合成酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法.pdf

本发明涉及一种合成式(I)所示化合物的方法，其中R1表示H、F、CF3或四碳以下烃基，Z表示二价位的芳香烃或非芳香烃，其特征是式(II)所示化合物与式(IIIA)所示化合物或式(IIIB)所示化合物反应，分别得到式(IVA)所示化合物或式(IVB)所示化合物，式(IVA)所示化合物或式(IVB)所示化合物与缩合剂反应得到式(I)所示化合物。

1.  一种合成式(I)所示化合物的方法，其中R¹表示H、F、CF₃、C_1-4烷基、CN，Z表示二价的芳香烃或C_2-6的二价烃基，其特征是式(II)所示化合物在极性溶剂中和碱性条件下与式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物反应分别得到式(IVA)或式(IVB)所示化合物，式(IVA)或式(IVB)所示化合物在非质子溶剂中与缩合剂反应得到式(I)所示化合物。


2.  权力要求1中所述的制备式(I)所示化合物的方法，其特征是R¹表示H、F、CF₃、Me、Et、Pr、CN，Z表示吡啶环、吡咯环、咪唑环、萘环、噻吩环、呋喃环或苯环，且均可被一个或多个F、Cl、Br、CF₃、NO₂、CN、Me、Et、Pr、OMe、OEt、NH₂、NHMe、NHHEt、NHPr、i-PrNH、NMe₂、NEt₂取代。

3.  权力要求1中所述的制备式(I)所示化合物的方法，其特征是R¹表示H、F、CF₃、Me、Et、Pr、CN，Z表示为C_2-6的二价饱和或不饱和的烃链、或C_4-8二价饱和或不饱和的环烃链，且可以被一个或多个F、Cl、CF₃、NO₂、-CN、Me、Et、Pr、OMe、OEt、NH₂、NHMe、NHHEt、NHPr、i-PrNH、NMe₂、NEt₂取代。

4.  权力要求1、2中所述的制备式(I)所示化合物的方法，其特征在于R¹表示H、F、Me、CF₃，Z表示吡啶环或苯环，且可被F、NO₂、CN、Me、NH₂取代。

5.  权力要求1、2、3和4中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为所述的有机碱或无机碱为三乙胺、三甲胺、吡啶、NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃，或它们的混合物。

6.  权力要求1、2、3和4中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为所述的极性溶剂为水、醇类、DMF、DMA、THF、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环，或它们的混合物。

7.  权力要求1、2、3和4中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为所述的缩合剂为羰基二咪唑、DCC、EDC、SOCl₂或醋酸酐，或它们的混合物。

8.  权力要求1、2、3和4中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为所述的非质子溶剂包括DMF、DMA、THF、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、乙腈，或它们的混合物。

9.  权力要求1、2、3和4中制备式(I)所示化合物的方法，其中R¹表示H，Z表示吡啶环、苯环、硝基取代的苯环，其特征是相应的式(II)所示化合物在水和三乙胺中与式(IIIA)所示化合物反应得到相应的式(IVA)所示化合物，该式(IVA)所示化合物在THF中与羰基二咪唑反应得到相应的式(I)所示化合物。

合成酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法。
技术背景
酞胺哌啶酮，因其抑制肿瘤坏死因子的释放，促进及活化CD⁸⁺T细胞免疫功能及抑制不正常新生血管生成等多方面的药理作用而被用于治疗皮肤红斑狼疮(Arch.Dermatol，1993，Vol.129.p.1548-1550)、顽固性红斑狼疮(TheJoural of Rheumatology，1989，16，p923-92)、贝赫切特综合症(Arch.Dermatol.1990，vol.126，p.923-927)、局限性回肠炎(Crohn’s disease)(Journal of pediatr.Gastroenerol.Nurt.1999，vol.28，p.214-216)及风湿性关节炎(Journal of Rheeumatology，1998，vol.25，p.964-969)均有较好疗效，并可用于治疗各类癌病，尤其是多发性骨髓癌。
最常用于制备酞胺哌啶酮及其衍生物的方法是由邻苯二甲酸酐与谷氨酸反应得到邻苯二甲酰胺基谷氨酸，后者进而在缩合剂的作用下得到内酸酐(VB)，(VB)与尿素或硫脲在高温下氨化脱水得到目标产物。Flash报道由二羧酸用N-乙基-N-二甲基胺基丙基羰基二咪唑盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)体系做缩合剂，用CF₃CONH₂作氨源可以一步由谷氨酸衍生物制备其含酞胺哌啶酮在内的内酰亚胺(Flash，N.，et al Tetrahedron lett.，1999，40，3697)。

由二羧酸相应的单酰胺式(VA)与缩合剂反应关环来制备酞胺哌啶酮的方法吸引了众多的研究小组。Polonski等用氯化亚砜(SOCl₂)作缩合剂(Polonski，T.J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1988，639)和Kim等采用BOP作缩合剂(Kim，M.H，et al Tetrahedron Lett.，1994，35，5603)均制得相应的内酰亚胺。Shealy等则用羰基二咪唑(CDI)在二甲基甲酰胺(DMF)中反应四天，以41％的收率制备了(S)-酞胺哌啶酮(Shealy，Y，E，et al，Chem.Ind.，1965，1030)。最近Muller及其同事在Shealy工作的基础上，用四氢呋喃(THF)代替二甲基甲酰胺，把反应时间缩短到16小时(Muller，G.W.et al，Org.Process Rev.Dev.，1999，3(2)，139)。
此外，氨基被保护的谷氨酸或谷氨酰胺先行制备谷氨酸的内酰胺，后者再与邻苯二甲酸酐或相应的Neaf试剂反应得到酞胺哌啶酮衍生物也见诸报道，通常该法反应步骤长，总收率较低(Muller，G.W.et al，Bioorg.Med ChemLett.，1999，9，1625)。
最近，Seijas等报道由邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺在高温下反应作为付产物得到少量酞胺哌啶酮(Seijas，J.A.et al Synthesis 2001(7)，999)，然而，该方法收率极低，后处理纯化困难，因而用于工业化生产成本极高。
综上所述，一种反应步骤少、收率高、纯化易的合成酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法，具有较高的经济价值和社会效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法，和现有技术相比，本发明提供的新方法具有反应步骤少、收率高、后处理纯化简便、三废少的优点。
相应地，本发明涉及一种制备式(I)所示酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法，其中R¹表示H、F、CF₃、C_1-4烷基、CN，Z表示二价位的芳香环或C_2-6的二价端烃基，其特征是式(II)表示的化合物与式(IIIA)或式(IIIB)表示的化合物在极性溶剂中、在有机碱或无机碱作用下反应分别得到式(IVA)或式(IVB)表示的化合物，式(IVA)或式(IVB)表示的化合物在非质子溶剂中与缩合剂反应得到式(I)所示的化合物。
在式(I)所示化合物中R¹表示为C_1-4烃基时，可以是直链或支链烃基，可以是饱和或是不饱和的烃基，且可以被-OR²、-NR²R³、R²R³N(O)C-、R²C(O)NR⁵-、-COOR²等取代，其中R²和R³分别为H或C_1-4烷基烷基或芳香基，其中芳香基可以为苯环或含一个或多个O、S、N原子的杂环，且均可被一个或多个F、Cl、CF₃、CN、-R⁴、-OR⁵、-NR⁶R⁷等取代，其中R⁴、R⁵和R⁷分别为H或C_1-4烷基。
在式(I)所代表的化合物中Z表示为芳香环时可以为苯环或含一个或多个O、S、N原子的杂环，且均可被一个或多个F、Cl、Br、CF₃、-NO₂、-CN、

-R⁸、-OR⁹、-NR¹⁰R¹¹等取代，其中R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹分别为H或C_1-4烷基。
当式(I)所代表的化合物中Z表示为C_2-6的二价端烃链时可以是饱和的或不饱和的烃链，且可以被一个或多个F、Cl、Br、CF₃、-NO₂、-CN、-R⁸、-OR⁹、-NR¹⁰R¹¹等取代，其中R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹分别为H、C_1-4烷基或芳香基，其中芳香基可以为苯环或含一个或多个O、S、N原子的杂环，且均可被一个或多个F、Cl、CF₃、CN、-R¹²、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁵等取代，其中R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别为H或C_1-4烷基。
当式(I)所代表的化合物中Z表示为C_2-6的二价端烃链时，可以为C_4-8环烃链，且可以被一个或多个F、Cl、Br、CF₃、-NO₂、-CN、-R⁸、-OR⁹、-NR¹⁰R¹¹等取代，其中R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹分别为H、C_1-4烷基或芳香基，其中芳香基可以为苯环或含一个或多个O、S、N原子的杂环，且均可被一个或多个F、Cl、CF₃、CN、-R¹²、-OR¹³、-NR¹⁴R¹⁵等取代，其中R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别为H或C_1-4烷基。
适于用本发明制备的式(I)所表示的化合物中较适合用作活性药物成分的化合物为R¹表示为H、F、Me、CF₃中那些Z表示为苯环或吡啶环中那些被H、F、Cl、CF₃、NH₂、NHMe、NHEt、NMe₂、NO₂、CN取代的化合物。特别适合用作活性药物成分的化合物是其中R¹表示H、F、Me、和Z表示苯环或吡啶环中那些被H、F、NH₂、NO₂的化合物。
用本发明制备式(I)所示化合物包括两步反应：第一步反应为式(II)所示化合物与式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物反应分别得到式(IVA)或式(IVB)所示化合物，第二步反应为式(IVA)或式(IVB)所示化合物在非质子溶剂中与缩合剂反应得到式(I)所示化合物。第一步反应后可纯化式(IVA)或式(IVB)所示化合物后，再进行第二步反应制备式(I)所示化合物(两步法)；第一步反应后也可不纯化式(IVA)或式(IVB)所示化合物，反应混合物经干燥去水后直接进行第二步反应(两步一锅法)制备式(I)所示化合物。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的有机碱或无机碱包括但不限于三乙胺、三甲胺、吡啶、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、NaH₂PO₄、K₃PO₄、K₂HPO₄、KH₂PO₄，或它们的混合物，特别适于用本发明制备式(I)所示化合物的有机碱是其中的三乙胺、三甲胺、吡啶。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的极性溶剂包括但不限于水、醇类、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、氯苯、硝基苯、乙腈，或它们的混合物，特别适于用本发明制备式(I)所示化合物的极性溶剂是其中的水、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环、DMF和DMA。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的非质子溶剂包括但不限于DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙酸乙酯、异丙醚、丙酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六环、氯苯、硝基苯、乙腈，或它们的混合物，特别适于用本发明制备式(I)所示化合物的非质子溶剂是其中的THF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、DMF。适于用本发明制备式(I)所示化合物的缩合剂包括但不限于羰基二咪唑、DCC、EDC、SOCl₂、PCl₃、POCl₃或醋酸酐，或它们的混合物，特别适于用本发明制备式(I)所示化合物的缩合剂是其中的羰基二咪唑。
用本发明制备式(I)所示化合物时在第一步反应和/或第二步反应中可加入式(II)所示化合物摩尔用量的0.1-20％吡啶衍生物作催化剂，比较合适作催化剂的取代吡啶衍生物为吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(1′-四氢吡咯基)吡啶。
用本发明制备式(I)所示化合物时的第一步反应中式(II)所示化合物的摩尔用量与式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物的摩尔用量比可为式(II)所示化合物的摩尔用量比式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物摩尔用量＝1.0∶0.4-2.0，比较合适的摩尔用量比为式(II)所示化合物的摩尔用量比式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物的摩尔用量＝1.0∶0.6-1.5，最合适的摩尔用量比为式(II)所示化合物地摩尔用量比与式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物的摩尔用量＝1.0∶0.8-1.2。
用本发明制备式(I)所示化合物时的第二步反应中羰基二咪唑的摩尔用量为式(II)所示化合物的摩尔用量的0.8-4.0倍，比较合适的羰基二咪唑的摩尔用量为式(II)所示化合物的摩尔用量的1.2-3.0倍，最合适的羰基二咪唑的摩尔用量为式(II)所示化合物的摩尔用量的1.8-2.5倍。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的第一步反应中的反应温度可以从0℃到120℃，比较合适的反应温度范围为10℃-80℃，最合适的反应温度为15℃-60℃。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的第二步反应时的反应温度可以从0℃到200℃，比较合适的反应温度范围为20℃-150℃，最合适的反应温度为50℃-100℃。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的第一步反应时的反应时间可从0.5小时到48小时，比较合适的反应时间可从1小时到24小时，最合适的反应时间可从2小时到10小时。
适于用本发明制备式(I)所示化合物的第二步反应时的反应时间可从1小时到48小时，比较合适的反应时间可从3小时到24小时，最合适的反应时间可从4小时到18小时。
具体实施方式
实施例一
3-(1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)邻苯二甲酸酐(1.48克，10mmole)和谷氨酰胺(1.40克，9.5mmole)在水(5ml)和三乙胺(5ml)的混合体中，于室温下搅拌6小时，减压蒸溜除去水和三乙胺，得到(IIIA)(R¹为H，Z为苯环)的三乙胺盐，后者和羰基二咪唑(3.56克，20mmole)一起于干燥的THF(15ml)中回流反应14小时，冷却至室温过滤，滤饼用THF(10mL)洗，真空干燥过夜，得白色固体1.82克，收率76％。M.p.269℃-272℃。¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ8.05(br，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.03(m，1H)，2.72-2.95(m，3H)，2.14-2.20(m，2H)。
实施例二
3-(1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)
反应程序同实施例一，第一步反应中用二甲基甲酰胺代替水，得白色固体1.26克，收率49％。M.p.269℃-272℃。
实施例三
3-(1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)
反应程序同实施例一，第一步反应中用二甲基甲酰胺代替THF，得白色固体1.36克，收率53％。M.p.268℃-270℃。
实施例四
3-(1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)
反应程序同实施例一，用NaHCO₃代替三乙胺，用二甲基甲酰胺代替THF，纯化后得白色固体0.62克，收率24％。M.p.270℃-272℃。
实施例五
3-(4-硝基-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮反应程序同实施例一，用4-硝基邻苯二甲酸酐代替邻苯二甲酸酐，得白色固体1.96克，收率68％。¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)δ11.12(br，1H)，9.24(d，1H，J＝5.0Hz)，8.42(d，1H，J＝7.7Hz)，7.96(dd，1H，J＝5.0，7.7Hz)，5.23(dd，1H，J＝15.3，13Hz)，3.10-2.74(m，1H)，2.76(m，2H)，2.20-2.00(m，1H)。。
实施例六
3-(4-氮杂-1，3-二氢异吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮
反应程序同实施例一，用4-氮杂邻苯二甲酸酐代替邻苯二甲酸酐，得白色固体1.36克，收率56％。¹H NMR(DMSO-d₆，ppm)δ11.15(br，1H)，9.04(d，1H，J＝5.0Hz)，8.39(d，1H，J＝7.7Hz)，7.86(dd，1H，J＝5.0，7.7Hz)，5.25(dd，1H，J＝15.3，13Hz)，3.05-2.75(m，1H)，2.75(m，2H)，2.20-2.00(m，1H)。
实施例七
3-(四氢吡咯-2，5-二酮-1-基)哌啶-2，6-二酮
反应程序同实施例一，用丁二酸酐代替邻苯二甲酸酐，得白色固体0.96克，收率48％。¹H NMR(CDCl₃，ppm)δ8.05(br，1H)，4.97-5.03(m，1H)，2.72-2.95(m，3H)，2.14-2.20(m，2H)，1.84(s，4H)。