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1、(10)申请公布号 CN 103328483 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103328483 A *CN103328483A* (21)申请号 201180052822.9 (22)申请日 2011.08.29 10175181.6 2010.09.03 EP 61/381163 2010.09.09 US C07D 495/14(2006.01) (71)申请人 拜耳知识产权有限责任公司 地址 德国蒙海姆 (72)发明人 T. 希姆勒 F. 福尔茨 T. 格勒 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 石克虎 林森 (54) 发明名称 。
2、制备二噻英四甲酰亚胺的方法 (57) 摘要 本发明涉及制备二噻英四甲酰亚胺的新方 法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.05.02 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/064833 2011.08.29 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/028588 DE 2012.03.08 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书10页 (10)申请公布号 CN 103328483 A CN 103328483 A *CN103328483A* 。
3、1/2 页 2 1. 制备通式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺的方法 其中 R1和 R2是相同的或不同的， 并且代表 ： 氢， 任选地被卤素、 -OR3、 -COR4单取代或多取代 的 C1-C8- 烷基， 任选地被卤素、 C1-C4- 烷基或 C1-C4- 卤代烷基单取代或多取代的 C3-C7- 环烷 基， 各自任选地被卤素、 C1-C4- 烷基、 C1-C4- 卤代烷基、 -COR4或磺酰基氨基单取代或多取代 的芳基或芳基 -(C1-C4- 烷基 )， R3代表氢， C1-C4- 烷基， C1-C4- 烷基羰基， 或代表任选地被卤素、 C1-C4- 烷基或 C1-C4- 卤 代烷基单取代或多取。
4、代的芳基， R4代表羟基、 C1-C4- 烷基或 C1-C4- 烷氧基， 其特征在于， 在第一阶段中 , 任选在稀释剂存在下， 使式 (VI) 的琥珀酸单酰胺 其中 R 代表 R1或 R2 与过量亚硫酰氯反应， 然后除去过量亚硫酰氯并在第二阶段中在有机溶剂、 水和相转移催化剂的混合物中将 如此得到的产物混合物转化成式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 在第二步中， 所述相转移催化剂选自 (a) 式 (X) 的季铵盐或季鏻盐 其中 R5、 R6、 R7和 R8彼此独立地是相同的或不同的并且代表直链或支链 C1-C28- 烷基、 C6-C10- 芳基。
5、或苄基， X 代表卤素、 硫酸氢根、 硫酸根、 磷酸二氢根、 磷酸氢根、 磷酸根或乙酸根 （优选代表溴、 氯、 氟、 硫酸氢根、 硫酸根、 磷酸根和乙酸根） ， A 代表 N 或 P ； 或 (b) 4- 二烷基氨基吡啶鎓盐或六烷基胍鎓盐。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其特征在于， 在第二步中， 从下列名单中选择相转 移催化剂 ： 四丁基氟化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基乙酸铵、 四 权 利 要 求 书 CN 103328483 A 2 2/2 页 3 丁基硫酸氢铵 , 四乙基溴化铵、 四乙基碘化铵、 甲基三丁基氯化铵、 甲基三丁基溴化铵、 甲 。
6、基三丁基碘化铵、 甲基三丁基乙酸铵、 甲基三丁基硫酸氢铵、 苄基十二烷基二甲基氯化铵、 苄基十二烷基二甲基溴化铵、 苄基三乙基溴化铵、 苄基三乙基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化 铵、 十二烷基三甲基溴化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基溴化铵、 甲基三辛基 氯化铵、 甲基三癸基氯化铵、 四辛基溴化铵、 四辛基氯化铵、 二癸基二甲基氯化铵、 二癸基二 甲基溴化铵、 四苯基溴化鏻、 乙基三苯基溴化鏻、 乙基三苯基碘化鏻和乙基三苯基乙酸鏻。 4.根据权利要求1、 2或3所述的方法， 其特征在于， 在第二步中使用仅与水微混溶的有 机溶剂。 5.根据权利要求1、 2、 3或4所述的方法， 其特征。
7、在于， 在第二步中使用己烷、 庚烷、 环己 烷、 甲基环己烷、 辛烷、 异辛烷、 甲苯、 二甲苯、 1,3,5- 均三甲苯、 乙苯、 氯苯、 二氯苯、 硝基苯、 水或这些稀释剂的混合物。 6.根据权利要求1、 2、 3、 4或5所述的方法， 其特征在于， 将通过过滤分离通式(I)的产 物后获得的滤液在下一批次中用于进行根据本发明的方法的第二步， 所述滤液在使用水和 不与水混溶或仅与水微混溶的有机稀释剂的混合物的情况中是两相的。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于， 所述滤液重复使用最多十次。 8. 根据权利要求 6 或 7 所述的方法， 其特征在于， 在分离出所需产物后仅再利用有。
8、机 相。 权 利 要 求 书 CN 103328483 A 3 1/10 页 4 制备二噻英四甲酰亚胺的方法 0001 本发明涉及制备二噻英四甲酰亚胺的新方法。 0002 二噻英四甲酰亚胺是已知的。同样已知的是， 这些二噻英四甲酰亚胺可以 用作抗蠕虫药来消除动物的内部寄生物、 特别是线虫类， 且具有杀昆虫作用 ( 参见 US 3,364,229)。此外已知的是， 某些二噻英四甲酰亚胺具有抗细菌作用， 且对造成人真菌 病的病原体具有确定作用 ( 参见 Il Farmaco 2005, 60, 944-947)。此外已知二噻英四 甲酰亚胺可以用作电子摄影感光体的颜料或者作为涂料和聚合物的着色剂 (。
9、 参见 JP-A 10-251265、 PL-B 143804)。 0003 可以以各种已知方式制备式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺 其中 R1和 R2是相同的或不同的， 并且代表 ： 氢， 任选地被卤素、 -OR3、 -COR4单取代或多取代 的 C1-C8- 烷基， 任选地被卤素、 C1-C4- 烷基或 C1-C4- 卤代烷基单取代或多取代的 C3-C7- 环烷 基， 各自任选地被卤素、 C1-C4- 烷基、 C1-C4- 卤代烷基、 -COR4或磺酰基氨基单取代或多取代 的芳基或芳基 -(C1-C4- 烷基 )， R3代表氢， C1-C4- 烷基， C1-C4- 烷基羰基， 或代表任选地被。
10、卤素、 C1-C4- 烷基或 C1-C4- 卤 代烷基单取代或多取代的芳基， R4代表羟基、 C1-C4- 烷基或 C1-C4- 烷氧基。 0004 例如， 在一个方法 （参见 US 3,364,229 ； Chem. Ber. 1967, 100, 1559-1570） 中， 在第一阶段中， 任选在稀释剂存在下， 使式 (II) 的二氯马来酸酐与式 (III) 的胺反应。随 后， 使如此得到的式 (IV) 的二氯马来酰亚胺与硫化合物 （例如硫化氢或硫脲） 反应。按照这 种方法制备式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺可通过下列图式说明 ： 这种方法的缺点在于， 例如， 与高毒性的硫化氢气体接触在技术。
11、上非常困难且昂贵而 不方便。当使用硫脲时， 除目标产物而外， 还获得不希望的副产物， 该副产物非常难除去并 减损可实现的收率 （参见 J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 901-906） 。 0005 在已公开的另一方法 （参见 Synthetic Communications 2006, 36, 3591-3597） 中， 在第一阶段中， 任选在稀释剂存在下， 使式 (V) 的琥珀酸酐与式 (III) 的胺反应。随后， 使如此得到的式 (VI) 的琥珀酸单酰胺与大量过量的亚硫酰氯在作为稀释剂的二噁烷存在 下在室温下反应， 由此最终在一连串许多反应步骤中产生式 (I)。
12、 的二噻英四甲酰亚胺。任 说 明 书 CN 103328483 A 4 2/10 页 5 选直接从反应混合物中分离或在添加水后通过过滤分离二噻英四甲酰亚胺。 根据反应条件 （稀释剂） 和残基 R 的性质， 在某些情况下可以在它们转化成式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺之 前分离式 (VII) 的二噻英二异酰亚胺。可通过下列图式显示式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺的 制备方法 ： 这种方法的缺点是长反应时间以及如此得到的收率通常不超过理论值的大约 30-40% 或分离的产物的纯度不足的后果 （见对比例） 。此外， 在反应混合物的水性后处理的情况下 不利的是， 在此情况下破坏了大量亚硫酰氯 ； 必须处置。
13、所形成的气体 （SO2和 HCl） 。同样不 利的是下述情况 ： 从经验看 （见对比例） ， 并非在一个级分中获得产物。 相反， 情况通常是， 在 通过过滤最初分离产物后， 在长期静置 （例如整夜） 后从滤液中进一步沉淀出产物， 必须再 通过过滤将其分离。有时该操作必须再进行一次。这一程序非常费力和耗时。 0006 因此仍然需要技术简单和经济的制备式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺的方法。 0007 已发现制备通式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺的新方法 其中 R1和 R2具有上述含义， 其特征在于， 在第一阶段中， 任选在稀释剂存在下， 使式 (VI) 的琥珀酸单酰胺 其中 R 代表 R1或 R2，。
14、 与过量亚硫酰氯反应， 然后除去过量的亚硫酰氯， 并在第二阶段中在有机溶剂、 水和相转移催化剂的混合物 中将如此得到的产物混合物转化成式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺。 0008 以此方式， 可以以相对更高的收率、 更短的时间和更好的纯度获得式 (I) 的二噻 英四甲酰亚胺。此外出现了回收有机溶剂的可能性。 说 明 书 CN 103328483 A 5 3/10 页 6 0009 在根据本发明的方法的第一步骤中获得的产物混合物也已包含式 (I) 的二噻英 四甲酰亚胺， 但其主要组分是式 (IX) 的多硫化物， 以及， 根据后处理方法， 式 (VIII) 的硫代磺酸衍生物 0010 在通式 (VI。
15、II) 的硫代磺酸衍生物中， R 代表上述给出的 R1和 R2的含义， 且 X 代表 氯或羟基。 0011 在通式 (IX) 的多硫化物中， R1和 R2代表上述给出的含义且 n 代表 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7 或 8。 0012 如果在通式 (VI) 的化合物与亚硫酰氯反应后将反应混合物浓缩， 则除了其它产 物而外还获得通式 (VIII) 的化合物。 0013 如果在通式 (VI) 的化合物与亚硫酰氯反应后将反应混合物浓缩， 溶解在惰性不 能与水混合的溶剂， 例如二氯甲烷中并在室温下用水摇振萃取， 则除了其它产物而外还获 得通式 (IX) 的化合物。在除去有机相、 干燥和。
16、浓缩后， 获得一种混合物， 其除式 (I) 的二噻 英四甲酰亚胺外主要含有通式 (IX) 的化合物。 0014 可以通过下列图式说明根据本发明的制备式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺的方法 ： 通过式(VI) 一般性定义了在进行根据本发明的方法时用作原材料的琥珀酸单酰胺。 R 代表 R1或 R2的定义。 0015 R1和 R2优 选 是 相 同 的 或 不 同 的， 并 优 选 表 示 氢， 表 示 任 选 地 被 氟、 氯、 溴、 -OR3、 -COR4单取代或多取代的 C1-C6- 烷基， 任选地被氯、 甲基或三氟甲基单取代或多取 代的C3-C7-环烷基， 表示各自任选地被氟、 氯、 溴、 甲。
17、基、 三氟甲基、 -COR4、 磺酰基氨基单取代 或多取代的苯基或苯基 -(C1-C4- 烷基 )。 说 明 书 CN 103328483 A 6 4/10 页 7 0016 R1和 R2特别优选地是相同的或不同的， 且特别优选表示氢， 表示任选地被氟、 氯、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 甲基碳酰氧基、 羧基单取代或多取代的 C1-C4- 烷基， 任选地被氯、 甲 基或三氟甲基单取代或多取代的 C3-C7- 环烷基， 表示各自任选地被氟、 氯、 溴、 甲基、 三氟甲 基、 -COR4、 磺酰基氨基单取代至三取代的苯基、 苄基、 1- 苯乙基、 2- 苯乙基或 2- 甲基 -2- 苯 乙基。 0。
18、017 R1和 R2非常特别优选地是相同的或不同的， 且非常特别优选地各自表示氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2,2- 二氟乙基、 2,2,2- 三氟乙基， 各自任选地被氯、 甲基或三氟甲基 取代的环丙基或环己基。 0018 R1和 R2尤其优选同时表示甲基。 0019 R3优选表示氢、 甲基、 乙基、 甲基羰基或乙基羰基或表示任选被氟、 氯、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基或三氟甲基单取代或多取代的苯基。 0020 R3特别优选表示氢、 甲基、 甲基羰基或表示苯基。 0021 R4优选表示羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基。 0022 R4特别优选表示羟基或甲氧基。 0023。
19、 作为原材料， 特别优选使用 N- 甲基琥珀酰胺， 由此作为最终产物， 得到化合物 (I-1) 2,6-二甲基-1H,5H-1,4二噻英2,3-c:5,6-c二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。 0024 如果使用 N- 叔丁基琥珀酰胺作为原材料， 则得到化合物 (I-2) 2,6- 二 - 叔丁 基 -1H,5H-1,4 二噻英 2,3-c:5,6-c 二吡咯 -1,3,5,7(2H,6H)- 四酮作为最终产物。 0025 如果使用 N- 环己基琥珀酰胺作为原材料， 则得到化合物 (I-3) 2,6- 二环己 基 -1H,5H-1,4 二噻英 2,3-c:5,6-c 二吡咯 -1,3。
20、,5,7(2H,6H)- 四酮作为最终产物。 0026 如 果 使 用 正 丙 基 琥 珀 酰 胺 作 为 原 材 料， 则 得 到 化 合 物 (I-4) 2,6- 二 丙 基 -1H,5H-1,4 二噻英 2,3-c:5,6-c 二吡咯 -1,3,5,7(2H,6H)- 四酮作为最终产物。 0027 作为中间体特别优选得到 (VIII-1) S-(4- 氯 -1- 甲基 -2,5- 二氧代 -2,5- 二氢 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 氯硫代硫酸 酯 (R = Me, X = Cl), (IX-1) 3,3- 三硫烷 -1,3- 二基双 (4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡咯 -2,。
21、5- 二酮 ) (R1 = R2 = Me, n = 1) (IX-2) 3,3- 二硫烷二基双 (4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ) (R1 = R2 = Me, n = 0) (IX-3) 3,3-二硫烷二基双(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮) (R1 = R2 = t-Bu , n = 0) (IX-4) 3,3- 三硫烷 -1,3- 二基双 (1- 叔丁基 -4- 氯 -1H- 吡咯 -2,5- 二酮 ) (R1 = R2 = t-Bu, n = 1) (IX-5) 3,3- 三硫烷 -1,3- 二基双 (4- 氯 -1- 环己基 -1H- 吡咯。
22、 -2,5- 二酮 ) (R1 = R2 = 环己基 , n = 1)。 0028 在根据本发明的方法的第一步中的亚硫酰氯的量在2-100 mol/摩尔式(VI)的琥 珀酸单酰胺之间。优选使用 4-50 mol 之间， 特别优选 10-40 mol/ 摩尔式 (VI) 的琥珀酸单 酰胺之间的量。 0029 在根据本发明的方法的第一步中的反应温度可以在宽界限内变化， 且是在 0至 说 明 书 CN 103328483 A 7 5/10 页 8 150之间。为了实现令人满意的空时收率， 优选在 20至 120之间 ； 特别优选地在 30 至 100之间的温度下运行。 0030 在根据本发明的方法的。
23、第一步中的反应时间是在10 min至24 h之间。 优选在30 min 至 6 h 之间， 特别优选在 1-4 h 之间运行。 0031 根据本发明的方法的第一步可以任选地在反应条件下尽可能为惰性的稀释剂存 在下进行。作为这样的稀释剂例如可提及 ： 脂族烃诸如戊烷、 己烷、 庚烷、 环己烷、 甲基环 己烷、 辛烷、 异辛烷， 氯化烃诸如二氯甲烷、 氯仿、 1,2- 二氯乙烷， 芳烃诸如甲苯、 二甲苯、 1,3,5- 均三甲苯、 乙苯、 茴香醚， 氯化芳烃诸如氯苯、 二氯苯， 醚诸如乙醚、 甲基叔丁基醚、 四 氢呋喃、 二噁烷， 腈诸如乙腈、 丙腈、 丁腈， 酯诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯。优选在甲苯。
24、、 二甲 苯、 1,3,5- 均三甲苯、 乙苯、 氯苯、 1,2- 二氯苯中运行， 或不使用稀释剂。 0032 原则上可通过用水水解除去亚硫酰氯。优选通过在减压下蒸馏除去亚硫酰氯。 0033 任选存在的稀释剂同样可以在减压下蒸馏除去， 且如果需要， 被另一溶剂替换。 但 是， 优选仅蒸馏除去过量亚硫酰氯， 然后在加入水和相转移催化剂后， 在同一溶剂中继续反 应。 0034 在根据本发明的方法的第二步中， 将除去过量亚硫酰氯和任选稀释剂后获得的残 留物溶解在新稀释剂中， 并在添加相转移催化剂后， 通过在这种溶剂中加热， 转化成式 (I) 的二噻英四甲酰亚胺。在这期间， 优选地搅拌所述反应混合物。。
25、 0035 在根据本发明的方法的第二步中， 使用有机溶剂或溶剂混合物。这些溶剂优选仅 略微可与水混溶。 0036 适用于根据本发明的方法的第二步的稀释剂具体包括烃， 如己烷、 庚烷、 环己烷、 甲基环己烷、 辛烷、 异辛烷、 甲苯、 二甲苯、 1,3,5- 均三甲苯、 乙苯、 氯苯、 二氯苯、 硝基苯、 水 或这些稀释剂的混合物。 0037 优选使用己烷、 庚烷、 环己烷、 甲基环己烷、 辛烷、 异辛烷、 甲苯、 二甲苯、 1,3,5- 均 三甲苯、 氯苯、 二氯苯、 水或这些稀释剂的混合物。 0038 非常特别优选使用水和甲苯、 二甲苯或氯苯的混合物。 0039 水与有机溶剂的混合比在此可以。
26、在例如 9:1 至 1:9 的宽界限内变动。 0040 作为相转移催化剂 (PTC)， 原则上可以使用作为 PTC 具有已知效果的所有化合物。 这样的化合物可以是例如选自季铵盐或季鏻盐系列的相转移催化剂。 0041 这种相转移催化剂优选具有通式 (X) 其中 R5、 R6、 R7和 R8彼此独立地相同或不同并且是直链或支链 C1-C28- 烷基、 C6-C10- 芳基或 苄基， X 是卤素、 硫酸氢根、 硫酸根、 磷酸二氢根、 磷酸氢根、 磷酸根或乙酸根 （优选为溴、 氯、 氟、 硫酸氢根、 硫酸根、 磷酸根和乙酸根） ， A 是 N 或 P。 0042 作为这样的相转移催化剂例如可以提及 ：。
27、 四丁基氟化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基溴 说 明 书 CN 103328483 A 8 6/10 页 9 化铵、 四丁基碘化铵、 四丁基乙酸铵或四丁基硫酸氢铵 , 四乙基溴化铵或四乙基碘化铵 , 甲基三丁基氯化铵 , 甲基三丁基溴化铵、 甲基三丁基碘化铵、 甲基三丁基乙酸铵或甲基三 丁基硫酸氢铵 , 苄基十二烷基二甲基氯化铵或苄基十二烷基二甲基溴化铵 , 苄基三乙基 溴化铵或苄基三乙基氯化铵 , 十二烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵 , 十四烷 基三甲基氯化铵， 十四烷基三甲基溴化铵 , 甲基三辛基氯化铵 , 甲基三癸基氯化铵 , 四 辛基溴化铵或四辛基氯化铵 , 二癸基二甲基氯化铵或。
28、二癸基二甲基溴化铵 , 四苯基溴化 鏻 , 乙基三苯基溴化鏻 , 乙基三苯基碘化鏻和乙基三苯基乙酸鏻。 0043 此外， 也可以使用诸如 4- 二烷基氨基吡啶鎓盐或六烷基胍鎓盐等相转移催化剂。 0044 优选使用甲基三辛基氯化铵 ( 商品名 Aliquat336 ； 存在于与甲基三癸基氯化铵 的混合物中 )、 甲基三癸基氯化铵、 甲基三癸基溴化铵、 四辛基溴化铵、 四辛基氯化铵、 十二 烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基溴 化铵、 二癸基二甲基氯化铵、 二癸基二甲基溴化铵和苄基十二烷基二甲基氯化铵或苄基 十二烷基二甲基溴化铵作为相转移催化剂。 00。
29、45 在根据本发明的方法中的相转移催化剂的量可以在宽界限内变动。 该量优选在式 (VI) 的琥珀酰亚胺的 0.1 至 10 摩尔 % 之间， 特别优选在式 (VI) 的琥珀酰亚胺的 1 至 7 摩 尔 % 之间。 0046 在该方法的另一实施方式中， 通过过滤分离通式 (I) 的产物后获得的滤液可以在 下一批次中用于进行根据本发明的方法的第二步， 所述滤液在优选使用水和不与水混溶或 仅与水微混溶的有机稀释剂的混合物的情况中是两相的。这可以重复许多次， 优选最多十 次， 特别优选最多五次。由此， 相对于通式 (VI) 的琥珀酰亚胺， 不仅显著减少相转移催化剂 的用量， 还同时显著减少有机稀释剂和。
30、水的所需量， 这使该方法更经济。 0047 根据所用的相转移催化剂， 还可以在分离出所需产物后仅重新使用有机相。 0048 在根据本发明的方法的第二步中的反应温度可以在宽界限内变化， 且是在 0至 200之间。优选在 20至 150之间的温度下运行， 特别优选在 30至 130之间。 0049 在根据本发明的方法的第二步中的反应时间是在 5 min 至 24 h 之间。优选在 30 min 至 12 h， 特别优选在 1-8 h 之间运行。 0050 通过下列实施例说明但不限制根据本发明的方法。 0051 实施例 1 预先引入5.24克N-甲基琥珀酰胺 40毫摩尔并在5下在搅拌下逐滴加入23.。
31、8克 200 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约 20 分钟逐滴加入到已加热至 60 的 23.8 克 200 毫摩尔 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至 80并在此温度下搅拌 1 小 时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到 9.3 克粘稠棕色油， 其根据 HPLC- 和 LC/MS 分 析含有 11.1 面积 % 的化合物 (VIII-1)、 26.3 面积 % 的化合物 (I-1)、 5.8 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 0) 和 24.7 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 1)。 0052 将该油溶解在 30 毫升甲苯中， 加入 0.2 克 Aliquat 3。
32、36， 然后逐滴加入 10 毫升 水。该混合物在强烈搅拌下在 80下加热 4 小时。此后将其冷却至室温， 抽滤析出的固体， 用水和乙醇洗涤并干燥。以此方式得到 3.10 克黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 99.3 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 相当于理论值的 54.5% 的收率。 0053 实施例 2 说 明 书 CN 103328483 A 9 7/10 页 10 如实施例 1 中般进行试验， 但添加 0.4 克苄基十二烷基二甲基氯化铵 (Zephirol) 的 50% 的水溶液作为相转移催化剂。得到 3.27 克黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 99.1 面积 % 的化。
33、合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 57.4% 的收率。 0054 实施例 3 如实施例1中般进行试验， 但添加0.2克十二烷基三甲基溴化铵作为相转移催化剂。 得 到 2.30 克黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 99.0 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论 值的 40.3% 的收率。 0055 实施例 4 如实施例1中般进行试验， 但添加0.2克十四烷基三甲基溴化铵作为相转移催化剂。 得 到 2.43 克黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 99.2 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论 值的 42.7% 的收率。 0056 实施例 5 如实施例。
34、 1 中般进行试验， 但添加 0.2 克四辛基溴化铵作为相转移催化剂。得到 2.84 克黑色固体， 其根据HPLC分析由99.5面积%的化合物(I-1)构成， 这相当于理论值的50.0% 的收率。 0057 实施例 6 如实施例 1 中般进行试验， 但添加 0.4 克二癸基二甲基氯化铵的 50% 的水溶液作为相 转移催化剂。 得到3.45克黑色固体， 其根据HPLC分析由99.1面积%的化合物(I-1)构成， 这相当于理论值的 60.6% 的收率。 0058 实施例 7 预先引入 15.74 克 120 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺作为在 49 毫升甲苯中的悬浮液并在 10-20下在搅拌下逐滴加。
35、入 24.9 克 209 毫摩尔 亚硫酰氯。得到两相溶液， 其中分离 出底相并经大约 60 分钟逐滴加入已加热至 60的 132.1 克 1110 毫摩尔 亚硫酰氯中。 随后将该混合物加热至大约80并在此温度下搅拌1小时。 反应混合物随后在旋转蒸发器 上浓缩。得到 29.37 克粘稠棕色油， 其根据 HPLC 分析含有 5.0 面积 % 的化合物 (VIII-1)、 14.5 面积 % 的化合物 (I-1)、 19.5 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 0) 和 26.9 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 1)。 0059 将该油溶解在90毫升甲苯中， 加入0.6克Aliqua。
36、t 336， 然后逐滴加入30毫升水。 该混合物在强烈搅拌下在回流 （85-88） 下加热 4 小时。此后将其冷却至室温， 抽滤析出 的固体， 用 30 毫升水洗涤和用每次 30 毫升乙醇洗涤两次， 并干燥。以此方式得到 11.10 克 黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 98.9 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 64.8% 的收率。 0060 对比例 1 预先引入 5.24 克 40 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5下在搅拌下逐滴加入 23.8 克 200 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约 20 分钟逐滴加入已加热至 60 的 23.8 克 200 。
37、毫摩尔 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至 80并在此温度下搅拌 1 小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到 10.3 克粘稠棕色油， 其根据 HPLC- 和 LC/MS 分析含有 6.6 面积 % 的化合物 (VIII-1)、 19 面积 % 的化合物 (I-1)、 16.6 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 0) 和 34.1 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 1)。 说 明 书 CN 103328483 A 10 8/10 页 11 0061 将该油溶解在30毫升甲苯中， 然后， 不添加相转移催化剂， 逐滴加入10毫升水。 该 混合物在强烈搅拌下在80下加热4小时。 此后。
38、将其冷却至室温， 抽滤析出的固体， 用水和 乙醇洗涤并干燥。以此方式得到 0.90 克深绿色固体， 其根据 HPLC 分析由 98.6 面积 % 的化 合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 15.7% 的收率。 0062 实施例 8 预先引入 5.24 g40 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5下在搅拌下逐滴加入 23.8 克 200 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约 20 分钟逐滴加入已加热至 60的 23.8 克 200 毫摩尔 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至 80并在此温度下搅拌 1 小 时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到 9.7 克粘稠棕色油， 其根据 HPLC。
39、 分析含有 4.2 面积 % 的化合物 (VIII-1)、 15.3 面积 % 的化合物 (I-1)、 20.1 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 0) 和 28.3 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 1)。 0063 将该油溶解在30毫升氯苯中， 加入0.1克Aliquat 336， 然后逐滴加入10毫升水。 该混合物在强烈搅拌下在回流 （大约 94-97） 下加热 4 小时。此后将其冷却至室温， 抽滤 析出的固体， 用水和乙醇洗涤并干燥。以此方式得到 3.29 克黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 99.4 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 57.。
40、9% 的收率。 0064 实施例 9 如实施例 8 中般进行试验， 但添加 0.2 克四辛基溴化铵作为相转移催化剂。得到 3.47 克黑色固体， 其根据HPLC分析由98.7面积%的化合物(I-1)构成， 这相当于理论值的60.7% 的收率。 0065 对比例 2 预先引入 5.24 g40 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5下在搅拌下逐滴加入 23.8 克 200 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约 20 分钟逐滴加入已加热至 60 的 23.8 克 200 毫摩尔 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至 80并在此温度下搅拌 1 小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到 9.5 克粘稠。
41、棕色油， 其根据 HPLC 分析含有 7 面积 % 的化合物 (VIII-1)、 18.5 面积 % 的化合物 (I-1)、 17.6 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 0) 和 30 面积 % 的化合物 (IX-1, n = 1)。 0066 将该油溶解在30毫升氯苯中， 然后， 不添加相转移催化剂， 逐滴加入10毫升水。 该 混合物在强烈搅拌下在80下加热4小时。 此后将其冷却至室温， 抽滤析出的固体， 用水和 乙醇洗涤并干燥。以此方式得到 1.12 克黑色固体， 其根据 HPLC 分析由 98.8 面积 % 的化合 物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 19.6% 的收率。 。
42、0067 实施例 10 预先引入在 35.3 克甲苯中的 26.23 克 200 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5-10下 在搅拌下逐滴加入 42.35 克 356 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经 2 小 时逐滴加入已加热至 60的 225 克 1890 毫摩尔 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至 80并在此温度下搅拌1小时。 随后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至70的浴温度和 至 25 毫巴。得到 43.7 克悬浮液作为残留物。将 43.7 克仍热的残留物溶解在 174 克甲苯 中， 加入 4.05 克 Aliquat 336， 然后在大约 55开始， 经大约 5 分钟逐滴加入。
43、 55 毫升水。 随后， 在强烈搅拌下， 将该混合物在 80下加热 4 小时。然后使其冷却至室温， 抽滤析出的 固体， 用 55 毫升水洗涤和用每次 55 毫升乙醇洗涤两次， 并干燥。得到 20.36 克黑色固体， 说 明 书 CN 103328483 A 11 9/10 页 12 其根据 HPLC 分析由 98.6 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 相当于理论值的 71.1% 的收率。 0068 实施例 11 预先引入在 13.4 克氯苯中的 8 克 61 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5-10下在搅拌 下逐滴加入 12.57 克 106 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经。
44、 1 小时逐滴 加入已加热至 60的 66.6 克 560 毫摩尔 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至 80并 在此温度下搅拌 1 小时。反应混合物随后在旋转蒸发器上浓缩。将仍热的残留物溶解在 79 克甲苯中。加入 2.4 克 Aliquat 336（大约 9.7 摩尔 %， 基于 N- 甲基琥珀酰胺计） ， 然后 逐滴加入 31 毫升水。随后， 在强烈搅拌下， 将该混合物在 75下加热 4 小时。然后使其冷 却至室温， 抽滤析出的固体， 用 30 毫升水， 然后用 30 毫升乙醇洗涤， 并干燥。以此方式得到 6.4 克固体， 其根据 HPLC 分析由 98 面积 % 的化合物 (I-1) 构成。
45、， 这相当于理论值的 73% 的 收率， 和 115 克两相滤液。 0069 实施例 12 预先引入在 13.4 克氯苯中的 8 克 61 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5-10下在搅拌 下逐滴加入 12.57 克 106 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经 1 小时逐滴 加入已加热至 60的 66.6 克 560 毫摩尔 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至 80并 在此温度下搅拌 1 小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得 自实施例 11 的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在 75下加热 4 小时。然后使其冷却 至室温， 抽滤析出的固体， 用 30 毫升水，。
46、 然后用 30 毫升乙醇洗涤， 并干燥。以此方式得到 6.7 克固体， 其根据 HPLC 分析由 97.7 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 76% 的收率， 和 114 克滤液。 0070 实施例 13 预先引入在 13.4 克氯苯中的 8 克 61 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5-10下在搅拌 下逐滴加入 12.57 克 106 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经 1 小时逐滴 加入已加热至 60的 66.6 克 560 毫摩尔 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至 80并 在此温度下搅拌 1 小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得。
47、 自实施例 12 的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在 75下加热 4 小时。然后使其冷却 至室温， 抽滤析出的固体， 用 30 毫升水， 然后用 30 毫升乙醇洗涤， 并干燥。以此方式得到 6.5 克固体， 其根据 HPLC 分析由 98.1 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 74% 的收率， 和 119 克滤液。 0071 实施例 14 预先引入在 13.4 克氯苯中的 8 克 61 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5-10下在搅拌 下逐滴加入 12.57 克 106 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经 1 小时逐滴 加入已加热至 60的 66.6 克 5。
48、60 毫摩尔 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至 80并 在此温度下搅拌 1 小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得 自实施例 13 的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在 75下加热 4 小时。然后使其冷却 至室温， 抽滤析出的固体， 用30毫升水， 然后用30毫升乙醇洗涤， 并干燥。 得到6.3克固体， 其根据 HPLC 分析由 98 面积 % 的化合物 (I-1) 构成， 这相当于理论值的 72% 的收率， 和 114 克滤液。 0072 实施例 15 说 明 书 CN 103328483 A 12 10/10 页 13 预先引入在 13.4 克氯苯中的 8 克 61 毫摩尔 N- 甲基琥珀酰胺并在 5-10下在搅拌 下逐滴加入 12.57 克 106 毫摩尔 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经 1 小时逐滴 加入已加热至 60的 66.6 克 560 毫摩尔 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至 80并 在此温度下搅拌 1 小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得 自实施例 14 的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在 75下加热 4 小时。然后使其冷却 至室温， 抽滤析出的固体， 用30毫升水， 然后用30毫升乙醇洗涤， 并干燥。 得到6.4克固体， 其根据 HPLC 分析由 98.8 面积。