制备血管紧张素II拮抗化合物的方法.pdf

本发明涉及制备血管紧张素II拮抗剂的方法以及用于其合成的新中间体。

1.  制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，

其中Z是含有至少一个氮原子的任选取代的杂环，或者开放的酰胺残基；
其包括：
使式(II)化合物或其盐

其中X是离去基团，Z如上所定义；
与式(III)的合成子或其盐在催化剂、有机配体和碱性剂存在下反应，

其中M是-B(OR₁OR₂)基团，其中
R₁和R₂各自独立地是氢、C₁-C₈烷基、芳基、芳基-C₁-C₈烷基，或者
R₁和R₂共同形成-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-基团，其中
m和n可以相同或不同，是0或1，且
V是NR₃或C(R₃)₂，其中
R₃是氢、C₁-C₈烷基、芳基或者芳基-C₁-C₈烷基；或者
M是锂或铜原子或者卤化金属；
如果需要，将式(I)化合物转化为其盐，和/或，如果需要，将式(I)化合物的盐转化为其游离酸；并且其中当Z是酰胺残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰氨基、X是卤素或-OSO₃R基团、其中R是CF₃、甲苯磺酰基、甲磺酰基或者F，同时M是-B(OR₁OR₂)基团、其中R₁和R₂各自是氢且催化剂是钯化合物时，则反应在不同于水性或极性有机溶剂的溶剂中或水和水混溶性溶剂的混合物中进行。

2.  根据权利要求1的方法，其中在式(II)化合物中，取代基Z是选自以下的残基：
a)2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；
b)2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；
c)2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基；
d)(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基；和
e)5-羧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基。

3.  根据权利要求1的方法，其中离去基团X是卤素原子。

4.  根据权利要求1的方法，其中在式(III)化合物中，M是-B(OR₁OR₂)基团，其中R₁和R₂各自独立地是氢或C₁-C₄烷基。

5.  根据权利要求1的方法，其中催化剂是Pd、Pt或Ni盐。

6.  根据权利要求5的方法，其中催化剂是钯(II)盐。

7.  根据权利要求1的方法，其中有机配体是膦。

8.  根据权利要求7的方法，其中有机配体是三苯基膦。

9.  根据权利要求5的方法，其中有机配体与钯盐催化剂的摩尔比值范围约为2∶1至4∶1。

10.  根据权利要求9的方法，其中所述摩尔比值范围约为2.8∶1至3.2∶1。

11.  根据权利要求1的方法，其中的碱性试剂是有机碱或无机碱。

12.  根据权利要求11的方法，其中的碱性试剂是碳酸钾或碱金属氢氧化物。

13.  根据权利要求1的方法，其中碱性试剂与式(II)化合物的摩尔比值范围约为4∶1至10∶1。

14.  根据权利要求1的方法，其中将式(III)化合物以固体形式或者任选含有不超过70％碱性试剂量的溶液形式分批加入反应混合物。

15.  根据权利要求1的方法，其中的反应在有机溶剂存在下、或在两种或三种有机溶剂的混合物中、或在它们的一种、两种或三种和水的混合物中进行。

16.  根据权利要求15的方法，其中的反应在四氢呋喃-水或甲苯-异丙醇-水混合物中进行。

17.  根据权利要求15的方法，其中的反应在甲苯-异丙醇-水混合物中进行，且催化剂为Pd盐。

18.  根据权利要求1的方法，其中在化合物(II)中，X是溴，在式(III)的合成子中，M是-B(OR₁OR₂)基团，其中R₁和R₂各自是氢；并且反应在乙酸钯(II)、三苯基膦、氢氧化钾存在下、在选自四氢呋喃-水混合物和甲苯-异丙醇-水混合物的溶剂中进行。

19.  根据权利要求18的方法，其中在式(II)化合物中，Z残基是(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基，且溶剂是甲苯-异丙醇-水混合物。

20.  式(II)化合物或其盐，

其中X是离去基团且Z是残基：
b)2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；或
e)5-羧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基。

21.  根据权利要求20的式(II)化合物，其中X是卤素原子。

22.  权利要求1所定义的式(II)化合物，其为(S)-2-[(4-壬氟丁烷磺酰氧基-苄基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸。

23.  制备式(II)化合物或其盐的方法，其中Z是残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基，具有下式

其中X是离去基团；
包括使式(IV)化合物与氢供体反应，

其中X如上所定义；或者
在碱性试剂存在下、在水或有机溶剂和水的混合物中用戊酰氯酰化式(VI)化合物，

其中X如上所定义，
并且如果需要，将所得式(II)化合物转化为其盐，和/或，如果需要，将所述化合物的盐转化为其游离酸。

24.  根据权利要求23的方法，进一步包括使如此获得的式(II)化合物或其盐与权利要求1所定义的式(III)的合成子反应，获得权利要求1所定义的式(I)化合物或其盐，其中Z是残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基。

制备血管紧张素II拮抗化合物的方法
发明领域
本发明涉及制备血管紧张素II拮抗剂的方法以及可用于其制备的新的中间体。
技术背景
血管紧张素II拮抗剂是可用于治疗高血压、焦虑症、青光眼和心脏病发作的药物。这些化合物中许多共有特征性的联苯基四唑部分并且具有以下通式(I)，

其中Z是含有至少一个氮原子的任选取代的杂环；或者开放的酰胺残基。
已知许多制备式(I)化合物的方法，其中在起始合成步骤之一将四唑和/或羧基官能团保护，然后在最终步骤之一脱保护。例如，R.D.Larsen等在J.Org.Chem.1994，59，6391-6394中公开了氯沙坦的制备法，其中通过式(A)化合物

其中Z₁是2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；X是溴；
与式(B)的合成子之间的交叉偶联反应，

其中-B(R₁R₂)是二取代的硼原子；P是保护基团；
随后除去保护基团。
根据WO2004/065383，依贝沙坦可以通过使其中Z1是[2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基]且X是溴的式(A)化合物与其中P和-B(R₁R₂)如上所定义的式(B)合成子反应而类似地获得。缬沙坦例如可以如EP443983中所公开、通过相应腈的四唑化或通过用戊酰氯酰化相应的胺获得；或者根据例如WO04/026847和US2005059827中所述的方法获得。同样根据这些文献，四唑和/或羧基官能团在初始合成步骤之一被保护、然后在最终步骤之一脱保护。公开于2005年11月3日的WO2005/7102987描述了无外消旋化问题的缬沙坦的合成，包括在钯催化剂存在下、在选自水性或极性有机溶剂或水和水混溶性溶剂的混合物的溶剂介质中形成联苯基系统。
官能团的保护/脱保护是有机合成中为了增加对所需产物的选择性、避免形成副产物的常规技术。然而，从产业观点看，这需要额外的操作，意味着时间较长、成本增加。
现已发现：以上提及的交叉偶联反应可令人惊讶地在羧基和/或四唑官能团保护基不存在时也以良好产率进行，从而使得式(I)化合物的合成更为有利。
发明详述
本发明涉及制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，

其中Z是含有至少一个氮原子的任选取代的杂环，或者开放的酰胺残基；
其包括使式(II)化合物或其盐

其中X是离去基团，Z如上所定义；
与式(III)的合成子或其盐在催化剂、有机配体和碱性试剂存在下反应，

其中M是-B(OR₁OR₂)基团，其中
R₁和R₂各自独立地是氢、C₁-C₈烷基、芳基、芳基-C₁-C₈烷基，或者
R₁和R₂共同形成-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-基团，其中
m和n可以相同或不同，是0或1，且
V是NR₃或C(R₃)₂，其中
R₃是氢、C₁-C₈烷基、芳基或者芳基-C₁-C₈烷基；或者
M是锂或铜原子或者卤化金属；
如果需要，将式(I)化合物转化为其盐，和/或，如果需要，将式(I)化合物的盐转化为其游离酸；并且其中当Z是酰胺残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰氨基、X是卤素或-OSO₃R基团、其中R是CF₃、甲苯磺酰基、甲磺酰基或者F，同时M是-B(OR₁OR₂)基团、其中R₁和R₂各自是氢且催化剂是钯化合物时，则反应在不同于水性或极性有机溶剂的溶剂中或水和水混溶性溶剂的混合物中进行。
更具体而言，取代基Z可以是以下残基之一：

其确定了具体的血管紧张素II拮抗剂：
a)[2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基]：氯沙坦；
b)[2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸]：坎地沙坦；
c)[2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基]：依贝沙坦；
d)[(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰氨基]：缬沙坦；和
e)[5-羧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基]：奥美沙坦(olmesartan)。
式(I)、(II)或(III)化合物的盐例如可以是药学可接受的盐，如钠、钾、镁、钙、锌或铜盐，特别是钠盐或钾盐。
离去基团X通常为卤素原子，例如氯、溴或碘，特别是溴；或者通过酯化作用活化的羟基，例如用烷基磺酸酯基团、通常为甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟代磺酰氧基、三氟-甲烷磺酰氧基或壬氟丁烷磺酰氧基。优选地，离去基团X是卤素原子，特别是溴。
作为卤化金属的M是例如锌、镁、镍、铜或硼的卤化物，优选-ZnCl、-MgCl、-NiCl、-CuCl、-BCl₂、-ZnBr、-MgBr、-CuBr和-BBr₂，更优选ZnCl。
在M、R₁、R₂和/或R₃基团中，C₁-C₈烷基或残基可以是直链或支链的，优选C₁-C₄烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
在M、R₁、R₂和/或R₃基团中，芳基例如是苯基或萘基，优选苯基。
在M、R₁、R₂和/或R₃基团中，芳基-C₁-C₈烷基优选是苄基或苯乙基。
M优选-B(OR₁OR₂)基团，其中R₁和R₂各自独立地是氢或C₁-C₄烷基，特别是氢。
催化剂通常为Pd、Pt或Ni盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、乙酰基丙酮酸盐、碳酸盐、氢氧化物，优选钯(II)盐，特别是乙酸钯(II)。
有机配体通常为膦，例如三环己基膦、三苯基膦、三-(3-羟丙基)-膦、三丁基膦、dppb(1，4-二(二苯基膦基)丁烷)或dppf(二苯膦二茂铁)，优选三苯基膦。
当使用钯盐催化剂时，优选有机配体与催化剂的摩尔比值范围约为2∶1至4∶1，优选约为2.8∶1至3.2∶1，特别是3∶1。
碱性试剂可以是有机碱，例如直链或支链叔胺，通常为三乙胺；或无机碱，例如碱金属、特别是钾、钠或铯的碳酸盐；乙酸钠；碱金属、特别是钠或钾的氢氧化物；磷酸钾；或磷酸氢钾；优选碳酸钾或碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钾。
碱性试剂与式(II)化合物的摩尔比值范围约为4∶1至10∶1、优选约为5∶1至8∶1。
反应可在有机溶剂存在下、或者在两种或三种有机溶剂混合物中、或者在其一种、两种或三种和水的混合物中进行。有机溶剂通常为芳香烃，例如甲苯、二甲苯；醚，例如四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、二噁烷；酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；非质子偶极溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；或链烷醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇。反应优选在四氢呋喃-水或甲苯-异丙醇-水混合物中进行。
化合物(III)优选以固体形式、分批加入反应混合物中；或将其在一种或多种上述溶剂中、任选含有不超过70％碱性试剂量的溶液分批、例如滴加至反应混合物中；在约2-8小时、优选约3-6小时的时间内进行，以使降解作用最小化。
反应可在约0℃至反应混合物回流温度、优选约30℃至回流温度、更优选50至80℃的温度范围进行。
根据优选的方面，反应可在其中X是溴的化合物(II)和其中M是-B(OR₁OR₂)基团、其中R₁和R₂各自是氢的合成子(III)之间、在乙酸钯(II)、三苯基膦、氢氧化钾存在下、在四氢呋喃-水混合物或甲苯-异丙醇-水混合物中进行。更优选地，当式(II)化合物中的Z是酰胺残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基时，则溶剂是甲苯-异丙醇-水混合物。
如果需要，根据已知方法，可将式(I)化合物转化为其盐或反之亦然。
其中Z具有上述含义a)和c)的式(II)化合物是已知的，并且可以如J.Org.Chem.1994，59，6391-6394所报道通过各自杂环的烷基化来制备。
其中X如上所定义、优选为卤素原子、特别为溴且Z具有上述含义b)和e)的式(II)化合物及其盐是新化合物，并且是本发明的另一目的。这些化合物可以类似地制备。
其中Z具有上述含义d)、其中离去基团X是壬氟丁烷磺酰氧基的式(II)化合物以及它们可能的异构体、特别是旋光异构体及其盐是新化合物并且是本发明的另一目的。
其中Z具有含义d)的式(II)化合物的优选实例是(S)-2-[(4-壬氟丁烷磺酰氧基-苄基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸。
其中Z具有含义d)且X是如上所定义的离去基团的式(II)化合物或其盐可以通过其中X如上所定义的式(IV)化合物与氢供体的反应而获得，

氢供体可以是例如三乙基硅烷/三氟乙酸系统；或碱或碱土金属的硼氢化物、通常为硼氢化钠或硼氢化锂；Pd、Pt或Ni催化剂存在下的分子氢；钠、钾或铵的甲酸盐；或者烯烃或双烯系统，例如环己烯、环己二烯、苧烯。氢供体优选为三乙基硅烷/三氟乙酸系统或者Pd、Pt或Ni催化剂存在下的氢。
反应可在选自例如上述那些的有机溶剂存在下、或在氯代溶剂、优选在二氯甲烷中、在约从0℃至反应混合物回流温度、优选约20至50℃的温度进行。
作为替代选择，其中Z具有含义d)的式(II)化合物或其盐可以通过以下方案中报道的方法获得，其中X如上所定义。

所述方法包括在碱性试剂存在下用戊酰氯酰化式(VI)化合物。碱性试剂可以是上述对于化合物(II)和化合物(III)之间反应所述的那些试剂之一。碱性试剂优选是三乙胺。戊酰氯与化合物(VI)的化学计量比可约为5∶1至1∶1、优选约为2∶1至1∶1。碱性试剂与化合物(VI)的化学计量比可约为10∶1至2∶1、优选约为5∶1至2∶1。反应可在水中或者在选自例如以上对化合物(II)和化合物(III)之间反应所述那些的有机溶剂存在下进行，或在所述溶剂的混合物或它们与水的混合物中进行。反应优选在水中或在有机溶剂与水的混合物中、特别是在水中进行。
反应可在约为-10℃至混合物的回流温度、通常约为0至5℃的温度进行。
如果需要，根据已知方法，可以将所得到的其中Z是残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基的式(II)化合物转化为其盐或反之亦然。
如果需要，可以使由此获得的式(II)化合物或其盐与以上所定义的式(III)的合成子或其盐进一步反应，例如按照本发明的方法，以获得式(I)化合物，其中Z如上所定义为残基(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基氨基，即缬沙坦或其盐。化合物(VI)可以通过化合物(V)与碱或碱土金属硼氢化物、特别是硼氢化钠的反应而获得。反应可以在如上所示的链烷醇或在所述链烷醇与如上所列有机溶剂之一的混合物中进行。反应优选在甲醇中进行。
式(III)的合成子是已知的或可以通过已知方法、例如根据WO05/014560制备。
式(IV)和(V)化合物由EP1533305Al中已知。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1
(S)-2-(4-溴-苄基)-氨基-3-甲基-丁酸的合成；(VI)
在氮气下，将45.0g甲氧基钠(30％w/w，甲醇中)滴加至29.2g L-缬氨酸和250ml甲醇的混悬液中。将混合物在室温、搅拌下放置以完成溶解。向所得澄清溶液加入47.1g对-溴苯甲醛，并在搅拌下保持90分钟。之后，将7.2g硼氢化钠加至反应混合物，搅拌下放置1小时，然后在40-50℃温度于真空下浓缩，得到非常浓但仍能搅拌的团块(约120-150ml)，其中加入400g水。真空下蒸馏出甲醇。然后将反应混合物用37％HCl w/w酸化至pH2，使产物沉淀，抽滤，用一些水洗涤，在50℃真空下干燥，得到70g干燥产物。
实施例2
(S)-2-[(4-溴-苄基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸的合成；(II)
将用氮吹扫的1000ml夹套式反应器盛装以含70g(S)-2-(4-溴-苄基)-氨基-3-甲基-丁酸的325g水和108g三乙胺。将混合物于室温搅拌以完成溶解，然后冷却至-5℃并滴加32g戊酰氯，保持该温度。当添加结束时，将混合物放置30分钟，然后温至15℃，加入180ml甲苯。然后将60ml冰醋酸滴入搅拌的混合物至pH5。分离各相，弃去下层，向另一相加入250ml水和20g 50％w/w NaOH水溶液至pH10。分离各相，弃去有机相，水相首先加入150ml庚烷，然后加入37％w/w HCl至pH1。将所得固体在搅拌下放置1小时，然后抽滤，在静态干燥器中于50℃干燥，从而获得约70g标题产物，产率约77％。
通过类似操作，可以获得(S)-2-[(4-壬氟丁烷磺酰氧基-苄基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸。
实施例3
缬沙坦的合成
向氢氧化钾(0.568mol，31.8g)的水溶液(120ml)连续加入2-[(4-溴-苄基)-戊酰基-氨基]-3-甲基-丁酸(0.811mol，30.0g)、四氢呋喃(120ml)、三苯基膦(0.0121mol，3.2g)以及乙酸钯(0.00405mol，0.91g)。将反应混合物回流，在约6h内分批加入2-(2H-四唑-5-基)-苯-代硼酸(0.142mol，27.0g)。加入完成后，将混合物放置反应2h，然后冷却至室温，分离各相。有机相用水(120ml)稀释，减压下蒸出四氢呋喃。将剩余的水溶液酸化至pH6.5，用乙酸异丙酯(60ml)洗涤。将水相酸化至pH2，用乙酸异丙酯(60ml)稀释，过滤双相溶液，以除去苯基四唑。分离各相，在减压下浓缩有机相，获得稠油，将其从乙酸异丙酯(90ml)和庚烷(150ml)中结晶。将所得产物过滤，用1∶1乙酸异丙酯/庚烷混合物(30ml)洗涤两次，在静态干燥器中于45℃干燥，获得28.2g标题产物(产率80％)。
按照相同的操作，从其中X是溴且Z是选自以下残基的化合物(II)开始，可分别获得氯沙坦、坎地沙坦、依贝沙坦和奥美沙坦：
2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基；
2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；
2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4，4]壬-1-烯-4-酮-3-基；和
5-羧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-咪唑-1-基。
实施例4
氯沙坦钾的合成
向氢氧化钾(0.030mol，1.7g)的水溶液(8ml)连续加入[3-(4-溴-1-苄基)-2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基]-甲醇(0.013mol，4.8g)、甲苯(20ml)、异丙醇(5ml)、三苯基膦(0.0019mol，0.5g)以及乙酸钯(0.00067mol，0.15g)。将反应混合物加热至70℃，并在约4h内向其中滴入2-(2H-四唑-5-基)-苯-代硼酸(0.0135mol，2.56g)和氢氧化钾(1.9g，0.034mol)在水(5ml)中的溶液。完成加入后，使混合物反应1h，然后冷却至室温，用水稀释(20ml)并酸化至pH2。分离各相，弃去水相，在减压下浓缩有机相。将所得稠油用甲醇(30ml)稀释并加入2gNaHCO₃。将混合物加热至沸腾直至起泡停止，然后滤除残余固体。冷却至20℃后，加入50ml甲基-叔-丁基醚。滤出所得沉淀，在静态干燥器中于45℃干燥，获得4.5g标题产物(产率75％)。
按照相同的步骤，从合适的化合物(II)开始，可以获得坎地沙坦、依贝沙坦、缬沙坦和奥美沙坦。