过滤，所得滤饼B用水重结晶制得6‑巯基嘌呤产品；所述6‑氯嘌呤与乙基硫代黄原酸钾的物质的量之比为1:1:1.4；所述6‑氯嘌呤与水的质量之比为1:15。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)以廉价易得的脂肪醇、氢氧化钾及CS2为原料制备烷基硫代黄原酸钾，反应收率高。避免使用对环境污染严重的五硫化二磷，减少了环境污染。
(2)步骤（2）中以水作为反应溶剂，避免使用价格相对较高、毒性大、对环境不友好的有机溶剂作为反应媒介，经济效益好，环境污染少。
(3)反应条件温和，反应温度在100°C以下。
与现有的技术相比，本发明的有益效果主要体现在：避免使用严重污染环境的五氧化二磷及有机试剂，有利于环境保护、且具有原料廉价易得、反应条件温和、反应收率高等优点，操作简便、安全，有效地解决了现有方法存在的收率低、环境污染严重等问题。因此，本方法具有较大的实施价值和社会、经济、环保效益。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1:
(1)将56g氢氧化钾加入到乙醇500ml中，搅拌直至全部溶解。将80g二硫化碳滴加到醇钾溶液中，滴完后有大量固体析出，过滤，烘干，得到乙基硫代黄原酸钾147g，收率92%。
(2)将77g6‑氯嘌呤加入到0.8L水中，搅拌加热到70°C，5分钟后加入乙基硫代黄原酸钾84g，继续保温70°C搅拌反应16h,反应液中有棕黄色固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体63g,收率82.9%。
实施例2：
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例1。
将步骤（2）中的反应温度改变为85°C，其他条件如实施例1。得到固体66g,收率86.8%。
实施例3:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例1。
将步骤（2）中的反应温度改变为100°C,其他条件如实施例1。得到固体65g,收率85.5%。
实施例4:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例1。
将步骤（2）中的反应时间改变为19h,其他条件如实施例1。得到固体65g,收率85.5%。
实施例5:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例1。
将步骤（2）中的反应时间改变为24h,其他条件如实施例1。得到固体64g,收率84.2%。
实施例6:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例1。
步骤（2）如下操作：将77g6‑氯嘌呤加入到0.8L水中，搅拌加热到85°C，5分钟后加入乙基硫代黄原酸钾84g，继续保温85°C搅拌反应19h,反应液中有棕黄色固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体67g,收率88.2%。
实施例7:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例6。
将步骤（2）中水的体积改变为1.15L,其他条件如实施例6。得到固体69g,收率90.8%。
实施例8:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例6。
将步骤（2）中水的体积改变为1.5L,其他条件如实施例6。得到固体68g,收率89.5%。
实施例9:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例6。
将步骤（2）中乙基硫代黄原酸钾的质量改变为112g,其他条件如实施例6。得到固体70g,收率92.1%。
实施例10:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例6。
将步骤（2）中乙基硫代黄原酸钾的质量改变为128g,其他条件如实施例6。得到固体69g,收率90.8%。
实施例11:
乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例1。
步骤（2）如下操作：将77g6‑氯嘌呤加入到1.15L水中，搅拌加热到85°C，5分钟后加入乙基硫代黄原酸钾112g，继续保温85°C搅拌反应19h，反应液中有棕黄色固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体71g,收率93.4%。
实施例12:
(1)将56g氢氧化钾加入到甲醇500ml中，搅拌直至全部溶解。将80g二硫化碳滴加到醇钾溶液中。滴完后有大量固体析出，过滤，烘干，得到甲基黄原酸钾133g，收率91%。
(2)将77g6‑氯嘌呤加入到1.15L水中，搅拌加热到85°C，5分钟后加入甲基黄原酸钾102g，继续保温85°C搅拌反应19h，反应液中有棕黄色固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体68g，收率89.5%。
实施例13:
(1)将56g氢氧化钾加入到丙醇500ml中，搅拌直至全部溶解。将80g二硫化碳滴加到醇钾溶液中。滴完后，有大量固体析出，过滤，烘干，得到丙基黄原酸钾160g，收率92%。
(2)将77g6‑氯嘌呤加入到1.15L水中，搅拌加热到85°C，5分钟后加入丙基黄原酸钾122g，继续保温85°C搅拌反应19h，反应液中有棕黄色固体析出，停反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体69g，收率90.8%。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103319484 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103319484 A *CN103319484A* (21)申请号 201310108170.7 (22)申请日 2013.03.29 C07D 473/38(2006.01) (71)申请人杭州利巴医药科技有限公司地址 310018 浙江省杭州市经济技术开发区 6 号大街 452 号 1 幢 4A03 号 (72)发明人李永曙王云龙吴永刚 (74)专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司 33201 代理人黄美娟王兵 (54) 发明名称一种 6- 巯基嘌呤的合成方法 (57)。

2、摘要本发明公开了一种 6- 巯基嘌呤的合成方法：将无机碱MOH溶于一元醇ROH中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼 A 烘干得到式 I 所示的烷基硫代黄原酸盐；式 I 所示的烷基硫代黄原酸盐与6-氯嘌呤加入水中， 70 100温度下搅拌反应 16 24h，反应结束后过滤，所得滤饼B用水重结晶制得6-巯基嘌呤产品；所述 6- 氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为 1:1.05 1.6。本发明方案与现有技术相比，有益效果在于：避免使用严重污染环境的五氧化二磷及有机试剂，有利于环境保护、且具有原料廉价易得、反应条件温和。

3、、反应收率高等优点，操作简便、安全。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书4页 (10)申请公布号 CN 103319484 A CN 103319484 A *CN103319484A* 1/1 页 2 1. 一种 6- 巯基嘌呤的合成方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：（1）将无机碱 MOH 溶于一元醇 ROH 中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到式I所示的烷基硫代黄原酸盐；所述一元醇的体积用量以无机碱的质量计为 1.0 。

4、20.0mL/g，所述无机碱、二硫化碳的物质的量之比为 1:1.0 2.0 ；（2）式 I 所示的烷基硫代黄原酸盐与 6- 氯嘌呤加入水中， 70 100oC 温度下搅拌反应 16 24h，反应结束后过滤，所得滤饼 B 用水重结晶制得 6- 巯基嘌呤产品；所述 6- 氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为 1:1.05 1.6 ；所述 MOH 或式 I 中， M 为 K 或 Na ；所述 ROH 或式 I 中， R 为 C1 C3的烷基。 2. 如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述 6- 氯嘌呤与水的质量之比为 1:10 20。 3。

5、. 如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钾。 4. 如权利要求 1 所述的方法，其特征在于，所述一元醇为乙醇。 5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应的温度为7595C。 6. 如权利要求 1 所述的方法，其特征在于所述方法按照以下步骤进行：（1）将 KOH 溶于乙醇中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼 A 烘干得到乙基硫代黄原酸钾；所述乙醇的体积用量以 KOH 的质量计为 8 10mL/g，所述 KOH、二硫化碳的物质的量之比为 1:1.05 ；（2） 6- 氯嘌呤加入水中，搅拌加热到。

6、85 C，然后加入乙基硫代黄原酸钾，保温 85 C 温度下搅拌反应 19h，反应结束后过滤，所得滤饼 B 用水重结晶制得 6- 巯基嘌呤产品；所述 6-氯嘌呤与乙基硫代黄原酸钾的物质的量之比为1:1:1.4 ；所述6-氯嘌呤与水的质量之比为 1:15。权利要求书 CN 103319484 A 2 1/4 页 3 一种 6- 巯基嘌呤的合成方法 ( 一 ) 技术领域 0001 本发明涉及一种 6- 巯基嘌呤的合成方法，属于医药化工领域。 ( 二 ) 背景技术 0002 6-巯基嘌呤是天然嘌呤碱的类似物，在1953年，美国FDA批准通过6-巯基嘌呤用于白血病的治疗。

7、，使其得到了广泛的应用。除此之外，巯基嘌呤还适用于绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。巯基嘌呤对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。 0003 目前，工业上主要是以五硫化二磷与次黄嘌呤为原料生产巯基嘌呤。使用五硫化二磷生产巯基嘌呤的工艺成熟，但会产生大量的含硫、含磷废弃物，对环境造成严重污染，尤其是水污染。使用五硫化二磷生产巯基嘌呤已经不能满足社会对环境保护的要求。因此，探索出一条反应收率高、生产成本低、反应条件温和、操作安全简便、环境污染少的巯基嘌呤的合成方法具有重要意义。 0004 在本发明做出之前，文献上报道 6- 巯基嘌呤的合成路线主要有： 0005 1。

8、、五氧化二磷法 0006 Journal of the American Chemical Society,74,411-14;1952 报道了以次黄嘌呤和五氧化二磷为原料，在四氢萘中回流，经处理后得到 6- 巯基嘌呤。该方法所使用的原料五氧化二磷对环境产生严重污染； CN 101817822A 对此方法进行了改进，大大提高了反应收率。但使用的原料仍是五氧化二磷，没有解决对环境污染的问题。 0007 2、硫脲法 0008 Journal of the American Chemical Society， 76,6073-7,1954 报道了以次黄嘌呤为原料，与三氯氧磷反。

9、应得到 6- 氯嘌呤，再以 6- 氯嘌呤与硫脲反应，然后在乙醇中回流得到 6- 巯基嘌呤，此方法收率较低，成本较高。 0009 3、巯基乙酸法 0010 Journal of Organic Chemistry,29(11),3209-12,1964 报道了用 6- 肼基嘌呤、 6- 羟氨基嘌呤、 6- 氯嘌呤、 6- 碘嘌呤与巯基乙酸反应合成巯基嘌呤，此路线巯基乙酸与底物反应不完全，收率较低。 ( 三 ) 发明内容 0011 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺点，提供一条反应收率高、生产成本低、反应条件温和、三废污染少的 6- 巯基嘌呤的化学合成方法。 0。

10、012 本发明采用的技术方案是： 0013 一种 6- 巯基嘌呤的合成方法，所述方法包括以下步骤： 0014 （1）将无机碱MOH溶于一元醇ROH中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼A烘干得到式I所示的烷基硫代黄原酸盐；所述一元醇的体积用量以无机碱的质量计为 1.0 20.0mL/g，优选 5.0 10.0mL/g，所述无机碱、二硫化碳的物质的量之比为 1:1.0 2.0，优选 1:1.05 ；说明书 CN 103319484 A 3 2/4 页 4 0015 （2）式 I 所示的烷基硫代黄原酸盐与 6- 氯嘌呤加入水中， 70 1。

11、00 C 温度下搅拌反应1624h，反应结束后过滤，所得滤饼B为6-巯基嘌呤粗品，将滤饼B用水重结晶制得6-巯基嘌呤产品；所述6-氯嘌呤与烷基硫代黄原酸盐的物质的量之比为1:1.051.6，优选 1:1.4 ； 0016 0017 所述 MOH 或式 I 中， M 为 K 或 Na，优选为 K ； 0018 所述 ROH 或式 I 中， R 为 C1 C3的烷基，优选为乙基。 0019 所述步骤（2）中，所述 6- 氯嘌呤与水的质量之比为 1:10 20，优选 1:15。 0020 本发明所述无机碱优选为氢氧化钾。 0021 本发明所述一元醇优选为乙醇。 0022 。

12、本发明所述步骤 (2) 中，反应的温度优选为 75 95 C，最优选 85。 0023 优选步骤（2）中， 6- 氯嘌呤加入水中，搅拌加热到 70 100 C，然后加入式 I 所示的烷基硫代黄原酸盐，然后保温 70 100 C 温度下搅拌反应 16 24h。 0024 本发明所述步骤 (2) 中，反应时间为 16 24h，优选 18 20h，最优选 19h。 0025 较为优选的，推荐本发明方法按照以下步骤进行： 0026 （1）将 KOH 溶于乙醇中，搅拌溶解后滴加二硫化碳，滴完后析出固体，过滤，所得滤饼 A 烘干得到乙基硫代黄原酸钾；所述乙醇的体积。

13、用量以 KOH 的质量计为 8 10mL/g，所述 KOH、二硫化碳的物质的量之比为 1:1.05 ； 0027 （2） 6- 氯嘌呤加入水中，搅拌加热到 85 C，然后加入乙基硫代黄原酸钾，保温 85 C 温度下搅拌反应 19h，反应结束后过滤，所得滤饼 B 用水重结晶制得 6- 巯基嘌呤产品；所述6-氯嘌呤与乙基硫代黄原酸钾的物质的量之比为1:1:1.4 ；所述6-氯嘌呤与水的质量之比为 1:15。 0028 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在： 0029 (1) 以廉价易得的脂肪醇、氢氧化钾及 CS2为原料制备烷基硫代黄原酸钾，反应收率高。避免使用。

14、对环境污染严重的五硫化二磷，减少了环境污染。 0030 (2) 步骤（2）中以水作为反应溶剂，避免使用价格相对较高、毒性大、对环境不友好的有机溶剂作为反应媒介，经济效益好，环境污染少。 0031 (3) 反应条件温和，反应温度在 100 C 以下。 0032 与现有的技术相比，本发明的有益效果主要体现在：避免使用严重污染环境的五氧化二磷及有机试剂，有利于环境保护、且具有原料廉价易得、反应条件温和、反应收率高等优点，操作简便、安全，有效地解决了现有方法存在的收率低、环境污染严重等问题。因此，本方法具有较大的实施价值和社会、经济、环保效益。 (。

15、四 ) 具体实施方式说明书 CN 103319484 A 4 3/4 页 5 0033 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。 0034 实施例 1: 0035 (1) 将 56g 氢氧化钾加入到乙醇 500ml 中，搅拌直至全部溶解。将 80g 二硫化碳滴加到醇钾溶液中，滴完后有大量固体析出，过滤，烘干，得到乙基硫代黄原酸钾 147g，收率 92%。 0036 (2) 将 77g6- 氯嘌呤加入到 0.8L 水中，搅拌加热到 70 C， 5 分钟后加入乙基硫代黄原酸钾 84g，继续保温 70 C 搅拌反应 16h, 反应液中有棕黄色。

16、固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体 63g, 收率 82.9%。 0037 实施例 2 ： 0038 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 1。 0039 将步骤（2）中的反应温度改变为 85 C，其他条件如实施例 1。得到固体 66g, 收率 86.8%。 0040 实施例 3: 0041 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 1。 0042 将步骤（2）中的反应温度改变为 100 C, 其他条件如实施例 1。得到固体 65g, 收率 85.5%。 0043 实施例 4: 0044 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 1。 0045 将步骤（2）中的反应时间。

17、改变为 19h, 其他条件如实施例 1。得到固体 65g, 收率 85.5%。 0046 实施例 5: 0047 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 1。 0048 将步骤（2）中的反应时间改变为 24h, 其他条件如实施例 1。得到固体 64g, 收率 84.2%。 0049 实施例 6: 0050 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 1。 0051 步骤（2）如下操作：将 77g6- 氯嘌呤加入到 0.8L 水中，搅拌加热到 85 C， 5 分钟后加入乙基硫代黄原酸钾 84g，继续保温 85 C 搅拌反应 19h, 反应液中有棕黄色固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水。

18、重结晶，得到固体 67g, 收率 88.2%。 0052 实施例 7: 0053 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 6。 0054 将步骤（2）中水的体积改变为 1.15L, 其他条件如实施例 6。得到固体 69g, 收率 90.8%。 0055 实施例 8: 0056 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 6。 0057 将步骤（2）中水的体积改变为 1.5L, 其他条件如实施例 6。得到固体 68g, 收率 89.5%。 0058 实施例 9: 0059 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 6。说明书 CN 103319484 A 5 4/4 页 6 0060 将步骤（2）中乙基硫。

19、代黄原酸钾的质量改变为 112g, 其他条件如实施例 6。得到固体 70g, 收率 92.1%。 0061 实施例 10: 0062 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 6。 0063 将步骤（2）中乙基硫代黄原酸钾的质量改变为 128g, 其他条件如实施例 6。得到固体 69g, 收率 90.8%。 0064 实施例 11: 0065 乙基硫代黄原酸钾的制备如实施例 1。 0066 步骤（2）如下操作：将 77g6- 氯嘌呤加入到 1.15L 水中，搅拌加热到 85 C， 5 分钟后加入乙基硫代黄原酸钾 112g，继续保温 85 C 搅拌反应 19h，反应液中有棕黄色固体。

20、析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体 71g, 收率 93.4%。 0067 实施例 12: 0068 (1) 将 56g 氢氧化钾加入到甲醇 500ml 中，搅拌直至全部溶解。将 80g 二硫化碳滴加到醇钾溶液中。滴完后有大量固体析出，过滤，烘干，得到甲基黄原酸钾 133g，收率 91%。 0069 (2) 将 77g6- 氯嘌呤加入到 1.15L 水中，搅拌加热到 85 C， 5 分钟后加入甲基黄原酸钾 102g，继续保温 85 C 搅拌反应 19h，反应液中有棕黄色固体析出，停止反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体 68g，收率 89.5%。 0070 实施例 13: 0071 (1) 将 56g 氢氧化钾加入到丙醇 500ml 中，搅拌直至全部溶解。将 80g 二硫化碳滴加到醇钾溶液中。滴完后，有大量固体析出，过滤，烘干，得到丙基黄原酸钾 160g，收率 92%。 0072 (2) 将 77g6- 氯嘌呤加入到 1.15L 水中，搅拌加热到 85 C， 5 分钟后加入丙基黄原酸钾 122g，继续保温 85 C 搅拌反应 19h，反应液中有棕黄色固体析出，停反应，过滤，得到的固体用水重结晶，得到固体 69g，收率 90.8%。说明书 CN 103319484 A 6 。

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