二羟乙酸酯和其水合物的制备方法 二羟乙酸酯，如二羟乙酸乙酯、二羟乙酸甲酯和二羟乙酸苯甲酯或者L-(-)-二羟乙酸酯在有机化学中是重要的试剂，这是因为α-酮酯基团是能够参与大量反应的非常活泼的基团。例如L-(-)-二羟乙酸酯对于不对称合成、对于诸如氧硫烷(oxathiolanes)之类手性乙缩醛、对于生成烯烃和硝基烷烃的立体控制加成反应或者对于格利雅反应来说是重要的C2结构单元。
采用二段臭氧分解反应和还原反应工艺从相应的马来酸或富马酸二酯制备二羟乙酸酯已经在多种文献中有记载。
因此，根据J.Org.Chem.1982，47，pp.891-892，通过相应的马来酸二酯在二氯甲烷中的臭氧分解反应、接下来采用二甲硫还原臭氧化物和进行蒸馏制备例如二羟乙酸乙酯、甲酯或者苯甲酯。
WO96/22960也描述了一种用于制备作为二羟基乙酸酯的中间产物的二羟乙酸酯的二段工艺，其中在第一阶段，优选地低级脂肪醇存在下，马来酸二酯或者富马酸二酯在卤代烃或者羧酸酯中被臭氧化，和在第二阶段，生成的臭氧分解产物用二烷基硫醚或者通过氢的催化氢化反应被还原生成二羟乙酸酯。
但是迄今为止已知的这些方法的缺点是臭氧分解步骤产生含过氧化物的臭氧分解产物，它们接着在第二步骤通过催化氢化反应或者在二烷基或芳基硫醚或者三烷基磷化物存在下被还原成相应的二羟乙酸酯。
出乎意料的是现已发现马来酸或富马酸单酯的水溶性盐或它们的混合物可以在水溶液中被臭氧化生成相应的二羟乙酸盐，形成地过氧化物会快速分解，并且以前需要的还原反应步骤也不再需要了。
因此，本发明提供一种用于制备二羟乙酸酯或其水合物的方法，它包括将马来酸或富马酸单酯的水溶性盐或它们的混合物在温度为0-50℃的水溶液中与臭氧进行反应，并且从生成的反应混合物中分离相应的二羟乙酸酯或其水合物。
本发明方法采用的原料化合物是马来酸或富马酸单酯的盐或它们的混合物。适用的盐是可以生成水溶性化合物的盐类。其例子是碱金属盐或碱土金属盐，如钠、钾、钙或镁盐。优选地采用马来酸或富马酸单酯的钠或钾盐。
本发明采用的原料化合物的酯部分可以从手性或者非手性醇衍生出来。在采用手性醇类时，所有可得到的空间异构体均适用。
优选地采用仲醇或叔醇的酯，特别是无环、单环、双环萜烯醇的，无环、单环、三环倍半萜烯醇的，或者二或三萜烯醇的酯它们均可被取代。
对酯来说特别优选的是从可带有不同取代基的单环或双环萜烯醇，如醇、苯基醇、冰片、葑醇等衍生的酯。
在本发明方法中，优选采用马来酸或富马酸单酯的钠、钾、钙或镁盐，其酯部分从手性或非手性醇、仲醇或叔醇衍生而成。其实例为马来酸一苯基酯、马来酸一酯、马来酸一葑酯、马来酸一冰片酯等和类似的富马酸单酯的钠、钾、钙或镁盐。
一些马来酸和富马酸单酯可以从市场上购得，并且它们可以直接转变成相应的碱金属盐或碱土金属盐。但是，也可以通过马来酸酐(富马酸)与相应的醇在例如60-120℃的熔体中或在沸点为约80-120℃的适当溶剂，优选地在甲苯中反应首先制备所需的原料化合物。该反应也可以在催化量的硫酸或等效酸存在下进行。当这两个试剂反应时，应注意最大限度地减少二酯的生成。
在熔体中或适当溶剂中制备马来酸一-L-酯的方法例如在Annalend.Chemie，492，p.273(1935)或者在Chem.Ber.119，p.3494(1986)中有记载。其他马来酸与富马酸单酯能够例如通过相似方法制备。
这种单酯可以采用碱，优选地采用碳酸氢钠或氢氧化钠或者其它碱金属或碱土金属的相应碱从反应混合物中提取出来。具有长脂肪链或脂环体系的马来酸和富马酸单酯的盐具有优良的表面活性剂性能，就是说可将一些用于制备酯的溶剂在提取过程中加入到水相中。但是由于在一些环境中，在臭氧分解过程中存在该溶剂会阻止相应目的产物的结晶，因此如果它们是晶体的话，必须在臭氧分解反应之前通过共沸蒸馏将该溶剂去除。另外，这些盐中的一部分当通入气体时具有极大的形成大量泡沫的趋势，因此在臭氧分解反应溶液中加入抗臭氧的防沫剂是有利的。优选地采用聚硅氧烷基防沫剂。防沫剂的量基于臭氧分解反应溶剂总量并且也根据形成泡沫的趋势大小约为0.01-0.2体积％，优选地为0.05-0.15体积％。
可以在臭氧分解反应之前，优选地采用甲苯进一步提取该盐溶液。将在单酯制备过程中生成的并且含有少量二酯和醇的甲苯母液返回到酯化反应中。其它适用的碱金属或碱土金属盐可以通过类似的方式获得。为了进行臭氧分解反应，如上所述得到的马来酸或富马酸单酯或它们混合物的盐溶液可以进一步用水稀释。
臭氧分解反应在0-50℃的温度下进行，该温度优选地为10-30℃。在本发明方法中，将含有臭氧的O2气流通入相关原料化合物的水溶液中直至吸收了等量的或稍过量的臭氧为止。反应的结束和持续时间可以通过消耗臭氧的理论量确定，也可以很容易地通过同时出现的臭氧的增加来确定。
在本发明方法中，最初形成的臭氧化物或过氧化氢立即分解生成相应的终产物和相应的分裂产物，例如分解生成相应的二羟乙酸酯水合物和草酸钠，该终产物不含过氧化物。
相应的二羟乙酸酯或其水合物的分离过程根据相应的该终产物所形成的凝聚状态来进行。
如果在臭氧分解反应完成之后，相应的终产物是固体，那么从得到的悬浮液中通过例如过滤将其分离。接下来，用水将其洗涤并将终产物在适当条件下，例如在20-40℃的温度并小于10毫巴的减压下干燥。根据纯度需要，终产物可以进一步通过从烃，例如己烷或醚，例如二异丙醚中重结晶来进一步纯化。
可以通过例如从臭氧分解反应溶液中提取来分离液态终产物。在此适用的提取剂是烃、醚或者乙酸乙酯。萃取之后，合并有机相，用水洗涤并干燥。接下来过滤出干燥剂，优选地在减压下除去溶剂并干燥剩余的终产物。
因此，本发明的方法适用于马来酸或富马酸单酯或它们混合物的水溶性盐的臭氧化反应。特别是本发明的方法适用于制备手性和非手性醇，优选地为仲醇或叔醇，并且特别优选地为视具体情况而定地含不同取代基的单环和双环萜烯醇的二羟乙酸盐和/或它们的水合物。相应终产物可以以高纯度和高产率获得。
实施例1：a)马来酸一-L-酯的制备
将125.02克(0.8摩尔)马来酸酐和117.67克L-醇在400毫升甲苯中在搅拌情况下回流4小时。
(根据GC检测，反应是当GC产物峰占大约90-94％面积并且不再升高时完成)
接着将反应溶液冷却到室温并且每次采用200毫升水洗涤两次来除去剩余的马来酸酐。
将每种情况下两相混合物放置大约15分钟以使分离完全。
形成的马来酸一-L-酯采用1344克5％的碳酸氢钠溶液提取到水相。相分离需要大约1小时。将少量的L-醇和二酯用有机相去除并可以返回到该工艺中。
因为马来酸一-L-酯由于其表面活性剂性能而导致将相当量的甲苯加入到水相中，该甲苯通过共沸蒸馏去除。
马来酸单酯钠含量的确定：
NMR/HPLC
大约1420-1460克钠盐溶液，含量(HPLC)：12.5-14.0％含有大约180-200克马来酸单酯钠(80-90％，理论值：221.04克)
M.p.：88.4℃
αD20＝-76.8°(c＝1，乙腈/水为95∶5)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78(d，J＝7Hz，3H，CH3)，0.88-
0.95(br m，1H，薄荷基H)，0.91(d，3H，CH(CH3)2)，
0.94(d，3H，CH(CHH3)2)，1.07-1.14(br m，2H.
薄荷基 H)，1.44-1.53(br m，2H，薄荷基 H)，1.69-
1.75(br m，2H，薄荷基 H)，1.75-1.86(m，1H，
CH(CH3)2)，2.04-2.08(br m，1H，薄荷基 H)，4.86(dt，
J＝4.4Hz和10.9Hz，1H，COO-CH)，6.35(d，J＝
12.7Hz，HC＝C)6.45(d，J＝12.7Hz，HC＝C)ppmb)二羟乙酸L-酯一水合物的制备
将如上所述制备的600毫升(611克，0.32摩尔)马来酸单酯钠溶液用400毫升水稀释，加入1毫升防沫剂(Antifoam SRE，Wacker)，在33-22℃搅拌情况下通入含有68克O3/m3的氧气流2小时。消耗14.8克臭氧(理论值为14.4克)。
将臭氧分解反应生成的白色悬浮液过滤，并且用100毫升水使该固体形成浆液并抽干。洗涤该固体两次，每次采用100毫升水，并在30℃小于10毫巴的减压下干燥。
获得54.45克(71％，基于所用的L-(-)-醇和被臭氧化的部分)白色固体。
纯度：97.1％(HPLC)
M.p.：83-85℃(从己烷中)
αD20-74.5°(c＝1，乙腈/水为95：5)
IR(KBr)＝3423和3353(OH)，2958，2923，2872，2856，
1741(C＝O)，1460，1376，1312，1290，1224，1100，1035
cm-1c)钾盐的制备
将如1a)中所制备的749克(约0.75摩尔，含量为27.8％)的马来酸一-L-酯钠溶液用400毫升水稀释，并采用153.1克30％硫酸酸化至pH1.6。采用抽吸滤出块状沉淀，粉碎并用1升水洗涤并抽干。将246.2克湿羧酸溶于900毫升水中，并通过加入155.4克25％的氢氧化钾溶液溶解。将pH调节到7.5。
马来酸-酯钾含量的确定：
NMR/HPLC
1291克钾盐溶液，含量(HPLC)：15.8％含有大约204克马来酸单酯钾(93％，理论值：220.3克)d)二羟乙酸L-酯一水合物的制备
将如1c)所述制备的750毫升(0.48摩尔)马来酸-酯钾溶液用250毫升水稀释，并加入1毫升防沫剂(Antifoam SRE，Wacker)，在20℃搅拌情况下通入含有70克O3/m3的氧气流2.5小时。消耗24.4克臭氧(理论值为23克)。
将臭氧分解反应生成的白色悬浮液过滤，并且用150毫升水将该固体形成浆液并抽干。洗涤该固体两次，每次采用150毫升水，并在30℃小于10毫巴的减压下干燥。
得到35.2克(32％，基于所用的钾盐)白色固体。在将pH调节到2之后，用甲苯提取该母液(在这种情况下由于产物没有完全结晶而呈两相)，继续分离出29.0克无色油。这就是被原料严重污染的产物，说明在这种情况下臭氧分解反应是不完全的。实施例2：a)马来酸-D-酯的制备
将29.42克(0.3摩尔)马来酸酐和31.25克(0.2摩尔)D-(+)-醇在100毫升甲苯中在搅拌情况下回流4小时。(根据GC检测，当GC产物峰占91％面积时反应完全)。
接着将反应溶液冷却到室温并且每次采用50毫升水洗涤两次以去除剩余的马来酸酐。
在此情况下将两相混合物放置大约15分钟直至分离完全为止。
形成的马来酸-D-酯采用336克5％的碳酸氢钠溶液提取到水相。同时进行相分离。
甲苯和醇残留物通过共沸蒸馏去除。
328克＝320毫升钠盐溶液。
M.p.：84-86℃(从己烷中)
αD20＝+79.3°(c＝1，乙腈/水为95∶5)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78(d，J＝7Hz，3H，CH3)，0.88-
0.95(br m，1H，薄荷基 H)，0.91(d，3H，CH(CH3)2)，
0.94(d，3H，CH(CH3)2)，1.07-1.14(br m，2H，薄荷基
H)，1.44-1.53(br m，2H，薄荷基 H)，1.69-1.75(br
m，2H，薄荷基 H)，1.75-1.86(m，1H，CH(CH3)2)，
2.04-2.08(br m，1H，薄荷基 H)，4.86(dt，J＝4.4
Hz和10.9Hz，1H，COO-CH)，6.35(d，J＝12.7Hz，HC
＝C)6.45(d，J＝12.7Hz，HC＝C)ppmb)二羟乙酸D-酯一水合物的制备
将160毫升马来酸一酯钠溶液用850毫升水稀释，加入1毫升防沫剂(Antifoam SRE，Wacker)，在20℃搅拌情况下通入含有29克O3/m3的氧气流2.25小时。消耗5.4克臭氧(理论值为4.3克)。将臭氧分解反应生成的白色悬浮液过滤。洗涤该固体三次，每次采用30毫升的水，并在30℃小于10毫巴的减压下干燥。
获得15.3克(65％，基于所用的和被臭氧化的D-(+)-醇量)白色固体。
纯度：97.9％面积(GC)，含量：95.7w/w
M.p.：78.8℃
αD20＝+74.4°(c＝1，乙腈/水为95∶5)
IR(KBr)＝3423和3353(OH)，2959，2923，2872，2856，
1742(C＝O)，1460，1377，1234，1223，1100，1035cm-1实施例3： a)马来酸一冰片酯的制备
将7.35克(0.075摩尔)马来酸酐和7.71克(0.05摩尔)1S-内-(-)-冰片在20毫升甲苯中在搅拌情况下回流3小时。(根据GC检测，反应93.7％面积，2.9％面积冰片)。接着将反应溶液冷却到室温并且洗涤两次来去除剩余的马来酸酐，每次采用50毫升水。
接着将生成的马来酸一冰片酯采用79.8克5％的碳酸氢钠溶液在30分钟提取到水相。相分离产生大量的白色沉淀，其通过加入另外300毫升水再被溶解。再次除去水相和通过共沸蒸馏除去残留的甲苯。
得到341.7克马来酸一冰片酯钠的水溶液。
用30毫升1M盐酸将141.23克马来酸一冰片酯钠水溶液的pH调节到1并用100毫升甲苯提取两次。将甲苯相合并，并用硫酸钠干燥。过滤干燥剂并在减压下抽提溶剂生成4.8克(76％)无色油，当将其在5℃放置过夜时，其固化成晶体(熔点：44-48℃)。将4.5克该化合物用15毫升正己烷重结晶产生3.32克产物。
纯度：98.4％面积GC
m.p.：52.3℃
αD20＝-45.1°(c＝1，乙腈/水为95∶5)
1H-NMR(DMSO)：δ＝0.83(s，3H，CH3)，0.87(s，3H，
CH3)，0.90(s，3H，CH3)，1.07(dd，1H，3内-H)，
1.18-1.31(m，2H，5内1-H，6内-H)，1.68-1.78
(m，2H，4，5外-H)，1.85-1.94(m，1H，6外-H)，2.23
-2.33(Tm，1H，3外-H)，4.87(m，1H，2外-H)，6.33
(d，J＝12.1Hz，1H，CH＝C)，6.39(d，J＝12.1Hz，
1H，CH＝C)ppmb)二羟乙酸冰片酯一水合物的制备
将311.2克上述钠盐溶液在室温下臭氧化25分钟(消耗臭氧约7.4克)，加入约2克防沫剂(Antifoam SRE，Wacker)。大约10分钟之后该溶液变粘。将该臭氧分解溶液倾出该装置并用200毫升甲苯提取。再用另外50毫升甲苯提取。将合并的甲苯相用100毫升水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤出干燥剂之后，减压条件下去除溶剂并在小于1毫巴的压力下干燥剩余的油状残留物。
获得5.8克(61％)油状化合物。
纯度(GC)：96.2％面积。
IR(KBr)：3450(OH)，2954，2881，1744(C＝O)，1455.
1390，1221，1114，885，822
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.75，0.79，0.81，0.82，0.84，0.85，
0.87(7s，9H，1-CH3和C(CH3)2)，0.97-1.05(m，1H，
3内，-H)，1.15-1.30(m，2H，5内，6内，-H)，
1.64-1.73(Tm，2H，4，5外-H)，1.83-1.90(m，1H，6
外-H)，2.28-2.37(m，1H，3外-H)，3.90-4.20
(宽峰＜2H，CH(OH)2)，4.86-5.03(m，1H，2外-
H)，5.19-5.29(3s，＜1H，-CH(OH)2)，9.35(s，约
0.2H，-CH＝O)实施例4：a)马来酸一葑酯的制备
将29.42克(0.3摩尔)马来酸酐和30.85克(0.2摩尔)(1R)-内-(+)-葑醇在100毫升甲苯中在搅拌情况下回流8小时。(根据GC检测，反应85％面积，6％面积葑醇)。
接着将反应溶液冷却到室温并且洗涤两次以去除剩余的马来酸酐，每次采用70毫升水。接着将生成的马来酸一葑酯采用336克5％的碳酸氢钠溶液在20分钟提取到水相并放置15分钟以便进行相分离。通过共沸蒸馏去除水相和残留的甲苯。得到364.2克马来酸一葑酯钠的水溶液。
用12毫升30％的硫酸将91克该溶液的pH调节到1.5并用120毫升甲苯提取。将甲苯相用60毫升水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤出干燥剂，在减压下抽提溶剂，并在小于1毫巴条件下干燥生成11.15克(88％)透明黄色油状液体。将该物质在深度冷冻的房间里结晶，但其在室温下熔化。其熔点在0和5℃之间。
αD20＝+34.3°(c＝1，乙腈/水为95∶5)
1H-NMR(DMSO)：δ＝0.75(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，
CH3)，1.08(s，3H，CH3)，1.00-1.12(m，1H，葑基
H)，1.19(d，1H，葑基H)，1.38-1.49(m，1H，
葑基H)，1.60-1.77(m，4H，葑基H)，4.36(s，
1H，COO-CH)，6.28(d，1H，J＝12.1Hz，HC＝C)，6.46
(d，1H，J＝12.1Hz，HC＝C)ppmb)二羟乙酸葑酯一水合物的制备
将222克上述钠盐溶液用128克水稀释并加入大约2克防沫剂(AntifoamSRE，Wacker)，在室温下臭氧化2小时(消耗臭氧约6.6克)。该溶液在大约20分钟之后变粘。
将该臭氧分解反应溶液倾出装置并用300毫升甲苯提取。再用100毫升水洗涤该甲苯相并用硫酸钠干燥。过滤出干燥剂之后，将该溶剂在减压下去除并在小于1毫巴的条件下干燥剩余的油状残留物。
获得1.4克(48％)黄色轻度浑浊的油。
纯度GC：97.1％面积。
从15毫升二乙醚和100毫升正己烷的混合物中结晶得到该产物。产量为5.85克。蒸发母液另外产生两个晶体部分，晶状物质的总产率为8.59克。
M.p.：98℃
αD20＝+32.7°(c＝1，乙腈/水为95∶5)
IR(KBr)：3459(OH)2958，2856，1734(C＝O)，1463，
1390，1386，1237，1228，1118，1023，992，977，632cm-1实施例5：a)马来酸-8-苯基酯的制备
将O.59克(6毫摩尔)马来酸酐和0.93克(4毫摩尔)(-)-8-苯基醇在6毫升甲苯中在搅拌情况下回流46小时。(根据GC检测，反应86％面积，12％面积8-苯基醇)。
接着将反应溶液冷却到室温并且洗涤两次以去除剩余的马来酸酐，每次采用3毫升水。
接着将生成的马来酸一-8-苯基酯采用6.7克5％的碳酸氢钠溶液在15分钟提取到水相并用14毫升水稀释该相。将生成的白色乳液放置一夜以便进行相分离。通过共沸蒸馏去除水相和残留的甲苯。得到17.65克马来酸一-8-苯基酯的水溶液。
用0.3毫升30％的硫酸将3.5克该溶液的pH调节到1.5并用2毫升甲苯提取。将该甲苯相用5毫升水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤出干燥剂并在减压下抽提溶剂，在小于1毫巴条件下干燥产生O.19克(68％)透明无色油。
1H-NMR(DMSO)：δ＝O.85(d，J＝6.4Hz，3H，
苯基薄荷基CH3)，0.80-1.15(brm，4H，苯基薄荷基H)，
1.20(s，3H，C(C6H5)CH3)2)，1.27(s，3H，C(C6H5)(CH3)2)，
1.35-1.60(br m，4H，苯基薄荷基H)，1.89(br d，
1H，苯基薄荷基H)，1.96-2.05(br dt，1H，
苯基薄荷基H)，4.76(dt，J＝4.2Hz，J＝10.7Hz，1H，
COO-CH)，5.69(d，1H，J＝12.0Hz，HC＝C)，6.21(d，
1H，J＝12.0Hz，HC＝C)，7.1-7.3(m，5H，Ar H)ppmb)二羟乙酸8-苯基酯的制备
将14.1克上述钠盐溶液臭氧化8分钟并加入两滴防沫剂(AntifoamSRE，Wacker)。该溶液在大约3分钟之后变粘。将该臭氧分解反应溶液排出装置并用20毫升甲苯提取。
再用10毫升甲苯提取。将合并的甲苯相每次用10毫升水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。过滤出干燥剂之后，将溶剂在减压下去除并在小于1毫巴的条件下干燥剩余油状残留物。
获得0.39克(42％)粉红色油。
纯度GC：96.7％面积。
采用Brucker 300兆赫的仪器记录1H-NMR光谱。