用于感情障碍、疼痛、ADHD和应激尿失禁的治疗中的2－1H－吲哚基硫烷基－芳基胺衍生物.pdf

本发明涉及通式I的苯胺衍生物的游离碱或其盐及其应用。

1.  作为游离碱或其盐的具有通式I的化合物

其中虚线表示任选的价键；
和
各个R¹-R⁴独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，烷(烯/炔)基氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；
和
R⁵独立选自氢，卤素，氰基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；
和
各个R⁶-R⁹独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基碳y 1，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-；
和
R¹⁰选自氢，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基和C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基；
和
Z选自N，CH和C，条件是当Z是C时虚线代表价键并且当Z是CH或N时虚线不代表价键。

2.  权利要求1的化合物，其中各个R¹-R⁴独立选自氢，卤素和C_1-6-烷(烯/炔)基。

3.  权利要求1-2的任一项的化合物，其中R⁵独立选自氢和C_1-6-烷(烯/炔)基。

4.  权利要求1-3任一项的化合物，其中各个R⁶-R⁹选自氢，卤素，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。

5.  权利要求1-4任一项的化合物，其中R¹⁰选自氢和C_1-6-烷(烯/炔)基。

6.  权利要求1-5任一项的化合物，其中虚线代表价键和Z是碳原子。

7.  权利要求1-5任一项的化合物，其中Z是氮原子和虚线不代表直线。

8.  权利要求1-5任一项的化合物，其中Z表示CH和虚线不代表直线。

9.  权利要求1-8任一项的化合物，该化合物选自下列化合物的游离碱或其盐：

用于感情障碍、疼痛、ADHD和应激尿失禁的治疗中的 2-(1H-吲哚基硫烷基)-芳基胺衍生物
发明领域
本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物并且优选还是去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或多巴胺再摄取抑制剂和此类化合物，例如在感情障碍、疼痛疾病、注意力缺乏活动过度性障碍(ADHD)和应激尿失禁中的医药应用。
发明背景
所有现有的抗抑郁药物可以分为三类：
1)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，
2)生物胺神经递质[-羟色胺(5-HT)，去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)]转运再摄取阻滞剂，和
3)一种或多种5-HT和/或NE受体的调节剂，尤其是阻滞剂。
由于抑郁与生物胺的相对缺乏有关，5-HT和/或NE-受体阻滞剂(即5-HT和/或NE-拮抗剂)的应用并没有被证实在抑郁和焦虑的治疗中取得成功，并且优选和最流行的最有效治疗是基于通过阻滞从突触裂的再摄取赖提高5-HT和/或NE神经传递(Slattery，D.A.等，＂抗抑郁药机理的发展＂，fundamental and Clinical pharmacology，2004，18，1-21；Schloss，P.等，＂抗抑郁药疗法机理的新发现＂，Pharmacologyand therapeutics，2004，102，47-60)。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(此后称作SSRJs)已经在抑郁、某些形式的焦虑和社会恐怖症的治疗中变为首选治疗剂，因为它们通常比典型三环抗抑郁药有效、耐受良好并且具有适宜的安全性能。称作SSRIs的药物例如是flouxetine，舍曲林和帕洛西汀。
然而，有关抑郁的临床研究表明对已知SSRI没有响应非常突出，高达30％。另一个在抗抑郁治疗中经常被忽略的因素是通常SSRIs的治疗作用出现延迟。有时症状在治疗的前几周内恶化。此外，性功能障碍对于SSRIs来说是常见的副作用。所以，需要开发能够改善治疗抑郁和其他5-羟色胺相关疾病的化合物。
最新策略是开发双重再摄取抑制剂，例如5-HT再摄取抑制作用和NE(去甲肾上腺素也称作去甲肾上腺素，NA)再摄取抑制作用对抑郁的联合作用在化合物的临床研究中被开发，例如Duloxetine(Wong，＂Duloxetine(LY-248686)：一种5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂和抗抑郁药物候选物＂，Expert Opinion on InvestigationalDrugs，1998，7，10，1691-1699)和Venlafaxine(Khan-A等，30＂Venlafaxine在抑郁门诊病人中＂，Psychopharmacology Bulletin，1991，27，141-144)。具有这样双重作用的化合物也称作SNRIs，＂5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂＂，或NSRIs，＂去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂＂。
由于用选择性NE再摄取抑制剂reboxetine治疗已经被证实刺激5-HT神经元并且介导5-HT在脑内的释放(Svensson，T.等，J.Neural.Transmission，2004，111，127)，在抑郁或焦虑的治疗中采用SNRTs可能具有协调的优点。
SNRTs的应用已经在临床研究中被证实对疼痛(例如Fibromyalgia症状，全身疼痛，背痛，肩痛，头痛，清醒时和日常活动中疼痛)和尤其是与抑郁有关的疼痛具有有益作用(Berk，M.ExpertRev.Neurotherapeutics 2003，3，47-451；Fishbain，D.A.，等.＂在有关抗抑郁药对缓解疼痛的动物和人体试验研究中证据基础数据：结构综述＂Pain Medicine 20001：310-316)。
SNRI已经在临床研究中被证实对注意力缺乏活动过度性障碍(ADHD)具有有益作用(N.M.Mukaddes；Venlafaxine在注意力缺乏活动过强疾病中，European Neuropsychopharmacology，12卷，增补3，2002年8月，第421页)。此外，SNRI被证实有效治疗应激尿失禁(Dmochowski R.R.等.＂Duloxetine相对于安慰剂用于治疗患有应激性尿失禁的北美妇女＂，Journal of Urology 2003，170：4，1259-1263.)。
Naranjo，C.等.＂The role of the brain reward system in抑郁＂Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 2001，25，781-823公开了临床和临床前发现的脐带系膜体系内细胞外多巴胺的缺乏与快感缺乏之间的关系，快感缺乏是抑郁的一个主要症状。
此外，Axford L.等描述了三重5-HT、NE和DA再摄取抑制剂开发用于治疗抑郁(2003，Bioorganic&Medical Chemistry Letters，13，3277-3280：＂二环[.2.1.]庚烷类化合物作为新的三重再摄取抑制剂用于治疗抑郁＂)。在体外和体内具有DA再摄取活性的Wellbu三n(安非它酮)具有抗抑郁功效。其他联合研究已经表明在DA摄取位点增加一些亲和力可能具有一定临床效益(Nelson，J.C.J.Clin.Psychiatry1998，59，65；Masand，P.S.等.Depression 1998，7，89；Bodkin，J.A等.J.Clin.Psychiatry 1997，58，137)。
SSRI和去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的联合已经被证实在SSRI-无响应者中具有更换的功效(Lam R.W.等.＂西酞普兰andBupropion-SR：Combining Versus Switching in Patients WithTreatment-Resistant depression.＂J Clin.Psychiatry 2004，65，337-340)。
有临床证明显示SSRI和去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的的联合必单独用SSRI治疗更少引起性功能障碍(Kennedy S.H.等.＂Combining Bupropion SR With Venlafaxine，Paroxetine，或Duloxetine：A Preliminary Report on Pharmacokinetic，Therapeutic，and Sexual Dysfunction Effects＂J.Clin.Psychiatry 2002，63，181-186)。式II的二苯基硫化物及其变化已经被公开作为5-羟色胺再摄取抑制剂并且被提出用于治疗抑郁，参见例如WO 03029232(A1)。

上述参考文献没有公开含有吲哚基团的化合物，例如本发明的吲哚基-硫烷基芳基胺。
式(IIA)的二苯基硫化物及其变体已经公开作为5-羟色胺再摄取抑制剂并且提出用于治疗抑郁，参见例如US 5095039，US 4056632，EP396827 A1和WO 9312080。EP 402097描述了卤素取代的二苯基硫化物用在选择性5-羟色胺抑制剂用于治疗抑郁。另外WO 9717325公开了N，N-二甲基-2-(芳硫基)苄基胺的衍生物作为选择性5-羟色胺转运抑制剂并且提出它们作为抗抑郁药的应用。J.Jilek等.，1989，Collect.Czeck Chem.Commun.，54，3294-3338还公开了二苯基硫化物的多种衍生物，＂苯硫基-苄基胺＂作为抗抑郁药。此外，二苯基硫化物还公开在US 3803143中并且被用在抗抑郁药。

K.Sindelar等.，＂Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications，(1991)，56(2)，449-58，K.Sindelar等＂公开了式(IIB)的化合物，其中一个环被噻吩取代并且分别作为选择性5-HT再摄取抑制剂和NA再摄取抑制剂进行测试，用作抗抑郁药。

本发明提供了式I的2-(1H-吲哚基硫烷基)-芳基胺衍生物，它们是5-羟色胺再摄取抑制剂。本发明的一个具体方面在于提供具有5-羟色胺再摄取抑制性和去甲肾上腺素再摄取抑制性的联合作用的化合物。本发明的另一具体方面在于提供具有5-羟色胺再摄取抑制性和多巴胺再摄取抑制性的联合作用的化合物。此外，一些化合物还是5-HT、NE和DA三重再摄取抑制剂。
发明概述
本发明的一个目的在于提供是5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物。本发明的另一目的在于提供同时是5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物。本发明的另一目的在于提供同时是5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂的化合物。本发明的又一目的在于提供是5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂的化合物。
本发明的化合物是通式I的取代吲哚衍生物的游离碱或其盐

其中Z，虚线和R¹-R¹⁰定义如下。
本发明提供上述化合物用作药物。
本发明提供含有上述化合物和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明提供上述化合物在制备用于治疗感情障碍、疼痛疾病、ADHD和应激尿失禁的药物中的应用。
本发明进一步涉及上述化合物在治疗感情障碍、疼痛疾病、ADHD和应激尿失禁的方法中的应用。
取代基的定义
术语杂原子是指氮，氧或硫原子。
卤代是指卤素。卤素是指氟，氯，溴或碘。
短语＂C_1-6-烷(烯/炔)基＂是指C_1-6-烷基，C_2-6-链烯基或C_2-6-链炔基。短语＂C_1-6-烷(烯)基＂是指C_1-6-烷基或C_2-6-链烯基。
术语＂C_1-6-烷基＂是指总共具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，包括但不限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
术语＂C_2-6-链烯基＂是指具有2-6个碳原子、包括一个双键的基团，包括但不限于乙烯基，丙烯基，和丁烯基。该C_2-6-链烯基可以是支链或非支链。
术语＂C_2-6-链炔基＂是指具有2-6个碳原子、包括一个叁键的基团，包括但不限于乙炔基，丙炔基和丁炔基。C_2-6-链炔基可以是支链或非支链。短语＂C_3-8-环烷(烯)基＂是指C_3-8-环烷基或C_3-8-环链烯基。术语＂C_3-8-环烷基＂是指具有3-6个C原子的单环或双环碳环，包括但不限于环丙基，环戊基，和环己基。术语＂C_3-8-环链烯基＂是指具有3-8个C原子和一个双键的单环或双环碳环，包括但不限于环丙烯基，环戊烯基和环己烯基。
在短语＂C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基＂，＂C_1-6-烷(烯/炔)基氨基＂，＂二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基＂，＂C_1-6-烷(烯/炔)基羰基＂，＂C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基＂，＂二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基＂，
＂C_1-6-烷(烯/炔)氧基＂，＂C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基＂，＂卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基＂，＂卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基＂，＂卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基＂，＂C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-＂和＂C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基＂，术语＂C_3-8-环烷(烯)基＂，＂C_1-6-烷(烯/炔)基＂，＂C_1-6-烷(烯)基＂和＂卤代＂定义如上。
发明详述
本发明涉及是5-羟色胺再摄取抑制剂的2-(1H-吲哚基硫烷基)-芳基胺-衍生物，一些化合物也是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。此外，一些本发明的化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。另外，一些本发明的化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂。所以，本发明的化合物被认为有效治疗感情障碍例如抑郁和焦虑。
本发明涉及通式I表示的化合物的游离碱或其盐

其中虚线代表任选的键；和各个R¹-R⁴独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；和
R⁵选自氢，卤素，氰基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；和
各个R⁶-R⁹独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-；和
R¹⁰选自氢，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基和C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基；
和
Z选自N，CH和C，条件是当Z是C时虚线代表价键并且条件是当Z是N或CH时虚线不代表价键。
在式I的化合物的一个实施方式中，虚线----代表价键。在式I的化合物的另一实施方式中虚线----不代表价键。
在式I的化合物的另一实施方式中，虚线----不代表价键和Z代表氮原子。在式I的化合物的另一实施方式中，虚线----不代表价键和Z代表CH。在式I的化合物的另一实施方式中，虚线----代表价键和Z代表碳原子。
在式I的化合物的另一实施方式中各个R^1-4独立选自硝基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；在另一实施方式中R^1-4独立选自氢，卤素，氰基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基和C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基。通常，各个R^1-4独立选自氢，卤素和C_1-6-烷(烯/炔)基。为了进一步举例说明而不是限定本发明，一个实施方式涉及这样的化合物其中R^1-4的至少一个是氢；在另一实施方式中R^1-4的至少一个是卤素例如氟；在另一实施方式中R^1-4的至少一个是C_1-6-烷(烯/炔)基例如甲基。
在式I的化合物的另一实施方式中，R¹是氢。在式I的化合物的另一实施方式中，R²独立选自氢，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基和C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基。通常，R²独立选自氢和C_1-6-烷(烯/炔)基。为了进一步举例说明而不是限定本发明一个实施方式的R²是氢；另一实施方式的R²是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常C_1-6-烷基例如甲基。
在式I的化合物的另一实施方式中，R³是氢。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁴独立选自氢，卤素和氰基。通常，R⁴独立选自氢和卤素。为了进一步举例说明而不是限定本发明一个实施方式的R⁴是氢；另一实施方式的R⁴是卤素例如氟。
在式I的化合物的另一实施方式中R⁵独立选自卤素，氰基，氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)基氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；在另一实施方式中R⁵独立选自氢，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基和C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基。通常，R⁵独立选自氢和C_1-6-烷(烯/炔)基。为了进一步举例说明而不是限定本发明一实施方式的R⁵是氢；另一实施方式的R⁵是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是C_1-6烷基例如甲基。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁵连接于吲哚补发的位置2。在式I的化合物的另一实施方式中，R⁵连接于吲哚部分的位置3。
在式I的化合物的另一实施方式中，各个R^6-9独立选自氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，氨基羰基，C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，羟基，C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基和C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；在另一实施方式中各个R^6-9独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。通常，各个R^6-9独立选自氢，卤素，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。为了进一步举例说明而不是限定本发明，一实施方式涉及此类化合物其中至少一个R^6-9是氢；在另一实施方式中至少一个的R^6-9是卤素例如氯或氟；在另一实施方式中至少一个的R^6-9是硝基；在另一实施方式中至少一个R^6-9是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是C_1-6-烷基例如甲基或乙基；在另一实施方式中至少一个的R^6-9是C_1-6-烷(烯/炔)氧基，通常是C_1-6烷氧基例如甲氧基；在另一实施方式中至少一个R^6-9是C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-，通常C_1-6-烷基-O-CO-例如CH₃-O-CO-。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁶独立选自氢，卤素，氰基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基和C_1-6-烷(烯/炔)基氧基。通常，R⁶独立选自氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基。为了进一步举例说明而不是限定本发明一实施方式的R⁶是氢，另一实施方式的R⁶是卤素，例如氯或氟；另一实施方式的R⁶是C_1-6-烷(烯/炔)基，典型地是C_1-6-烷基例如甲基；另一实施方式的R⁶是C_1-6-烷(烯/炔)氧基，典型地C_1-6-烷氧基例如甲氧基。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁷独立选自氢，卤素，氰基，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-C_1-6-烷(烯/炔)基氧基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。通常，R⁷独立选自氢，卤素，硝基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)基氧基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。为了进一步举例说明而不是限定本发明一实施方式的R⁷是氢，另一实施方式的R⁷是卤素例如氯或氟；另一实施方式的R⁷是硝基；另一实施方式的R⁷是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常C_1-6烷基例如甲基，另一实施方式的R⁷是C_1-6-烷(烯/炔)氧基，通常C_1-6烷氧基例如甲氧基；另一实施方式的R⁷是C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-，通常C_1-6-烷基-O-CO-例如Me-O-CO-。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁸独立选自氢，卤素，氰基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基和C_1-6-烷(烯/炔)基氧基。通常，R⁸独立选自氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基和C_1-6-烷(烯/炔)基氧基。为了进一步举例说明而不是限定本发明一实施方式的R⁸是氢；另一实施方式的R⁸是卤素例如氯或氟；另一实施方式的R⁸是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是C_1-6-烷基例如甲基；另一实施方式的R⁸是C_1-6-烷(烯/炔)氧基，通常C_1-6烷氧基例如甲氧基。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁹独立选自氢，卤素，氰基，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_3-8-环烷(烯)基，C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基和C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。通常，R⁹独立选自氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。为了进一步举例说明而不是限定本发明，一实施方式的R⁹是氢；另一实施方式的R⁹是卤素例如氯或氟；另一实施方式的R⁹是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常C_1-6-烷基例如甲基或乙基；另一实施方式的R⁹是C_1-6-烷(烯/炔)氧基，通常C_1-6-烷氧基例如甲氧基；另一实施方式的R⁹是C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-，通常C_1-6-烷基-O-CO-例如Me-O-CO-。
在式I的化合物的另一实施方式中R¹⁰独立选自氢和C_1-6-烷(烯/炔)基。为了进一步举例说明而不是限定本发明一实施方式的R¹⁰是氢；另一实施方式的R¹⁰是C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是C_1-6-烷基例如甲基。
为了进一步举例说明而不是限定本发明独立实施方式涉及此类化合物，其中
●卤素通常是氟或氯。
●-C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是C_1-6-烷基，例如甲基。
●-C_3-8-环烷(烯)基，通常是C_3-8-环烷基。
●-C_3-8-环烷(烯)基-C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是C_3-8-环烷基-C_1-6-烷基。
●-C_1-6-烷(烯/炔)基氨基，通常是C_1-6-烷基氨基。
●-二-(C_1-6-烷(烯/炔)基)氨基，通常是二-(C_1-6-烷基)氨基。
●-C_1-6-烷(烯/炔)基羰基，通常是C_1-6-烷基羰基。
●-C_1-6-烷(烯/炔)基氨基羰基，通常是C_1-6-烷基氨基羰基。
●-二-(C_1-6-烷(烯)基)氨基羰基，通常是二-(C_1-6-烷基)氨基羰基。
●-C_1-6-烷(烯/炔)氧基，通常是C_1-6-烷氧基，例如甲氧基。
●-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，通常是C_1-6-烷基硫烷基，例如甲基硫烷基。
●-卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基，通常是卤代-C_1-6-烷基，例如三氟甲基。
●-卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，通常是三氟甲基磺酰基。
●-卤代-C_1-6-烷(烯/炔)基硫烷基，通常是三氟甲基硫烷基
●-C_1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，通常是C_1-6-烷基磺酰基。
在另一实施方式中，本发明涉及这样的化合物，其中0，1，2或3个的R^1-10不是氢，通常1或2个的R^1-10不是氢。在另一实施方式中，0或1个的R^1-4不是氢并且0，1或2的R^6-9不是氢。在另一实施方式中，无一R^1-10不是氢。在另一实施方式中，R^1-10之一不是氢。另一实施方式涉及这样的化合物，其中R^1-4之一不是氢并且无一R^6-10是氢；在另一实施方式中，R^6-10之一不是氢并且无一R^1-4是氢。在另一实施方式中，2个的R^1-10不是氢。为了进一步举例说明而不是限定本发明一种实施方式涉及这样的化合物其中0个R^1-4不是氢并且2个的R^6-9不是氢；在另一实施方式中一个R^1-4不是氢并且一个R^6-9不是氢。在另一实施方式中3个的R^1-10不是氢。为了进一步举例说明而不是限定本发明一个实施方式涉及这样的化合物其中R^1-4之一不是氢并且2个的R^6-9不是氢。在各个实施方式，如上所示其余的取代基是氢。
为了进一步举例说明而不是限定本发明，
一实施方式涉及这样的化合物其中R¹不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R²不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R³不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R⁴不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R⁵不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R⁶不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R⁷不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R⁸不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R⁹不是氢；
另一实施方式涉及这样的化合物其中R¹⁰不是氢。
在式I的化合物的另一实施方式中，R⁵连接于吲哚的位置2。此类化合物属于下式IA：

其中Z，虚线和R¹-R¹⁰如式I定义。任一涉及式I的实施方式也是式IA的实施方式。在式I的化合物的另一实施方式中，R⁵连接于吲哚的位置3。此类化合物属于下式IB：

其中Z，虚线和R¹-R¹⁰如式I定义。任一与式I有关的实施方式也是式IB的实施方式。在式IB的化合物的另一实施方式中，各个R^1-4独立选自氢并且C_1-6-烷(烯/炔)基。
在式IB的化合物的另一实施方式中，R⁵是C_1-6-烷(烯/炔)基。
在式IB的化合物的另一实施方式中，各个R^6-9是氢。
在式IB的化合物的另一实施方式中，R¹⁰是氢。
在式I的化合物的另一实施方式中，虚线不表示直线和Z是N。这样的化合物属于下式IC：

其中R¹-R¹⁰在下式I中定义。任一与式I有关的实施方式也是式IC的实施方式。
在式IC的化合物的另一实施方式中，各个R^1-4立选自氢，卤素和C_1-6-烷(烯/炔)基。通常，R¹是氢；R²是氢或C_1-6-烷(烯/炔)基；R³是氢和R⁴是氢或卤素。
在式IC的化合物的另一实施方式中，R⁵是氢或C_1-6-烷(烯/炔)基。
在式IC的化合物的另一实施方式中，各个R^6-9立选自氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基，C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-和NO₂。通常，R⁶是氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基或C_1-6-烷(烯/炔)氧基；R⁷是氢，卤素，C_1-6烷(烯/炔)基或NO₂；R⁸是氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基或C_1-6-烷(烯/炔)氧基；和R⁹是氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基，C_1-6-烷(烯/炔)氧基或C_1-6-烷(烯/炔)基-O-CO-。
在式IC的化合物的另一实施方式中，R¹⁰是氢或C_1-6-烷(烯/炔)基。
在式I的化合物的另一实施方式中，虚线代表直线并且Z是C。这样的化合物属于下式ID：

其中R¹-R¹⁰如下式I定义。任一与式I有关的实施方式也是式ID的
实施方式。
在式ID的化合物的另一实施方式中，各个R^1-10是氢原子。
在式I的化合物的另一实施方式中，虚线不代表直线和Z是CH。这样的化合物属于下式IE：

其中R¹-R¹⁰如下式I定义。任一与式I有关的实施方式也是式IE的实施方式。
在式IE的化合物的另一实施方式中，各个R⁵是氢。
在式IE的化合物的另一实施方式中，R⁵是氢或C_1-6-烷(烯/炔)基。
在式IE的化合物的另一实施方式中，各个R^6-9是氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基或C_1-6-烷(烯/炔)氧基。通常，R⁶是氢，卤素或C_1-6-烷(烯/炔)基；R⁷是氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基或C_1-6-烷(烯/炔)氧基；R⁸是氢或卤素；R⁹是氢，卤素，C_1-6-烷(烯/炔)基或C_1-6-烷(烯/炔)氧基。
在式IE的化合物的另一实施方式中，R¹⁰是氢或C_1-6-烷(烯/炔)氧基。
在式I的化合物的另一实施方式中该化合物选择下列化合物
化合物编号  命名
1           3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
2           4-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
3           3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯
4           5-硝基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
5           6-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
6           6-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
7           6-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
8           7-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
9           3-[-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基硫烷基]-1H-吲哚
10          6-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
11          4-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
12          5-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
13          4-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
14          6-氟-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
15          4-氟-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
16          7-氟-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
17          5-甲氧基-4-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-
            1H-吲哚
18          5-甲氧基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲
            哚
19          7-甲氧基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲
            哚
20          4-甲氧基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲
            哚
21          4-氯-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
22          7-氯-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
23          1-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
24          3-甲基-2-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
25          2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
26          5-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
27          4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
28          7-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
29          7-乙基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
30          5-甲氧基-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲
            哚
31          5-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
32          7-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
33          5-氟-2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
34          5-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
35           4-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
36           7-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
37           1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
38           3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
39           6-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
40           2-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
41           5-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
42           7-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
44           3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
45           2-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
46           1-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
47           5-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
48           7-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
49           6-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
50           5-甲氧基-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲
             哚
51           4-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
52           7-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
53           4-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
54           4-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
55           6-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
56           5-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
57           5-甲氧基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
58           5-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
59           7-甲氧基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
60           7-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
61           7-乙基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
62           3-甲基-2-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
63           6-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
64           5-氟-2-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
它们的游离碱或盐。这些化合物各个被认为是具体实施方式并且可以属于各个权利要求。
本发明包括本发明化合物的游离碱或其盐，通常是药学可接受盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵盐和烷基化铵盐。本发明的盐优选是酸加成盐。本发明的盐优选是酸加成盐。本发明的酸加成盐优选是本发明的化合物与无毒酸形成的药学可接受盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。适当无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。适当有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、宁糠酸、抗坏血酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸类，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学可接受无机或有机酸加成盐的其他实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列的药学可接受盐，它在此引入作为参考。
另外酸加成盐是本发明化合物能够形成的水合物。
金属盐的实例包括锂，钠，钾，镁盐等。
铵和烷基化铵盐的实例包括铵，甲基-，二甲基-，三甲基-，乙基-，羟基乙基-，二乙基-，正丁基-，仲丁基-，叔丁基-，四甲基铵盐等。此外，本发明的化合物可以以非溶剂化存在以及与药学可接受溶剂形成的溶剂化物存在，所述药学可接受溶剂例如水，乙醇等。通常，溶剂化形式被认为等同于本发明目的的非溶剂化形式。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且任何光学异构体(即对映异构体或非对映异构体)，如分离的、纯化的或部分纯化的光学异构体及其包括外消旋化合物的混和物，即立体异构体的混和物，属于本发明的范围内。
外消旋形式可以通过已知方法拆分为旋光对映体，例如，通过用光学活性酸分离非对映异构盐，和通过用碱处理水分出光学活性胺化合物。将外消旋体为旋光对映体的另一方法是基于在光学活性基质上的色谱。本发明的外消旋化合物还可以拆分为其光学对映体，例如通过分级结晶。本发明的化合物还可以通过形成非对映异构体衍生物进行拆分。可以采用本领域技术人员已知的拆分光学异构体的其他方法。此类方法包括那些J.Jaques，A.Collet和S.Wilen in＂Enantioner，Racemates，and Resolutions＂，John Wiley和Sons，New York(1981)。光学活性化合物还可以从光学活性起始原料制备，或通过立体有择合成法制备。
此外，当分子几何异构体中存在双键或完全或部分饱和环系时，可以形成几何异构体。本发明的范围内包括任何分离的纯净或部分纯净的几何异构体或者其混和物。另外，具有位阻旋转键的分子可以形成几何异构体。这些也属于本发明的范围内。
此外，一些本发明的化合物可以存在不同互变异构体体并且该化合物能够形成的任何互变异构体属于本发明的范围内。本发明还包括本发明化合物的前药，其在给药时通过代谢过程经过化学转化之后变为药理学活性物质。通常，此类前药应是通式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的官能衍生物，它们很容易在体内转化为所需的式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物。选择和制备适当前药衍生物的常规方法公开在例如＂前药的设计＂，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢产物。
一些本发明的化合物抑制5-羟色胺转运蛋白并且由此是5-羟色胺再摄取抑制剂。通常，所述的化合物具有的体外摄取抑制率(IC₅₀)为5μM或更小，通常为1μM或更小，优选小于500nM或小于100nM或小于50nM，优选通过实施例3的方法测定-＂[H]-5-HT摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂。
一些本发明的化合物抑制去甲肾上腺素转运蛋白并且由此是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。化合物通常具有的体外摄取抑制率(IC₅₀)为5μM或更小，通常为1μM或更小，优选小于500nM，小于100nM或小于50nM，优选通过实施例3的方法测定-＂[H]-去甲肾上腺素摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂。
一些本发明的化合物抑制多巴胺转运蛋白并且由此是多巴胺再摄取抑制剂。通常，此类化合物具有的体外摄取抑制率(IC₅₀)为5μM或更小，通常为1μM或更小，优选小于500nM，小于100nM或小于50nM，优选通过实施例3所述的方法测定-＂[H]多巴胺摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂。
如上所述，本发明的化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂并且它们由此被认为适合于治疗一种或多种下列疾病：感情障碍，疼痛疾病，ADHD和应激尿失禁。实施方式涉及具有双重作用的同时是5-羟色胺再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂的本发明化合物。通常，本发明具有双重作用的化合物对5-羟色胺转运蛋白具有体外摄取抑制作用，该体外抑制作用至少5倍，优选至少10倍或更优选至少20或30倍地高于对多巴胺转运蛋白的体外摄取抑制作用，这是通过实施例3所述的方法测定-＂[H]-5-HT摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂和＂[H]多巴胺摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂。
一实施方式涉及本发明具有双重作用的同时是5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的化合物。通常，本发明具有双重作用的化合物对5-羟色胺转运蛋白具有体外摄取抑制作用，该体外抑制作用至少5倍，优选至少10倍或更优选至少20或30倍地高于对去甲肾上腺素转运蛋白的体外摄取抑制作用，这是通过实施例3所述的方法测定-＂[H]-5-HT摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂和＂[H]去甲肾上腺素摄取到大鼠皮质突出体内的测定＂。
另一实施方式涉及本发明三叉作用并且由此是5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和多巴胺再摄取抑制剂的化合物。在本发明的另一方面提供了式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐用作药物。
本发明的一实施方式含有式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物的游离碱或其盐和至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。该组合物可以包括式I、IA、IB、IC、ID或IE的任一实施方式。
本发明的另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗其中5-羟色胺再摄取抑制有益的疾病或障碍的药物组合物中的应用。此类药物组合物可以包括任何一种上式I，IA，IB，IC，ID或IE的实施方式。
本发明的另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗其中组合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂是有益的疾病或障碍的药物中的应用。该组合物可以包括式I、IA、IB、IC、ID或IE的任一实施方式。
本发明的另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗其中组合的5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制剂是有益的疾病或障碍的药物中的应用。该组合物可以包括式I、IA、IB、IC、ID或IE的任一实施方式。
本发明的另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗其中组合的5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂是有益的疾病或障碍的药物中的应用。该组合物可以包括式I、IA、IB、IC、ID或IE的任一实施方式。
本发明的另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗感情障碍，疼痛疾病，ADHD和应激尿失禁的药物组合物。
在另一实施方式中，本发明涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗感情障碍的药物组合物中的应用。为了进一步举例说明而不是限定本发明，被治疗的感情障碍独立选自抑郁疾病和焦虑疾病。另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗抑郁疾病的药物组合物中的应用。通常，被治疗的抑郁疾病独立选自主抑郁疾病、产后抑郁、心境恶劣和与两极性疾病有关的抑郁，阿尔茨海默病，精神病或帕金森。为了进一步举例说明而不是限定本发明，本发明的一实施方式涉及治疗主抑郁疾病；另一实施方式涉及治疗产后抑郁；另一实施方式涉及治疗心境恶劣；另一实施方式涉及治疗与两极性疾病有关的抑郁，阿尔茨海默病，精神病或帕金森。为了进一步举例说明而不是限定本发明，本发明的一实施方式涉及治疗与两极性疾病有关的抑郁；另一实施方式涉及治疗与阿尔茨海默病有关的抑郁；另一实施方式涉及治疗与精神病有关的抑郁；另一实施方式涉及治疗与帕金森有关的抑郁。
另一实施方式涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗焦虑疾病的药物组合物中的应用。通常，被治疗的焦虑疾病选自全身性焦虑疾病，社会焦虑疾病，创伤后应激障碍，强迫性疾病，恐慌疾病，恐慌发作，特异恐怖症，社会恐怖症和广场恐怖症。为了进一步举例说明而不是限定本发明，本发明的一实施方式涉及全身性焦虑疾病的治疗；另一实施方式涉及社会焦虑疾病的治疗；另一实施方式涉及创伤后应激障碍的治疗；另一实施方式涉及强迫性疾病的治疗；另一实施方式涉及恐慌疾病的治疗；另一实施方式涉及恐慌发作的治疗；另一实施方式涉及特异恐怖症的治疗；另一实施方式涉及社会恐怖症的治疗；另一实施方式涉及广场恐怖症的治疗。
在另一实施方式中，本发明涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗疼痛疾病的药物组合物中的应用。为了进一步举例说明而不是限定本发明，被治疗的疼痛疾病独立选自fibromyalgia症状(FMS)，全身疼痛，背痛，肩痛，头痛以及清醒和日间活动时的疼痛。为了进一步举例说明而不是限定本发明，本发明的一实施方式涉及fibromyalgia症状的治疗；另一实施方式涉及全身疼痛的治疗；另一实施方式涉及背痛的治疗；另一实施方式涉肩痛的治疗；另一实施方式涉及头痛的治疗；另一实施方式涉及清醒和日间活动时的疼痛的治疗。
在另一实施方式中，本发明涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗注意力缺乏活动过度性障碍的药物组合物中的应用。
在另一实施方式中，本发明涉及式I，IA，IB，IC，ID或IE的化合物的游离碱或其盐在制备用于治疗应激尿失禁的药物组合物中的应用。
在此使用与疾病或障碍有关的术语＂治疗＂也包括预防，如果情况可能的话。
另一方面，本发明涉及一种制备式I的化合物的方法，包括将式VA或VB的化合物从聚合物载体上脱保护或者裂解

其中Z，虚线和R¹-R¹⁰如上所述，和R’是氨基甲酸盐或苄基-衍生的保护基。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物。本发明的化合物的游离碱或其盐可以单独或联合与药学可接受载体或稀释剂一起单剂量或多剂量给药。本发明的药物组合物可以与药学可接受载体或稀释剂以及其他已知辅剂和赋形剂按照常规技术配制，例如那些公开在Remington：The Science和Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA，1995中的那些。
该药物组合物可以特别配制为通过任何适当途径给药，例如口服、直肠、经鼻、肺部、局部(包括颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道内和非肠道(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服途径。应理解优选的途径应依赖于被治疗对象的全身状况和年龄、被治疗病症的性质和所选的活性成分。
通过将本发明化合物与药学可接受载体混和制成的药物组合物很容易以不同的适合所述给药途径的剂型给药。制剂一般可以以单位剂型通过药学领域的已知方法提供。
本发明的化合物一般作为游离物质(碱)或作为其药学可接受盐使用。一个实例是游离碱具有利用性的化合物的酸加成盐。当本发明的化合物含有游离碱时该盐按照常规方式通过用化学当量的药学可接受酸处理本发明的游离碱的溶液或混悬液赖制备。代表性实例如上所述。
口服给药的药物组合物可以固体或液体。口服给药的固体剂型包括例如胶囊，片剂，糖锭剂，丸剂，锭剂，散剂，颗粒剂和片剂，例如置于硬明胶胶囊内的粉末或丸剂形式，或例如糖锭或锭剂的形式。如果适合，口服给药的药物组合物可以用包衣按照本领域已知的方法制备，例如肠溶包衣或它们可以配制达到控释活性成分，例如例如缓释或延迟释放。口服给药的液体剂型包括例如溶液、乳液、混悬液、糖浆剂和酏剂。
本发明适合口服给药的制剂可以作为离散单位存在，例如胶囊或片剂，分别含有预定量的活性成分，并且它们可以含有适当的赋形剂。此外，可口服制剂可以是粉末或颗粒的形式，在水或非水液体中的溶液或混悬液，或者水包油或油包水乳液。
适当的载体药物包括惰性稀释剂或填充剂，灭菌水溶液和多种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖，白土，蔗糖，环糊精，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸，纤维素的低级烷基醚，玉米淀粉，土豆淀粉，树胶等。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧化乙烯和水。
载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的缓释材料，例如甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，单用或与蜡混合。
可以采用此类目的常用的辅剂或添加剂例如着色剂、矫味剂、防腐剂，条件是它们与活性成分相容。
固体载体的量可以改变但通常是约25mg-约1g。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳液、软胶囊或灭菌注射液体的形式，例如含水或非水液体混悬液或溶液。可以通过将活性成分与出国辅剂和/或稀释剂混合并且随后在出国压片机中压缩该混合物来制备片剂。
非肠道给药的药物组合物包括灭菌含水和非水可注射溶液、分散体、混悬液或乳液以及在使用之前在灭菌可注射溶液或分散体中重构的灭菌粉末。贮库型可注射制剂也属于本发明的范围内。
为了非肠道给药，可以本发明化合物在灭菌水溶液、含水丙二醇、维生素E水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。这样的水溶液应该在必要时适当缓冲并且液体稀释剂首先应当用足够的盐水或葡萄糖调至等渗。水溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。所用的灭菌含水介质均很容易通过本领域技术人员已知的标准技术获得。
注射的溶液可以通过将活性成分和可能的添加剂溶解在一部分的注射溶剂中，优选灭菌水中，调整该溶液至所需体积，将溶液灭菌并且将其填充到适当安瓿或瓶中。可以加入任何本领域常用的适当添加剂，例如等渗剂、防腐剂、抗氧剂等。
其他适当的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂植入剂等。
典型口服剂型在约0.001-约100mg/kg体重/天的范围内，优选约约0.01-约50mg/kg体重/天，和更优选约0.05-约10mg/kg体重/天，施用一个或多个剂量例如1-3剂。精确剂量应当依赖于给药的频率和模式、被治疗对象的性别、年龄、体重和全身状况，被治疗病症的性质和严重性以及治疗的伴随疾病和本领域技术人员显而易见的其他因素。该制剂从方便上可以通过本领域已知方法以单位剂量存在。每天口服给药一次或多次例如每天1-3次的典型单位剂量可以含有0.01-约1000mg，例如约0.01-100mg，优选约0.05-约500mg，和更优选约0.5mg-约200mg。
对于非肠道途径例如静脉内、鞘内、肌肉内或类似给药，通常该剂量是口服给药所用剂量的大致半数的级别。
对于本发明制剂，典型的处方实例如下：
1)含有按照游离碱计算5.0mg的本发明化合物的片剂：
本发明的化合物         5.0mg
乳糖                   60mg
玉米淀粉               30mg
羟基丙基纤维素         2.4mg
微晶纤维素             19.2mg
交联羧甲基纤维素钠型A  2.4mg
硬脂酸镁               0.84mg
2)含有按照游离碱计算5.0mg的本发明化合物的片剂：
本发明的化合物         0.5mg
乳糖                   46.9mg
玉米淀粉               23.5mg
聚乙烯吡咯烷酮         1.8mg
微晶纤维素             14.4mg
交联羧甲基纤维素钠A型  1.8mg
硬脂酸镁               0.63mg
3)糖浆剂，每毫升含有：
本发明的化合物         25mg
山梨糖醇               500mg
羟基丙基纤维素         15mg
甘油                   50mg
对羟基苯甲酸甲酯       1mg
对羟基苯甲酸丙酯       0.1mg
乙醇                   0.005mL    
矫味剂                 0.05mg
糖精钠                 0.5mg
水                     加至1mL
4)注射溶液，每毫升含有：
本发明的化合物         0.5mg
山梨糖醇               5.1mg
乙酸                   0.05mg
糖精钠                 0.5mg
水                     加至1mL
所谓短语本发明的化合物是指本申请所述式I，IA，IB，IC5 ID和IE的任一实施方式。
另一方面本发明涉及一种制备本发明的化合物的方法，如下所述。
制备本发明化合物的方法
本发明的化合物可以制备如下：
脱保护或从式VA或VB的化合物的聚合物载体裂解

其中Z，虚线和R¹-R¹⁰如上所述，和R’是氨基甲酸酯(例如甲基-，乙基-，叔丁基-，烯丙基-，或苄基-氨基甲酸酯)或苄基-衍生的保护基，其中保护基可以连接于固体载体，如Wang树脂基氨基甲酸酯连接体，在式I的化合物分离时游离碱或其酸加成盐。
按照＂本发明化合物的制备方法＂通过本领域技术人员已知的标准技术进行脱保护并且详细公开在教科书Protective Groups inOrganic Synthesis Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN0471623016中。按照方法A)的从聚合物载体的裂解，例如由Wang树脂基氨基甲酸酯连接体，按照文献已知方法进行(ZaragozaTetrahedron Lett.1995，36，8677-8678和Conti等Tetrahedron Lett.1997，38，2915-2918)。
式VA和VB的中间体可以通过下列方法制备：方法A式VIA的取代苯硫酚化合物的化学转化或式VIB的取代二苯基二硫化物化合物的化学转化审查相应的苯硫基氯化合物并且随后与式VIII或IX的吲哚反应分别得到保护的中间体VA或VB。

其中Z是CH或N，和R¹-R¹⁰如上所述和R′是氮保护基例如氨基甲酸酯基(例如甲基-，乙基-，叔-丁基-，烯丙基-，或苄基-氨基甲酸酯)或苄基-衍生的保护基，其中该保护基可以连接于固体载体，如Wang树脂基氨基甲酸酯连接体。式VIA(并且Z是CH)的化合物可以通过相应4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶的甲基华反应来制备，哌啶环的氮的脱保护(并且R′如上所述)，活化酚官能团(例如三氟甲磺酸-或nonaflyl)和钯催化的交换用三烷基硅烷硫醇(例如三异丙基硅烷硫醇)使用催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯与二(2-二苯基磷基苯基)醚。硅烷保护基的脱除得到式VIA的化合物。式VIB的化合物(并且Z是N)可以通过一-保护的哌嗪(R′如上所述)和2-氟-1-硝基苯的反应制备，还原硝基官能团，重氮盐的形成，随后通过与黄原酸盐(例如乙基黄原酸钾)反应。新形成的黄原酸部分在氧化作用下的水解得到式VIB的二硫化物。式VIII和IX的吲哚类化合物商购或可以按照标准著作中所述的方法制备例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.New York，也就是在反应条件下进行，例如那些已知的和适合此类反应的。
方法B式X的苯硫酚化合物化学转化为相应苯硫基氯化合物并且随后与式VIII或IX的吲哚反应生成中间体XIIA或XIIB，它们与式XIII的适当保护的胺在钯催化下反应，例如二-(二亚苄基丙酮)钯)与2-磷基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯，得到化合物VA或VB。

其中Z是氮，R¹-R¹⁰如上所述和R’是氨基甲酸酯(例如甲基-，乙基-，叔-丁基-，烯丙基-，或苄基-氨基甲酸酯)或苄基-衍生的保护基，其中该保护基可以连接于固体载体，如Wang树脂-基氨基甲酸酯连接体。
方法C式X的苯硫酚化合物的化学转化生成相应的苯硫基氯化合物并且随后与式VIII或IX的吲哚反应生成中间体XIIA或XIIB，它与式XIV的适当保护的胺硼酸酯在钯催化下用催化剂偶联得到-化合物VA或VB，例如1，1′-二(二苯基磷基)二茂铁二氯钯(II)。

其中Z是C，虚线代表价键，R¹-R¹⁰如上所述和R是氨基甲酸酯(例如甲基-，乙基-，叔-丁基-，烯丙基-，或苄基-氨基甲酸酯)或苄基-衍生的保护基，其中保护基可以连接于固体载体，如Wang树脂-基氨基甲酸酯连接体。
方法D式VA的四氢吡啶化合物(其中Z是C和虚线代表价键)连接于相应式VA的哌啶化合物(其中Z是CH)和式VB的四氢吡啶化合物(其中Z是C和虚线代表键)还原生成相应的式VB哌啶化合物(其中Z是CH)。随后分离式I的化合物的游离碱或其酸加成盐。
本发明进一步通过下列非限定实施例举例说明。
实施例
通用方法
分析LC-MS数据在PE Sciex API 150EX仪器上获得，该仪器上安装有光化电离(APPI)离子源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC体系。LC条件(Symmetry C18柱4.6×30mm并且粒径为3.5μm)为线形梯度洗脱并且采用洗脱剂A(含有0.05％ TFA的水)和B(含有5％水和0.035％ TFA的乙睛)。梯度(时间[min]/％B)：(0.00/10.0)；(4.00/100.0)；(4.10/10.0)；(5.00/10.0)并且2mL/min。纯度是通过整合的UV痕量(254am)和ELS(SEDERE SEDEX 55并且Heto CBN8-30冷却浴)。保留时间Rt用分钟表示。
质谱是通过另一扫描方法获得，从而得到分子量信息。分子离子，MH+，在低端口电压(5V)下获得并且在高端口电压下碎裂(100V)。
制备LC-MS-分离是在相同仪器上进行。LC条件(Symmetry C18柱10×50mm)是线性梯度并且采用洗脱剂A(含有0.05％ TFA的水)和B(含有5％水和0.035％ TFA的乙睛)：(时间[min]/％B)：(0.00/20.0)；(7.00/100.0)；(7.10/20.0)；(8.00/20.0)并且通过分流MS检测法进行5.7mL/min分级收集。
对于柱色谱可以采用Kieselgel 60，230-400目ASTM的硅胶。对于离子交换色谱采用(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut(R)，Chrompack cat.No.220776)。SCX-柱在使用之前用10％乙酸的甲醇溶液(3mL)预调整。
中间体的制备
4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(方法A)
购自Maybridge(产品号BTB 13447)
4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法A)
在0℃氩气下将BBr₃(7.0mL；74mmol)缓慢加入到在100二氯甲烷中的4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(6.25g；32.7mmol)。反应混合物升至室温并且搅拌16小时。0℃下通过小心加入100mL水猝灭反应混合物。加入另一份300mL水，随后加入50mL 28％ NaOH水溶液。弃去有机相。将二碳酸二叔丁酯(9.0g；41mmol)加入到水相。室温下将反应混合物搅拌1小时，用1N HCl中和，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机相用盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩得到4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
4-[-(九氟丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法A)
0℃和氩气下将九氟-丁烷-1-磺酰氟(2.71mL；15.1mmol)加入到二异丙基-胺(2.87mL；16.5mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(25mg)和4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.81g；13.7mmol)在50ml 1，2-二氯-乙烷的混合物中。使反应混合物升至室温并搅拌16小时。反应混合物用水(100mL)和盐水(100mL)萃取。合并的水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)得到4.34g 4-[-(九氟丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.76mmol；57％)。
4-(2-T<[eta]>异丙基甲硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法A)
二[(2-二苯基磷基)苯基]乙醚(0.43g；0.80mmol)和三(二亚苄基丙酮)-二钯(0.37mg；0.40mmol)溶解在40mL甲苯。加入4-[-(九氟丁烷-1-磺酰氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.34g；7.76mmol)，三异丙基-硅烷硫醇(1.83mL；8.53mmol)和叔丁醇钠(0.90g；9.3mmol)并且将反应混合物在氩气和100℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，经硅胶垫过滤并且真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)得到1.58g 4-(2-三异丙基甲硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.51mmol；45％)。
4-(5-甲基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(方法A)
在80℃下将哌嗪-1-羧酸苄酯(8.00g；36.3mmol)，2-氟-4-甲基-1-硝基苯(4.70g；30.3mmol)和碳酸钾(8.5g；61.5mmol)在50mLDMSO下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并且加入250mL水。该混和物用乙醚萃取(2×250mL)。有机相用水(100mL)，1N HCl(2×100mL)，盐水(2×100mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且真空浓缩得到10.5g(29.5mmol；97.6％)4-(5-甲基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸苄酯。
4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(方法A)
4-(5-甲基-2-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(5.60g；15.7mmol)和SnCl₂-H₂O(17.5g；77.6mmol)在100mL乙醇中回流21/2小时。真空除去乙醇。将残余物倾入300mL饱和NaHCO₃。该混和物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。有机相用盐水(2×100mL)新的，用MgSO₄干燥，经硅胶垫过滤和真空浓缩得到4.71g(14.5mmol；91.6％)4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸苄酯。
2-(4-(苄氧基-羰基)-哌嗪-1-基)-4-甲基-苯二硫化物(方法A)
将在20mL水中的硫酸(2.37g；24.2mmol)加入到在20mL THF中的4-(2-氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸苄酯。真空除去THF。将该混合物冷却至0℃并且滴加在10mL水中的NaNO₂(0.611g；8.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并且在70℃下滴加在30mL水中的乙基黄原酸钾(3.87g；24.2mmol)(小心！：放出气体)。在70℃下反应混合物搅拌2小时。加入10mL 28％NaOH和30mL乙醇并且在敞开的烧瓶内将反应混合物在60℃下搅拌16小时，使反应混合物冷却至室温和用乙醚(2×250mL)萃取。有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)得到1.19g 2-(4-(苄氧基-羰基)-哌嗪-1-基)-4-甲基-苯二硫化物(1.74mmol；43％)。
2-(4-(苄氧基-羰基)-哌嗪-1-基)-苯二硫化物(方法A)按照类似方法制备。
3-(2-溴-苯基硫烷基)-1H-吲哚(方法B，C)
将69.9mmol的N-氯琥珀酰亚胺悬浮在200mL干燥CH₂Cl₂并且在冰浴中冷却至0℃。缓慢用66.6mmol 2-溴苯硫酚处理。加料完毕后溶液澄清并且变为橙色。室温下连续搅拌1小时。0℃和氩气下将上述溶液缓慢加入到66.6mmol吲哚在180mL干燥DMF中的溶液内。加料完毕后将该溶液在0℃下搅拌21/2小时。该反应用200mL水洗涤，并且加入150mL饱和NaHCO₃。加入250mL乙酸乙酯并且分离各相。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相随后用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且在真空下蒸发。该化合物由已经重结晶。
3-(2-溴-苯基硫烷基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯(方法B，C)
向26.3mmol 3-(2-溴-苯基硫烷基)-1H-吲哚在干燥CH₂Cl₂(120mL)中的溶液内加入1.3mmol的4-二甲基氨基吡啶并且加入28.9mmol三乙胺。加入28.9mmol的二碳酸二-叔丁酯并且将该溶液在室温氩气下搅拌过夜。该溶液用0.5M HCl洗涤。水相用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用K₂CO₃干燥并且真空脂肪。将该化合物加载在1/4乙酸乙酯/庚烷中的硅胶柱上并且用1/4乙酸乙酯/庚烷过滤。真空蒸发洗脱剂得到标题化合物。
3-[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-苯基硫烷基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯(方法B)
将0.0086mmol的Pd(dba)₂(二-(二亚苄基丙酮)钯)和0.0172mmol的2-膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯加入到干燥烧瓶中并且储存在氩气下。将0.043mmol的3-(2-溴-苯基硫烷基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯和0.052mmol的N-叔丁氧基羰基-哌嗪溶解在2.5mL干燥甲苯中并且加入0.061mmol在甲苯中的叔丁醇钠。将该溶液脱气并且向该烧瓶内加入二(二亚苄基丙酮)-钯和2-膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯。将该反应在100℃下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(3mL)并且有机相用NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且真空下干燥得到该标题化合物。
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(方法C)
按照Tetrahedron Letters 41(2000)3705-3708所述方法制备。
实施例1式IA的本发明的化合物
3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚的合成
将在干燥乙酸乙酯(3mL)中的3M HCl-气加入到3-[-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-苯基硫烷基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯。将该溶液在0℃下搅拌1小时并且真空脂肪。粗产物通过制备LC-MS纯化。分离的产物制成DMSO溶液进行测试。下列化合物以类似方式制备并且分析数据如表1所示：
1.3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
2.4-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
3.3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚-7-羧酸甲酯
4.5-硝基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
5.6-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
6.6-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
7.6-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
8.7-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
9.3-[-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基硫烷基]-1H-吲哚
11.4-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
12.5-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
实施例2式IA或IB的化合物
3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚的合成
0℃下将在10mL THF中的1.58g 4-(2-三异丙基甲硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.51mmol)加入到1.21g在5mL THF中的四丁基氟化铵二水合物(3.85mmol)。0℃下反应混合物搅拌1小时，经硅胶塞过滤(用EtO Ac/庚烷1∶1洗脱)和真空浓缩。将残余物溶解在14mL THF中。在0℃下将2mL的此溶液(≈0.5mmol)加入到67mg在2mL 1，2-二氯-乙烷中的N-氯琥珀酰亚胺(0.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将所得溶液加入到90mg在2mL THF中的吲哚(0.75mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，倾入20mL饱和NaHCO₃和用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用MgSO₄干燥和真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)得到89mg 4-[-(1H-吲哚-3-基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22mmol，≈44％)。将2mL用HCl饱和的乙醚加入到4-[-(1H-吲哚-3-基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯且在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO₃中和并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)，用MgSO₄干燥和真空浓缩。3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚在制备HPLC后分离。
下列化合物以类似方式制备并且分析数据如表1所示：
44.3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
45.2-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
46.1-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
47.5-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
48.7-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
49.6-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1-吲哚
50.5-甲氧基-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
51.4-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
52.7-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
53.4-甲基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
54.4-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
55.6-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
56.5-氟-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
57.5-甲氧基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
58.5-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
59.7-甲氧基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
60.7-氯-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
61.7-乙基-3-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
62.3-甲基-2-(2-哌啶-4-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚的合成
将SO₂Cl₂(120μL；1.50mmol)加入到在28mL 1，2-二氯乙烷中的2-(4-(苄氧基-羰基)-哌嗪-1-基)-4-甲基-苯二硫化物(0.956g；1.40mmol)并且在室温下搅拌15分钟。将1mL的此混和物在0℃和氩气下加入到在1mL THF中的吲哚(23mg；0.20mmol)中。将反应混合物0℃下搅拌2小时。加入2mL饱和NaHCO₃和2mL乙酸乙酯。分离有机相和真空浓缩。将残余物溶解在1mL DMSO中。加入0.5mL 20％ KOH水溶液。将反应混合物在150和微波辐射℃下搅拌4分钟。加入3mL饱和NH₄Cl水溶液。该混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将有机相真空浓缩。制备HPLC后分离出3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚。
下列化合物按照类似方式制备并且分析数据如下表1所示：
10.6-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
13.4-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
14.6-氟-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
15.4-氟-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
16.7-氟-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
17.5-甲氧基-4-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
18.5-甲氧基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
19.7-甲氧基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
20.4-甲氧基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
21.4-氯-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
22.7-氯-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
23.1-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
24.3-甲基-2-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
25.2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
26.5-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
27.4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
28.7-氟-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
29.7-乙基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
30.5-甲氧基-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
31.5-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
32.7-甲氧基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
33.5-氟-2-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
34.5-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
35.4-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
36.7-氯-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
37.1-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
38.3-甲基-2-(2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
39.6-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
40.2-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
41.5-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
42.7-甲基-3-(4-甲基-2-哌嗪-1-基-苯基硫烷基)-1H-吲哚
表1.测量的分子量，测量的HPLC-保留时间(RT，min)和UV-和ELSD-纯度(％)