含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂及其制备方法.pdf

本发明公开了含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，它包括阿托伐他汀钙和阿卡波糖，且阿托伐他汀钙和阿卡波糖的重量比为：阿托伐他汀钙5～80，阿卡波糖20～200；它还包括药学上可接受的药用辅料，阿托伐他汀钙与辅料的重量比为1:2.3～30；还公开了含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂的制备方法。本发明的有益效果是：对降血糖及降血脂有协同作用，能在降血糖的同时降低胆固醇及甘油三脂，并有升高血中高密度脂蛋白水平的作用；提高了降血糖、降血脂作用，用于纠正糖尿病患者的代谢综合征，有利于降低糖尿病患者的心脑血管病远期危险性。

权利要求书含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，其特征在于：它包括阿托伐他汀钙和阿卡波糖，且阿托伐他汀钙和阿卡波糖的重量比为：
阿托伐他汀钙  5～80，
阿卡波糖     20～200。
根据权利要求1所述的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，其特征在于：它还包括药学上可接受的药用辅料，阿托伐他汀钙与辅料的重量比为1:2.3～30，所述的辅料包括淀粉、乳糖、PVP、糊精、微晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种。
根据权利要求1所述的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，其特征在于：所述的固体口服制剂为胶囊剂或片剂。
根据权利要求3所述的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，其特征在于：每个胶囊剂或片剂内含有阿托伐他汀钙5mg～80mg，阿卡波糖20mg～0.2g。
如权利要求2所述的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1、按上述重量比称取阿卡波糖、阿托伐他汀钙和辅料，阿卡波糖、阿托伐他汀钙过100目筛，辅料过80目筛；
S2、将阿卡波糖、阿托伐他汀钙和辅料中除去PVP、微粉硅胶和硬脂酸镁之外的组分混合均匀；将称取的PVP用纯水配制成5%溶液，并将其作为粘合剂喷入上述混合物料，混合至干湿均匀，用16~24目筛制粒；
S3、干燥至水分含量在5%以下，加入称取的微粉硅胶和硬脂酸镁，并混合均匀，压成片或装胶囊即得含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂。

说明书含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，特别是含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂及其制备方法。
背景技术
阿卡波糖是一种生物合成的假性四糖，动物试验结果表明，阿卡波糖对小肠壁细胞刷状缘的α‑葡萄糖苷酶的活性具有抑制作用，从而抑制了肠道内多糖、寡糖或双糖的降解，使来自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度变缓，降低了餐后血糖的升高，使平均血糖值下降。
阿托伐他汀钙是近年来合成的选择性、竞争性3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶A（HMG‑CoA）还原酶抑制剂，降脂作用高于其他HMG‑CoA还原酶抑制剂。阿托伐他汀钙本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对降血糖及降血脂有协同作用，能在降血糖的同时降低胆固醇及甘油三脂，并有升高血中高密度脂蛋白水平的作用的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂及其制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，它包括阿托伐他汀钙和阿卡波糖，且阿托伐他汀钙和阿卡波糖的重量比为：
阿托伐他汀钙  5～80，
阿卡波糖    20～200。
它还包括药学上可接受的药用辅料，阿托伐他汀钙与辅料的重量比为1:2.3～30，所述的辅料包括淀粉、乳糖、PVP、糊精、微晶纤维素、羧甲纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种。
所述的固体口服制剂为胶囊剂或片剂。
每个胶囊剂或片剂内含有阿托伐他汀钙5mg～80mg，阿卡波糖20mg~0.2g。
所述的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂的制备方法，它包括以下步骤：
S1、按上述重量比称取阿卡波糖、阿托伐他汀钙和辅料，阿卡波糖、阿托伐他汀钙过100目筛，辅料过80目筛；
S2、将阿卡波糖、阿托伐他汀钙和辅料中除去PVP、微粉硅胶和硬脂酸镁之外的组分混合均匀；将称取的PVP用纯水配制成5%溶液，并将其作为粘合剂喷入上述混合物料，混合至干湿均匀，用16~24目筛制粒；
S3、干燥至水分含量在5%以下，加入称取的微粉硅胶和硬脂酸镁，并混合均匀，压成片或装胶囊即得含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂
本发明具有以下优点：本发明对降血糖及降血脂有协同作用，能在降血糖的同时降低胆固醇及甘油三脂，并有升高血中高密度脂蛋白水平的作用；提高了降血糖、降血脂作用，用于纠正糖尿病患者的代谢综合征，有利于降低糖尿病患者的心脑血管病远期危险性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：
实施例1：
含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，可为片剂或胶囊剂，它包括以下组分且各组分每1000片（粒）用量为：
阿卡波糖                  20g，
阿托伐他汀钙              5g，
辅料                      150g，
所述的辅料包括以下组分，且各组分的用量为：
淀粉                      20g，
乳糖                      70g，
微晶纤维素40g，
羟丙纤维素                13g，
PVPK系列                  5g，
硬脂酸镁                  2g。
上述阿卡波糖质量符合WS‑(X‑3157)‑2004Z，阿托伐他汀钙符合WS‑(X‑127)‑2003Z。
含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂的制备方法，它包括以下步骤：
S1、按上述配方称取阿卡波糖、阿托伐他汀钙和辅料，阿卡波糖、阿托伐他汀钙过100目筛，辅料过80目筛；
S2、将阿卡波糖、阿托伐他汀钙和辅料中除去PVP、微粉硅胶和硬脂酸镁之外的组分混合均匀；将称取的PVP用纯水配制成5%溶液，并将其作为粘合剂喷入上述混合物料，混合至干湿均匀，用16~24目筛制粒；
S3、干燥至水分含量在5%以下，加入称取的微粉硅胶和硬脂酸镁，并混合均匀，压成片或装胶囊即得含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂。
实施例2：
含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，可为片剂或胶囊剂，它包括以下组分且各组分每1000片（粒）用量为：
阿卡波糖                      100g，
阿托伐他汀钙                  23g，
辅料                          184g，
所述的辅料包括以下组分，且各组分的用量为：
糊精                          30g，
乳糖                          70g，
微晶纤维素                    50g，
羧甲淀粉钠                    20g，
PVPK系列                      10g，
微粉硅胶                      4g。
上述阿卡波糖质量符合WS‑(X‑3157)‑2004Z，阿托伐他汀钙符合WS‑(X‑127)‑2003Z。
含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂的制备方法同实施例1。
实施例3：
含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，可为片剂或胶囊剂，它包括以下组分且各组分每1000片（粒）用量为：
阿卡波糖                      200g，
阿托伐他汀钙                  80g，
辅料                          184g，
所述的辅料包括以下组分，且各组分的用量为：
乳糖                          70g，
微晶纤维素                    60g，
羧甲淀粉钠                    20g，
羟甲纤维素                    20g，
PVPK系列                      5g，
微粉硅胶（外加）              5g，
硬脂酸镁（外加）              4g。
上述阿卡波糖质量符合WS‑(X‑3157)‑2004Z，阿托伐他汀钙符合WS‑(X‑127)‑2003Z。
含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂的制备方法同实施例1。下面结合试验对本发明做进一步的描述：
动物：健康SD雄性大鼠90只，体重200g±20g。
试验动物饲料：1、基础饲料；2、高脂饲料：自制，组成：猪油30%+胆固醇1%+基础饲料69%，胆固醇添加量为149.5mg/kg；3、四氧嘧啶水溶液10mg/ml(PH3)，临用新制。
药物：1、本发明的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂。
2、市售阿卡波糖片（拜唐苹，规格50mg，每片重0.14g，批号：BJ06514，拜耳医药保健有限公司）及市售阿托伐他汀钙片（立普妥，规格20mg，每片重0.16g，批号：038711K，分装批号：1137057，辉瑞制药有限公司）。
仪器与试剂：1、甘油三酯测定试剂盒，北京金豪制药股份有限公司京药监械（准）字2006第2400362号。
2、胆固醇测定试剂盒北京金豪制药股份有限公司京药监械（准）字2006第2400356号。
3、安稳血糖仪（湘食药监械（准）字2008第2400069号，单机专用号BIDI28F0068）与血糖测试条（湘食药监械（准）字2008第2400070号，批号：2226NC），长沙三诺生物传感技术股份有限公司。
实验方法：
1、造模
将大鼠随机分成高脂高糖模型组（n=80）、空白对照组(n=10)，高脂高糖模型组按每天100mg/kg腹腔注射四氧嘧啶（四氧嘧啶通过破坏胰岛素β细胞，使细胞DNA受损，并激活二磷酸腺苷核糖体合成酶的活性，使辅酶Ⅰ含量下降，最终导致胰岛素缺乏，使代谢紊乱，血糖升高。），同时饲以高脂饲料；空白对照组饲以普通饲料。连续饲养13周。
连续饲养4周后，按美国糖尿病并发症模型协会（AMDCC）推荐标准，禁食6小时：早上7点至中午13点，取血点：麻醉后取眼内眦静脉外周血约0.4ml测定。要求：血糖（Glu）>11.1mmol/l视为造模成功，共有71只造模成功。
本专利效果：本发明组合物对大鼠血脂及胆固醇的影响
2、试验
将造模成功的大鼠随机分为本发明实施例组、阿卡波糖组、阿托伐他汀钙组，上述未实施造模的空白对照组仍然作为空白对组，饲以普通饲料，本发明实施例组、阿卡波糖组、阿托伐他汀钙组，在继续饲以高脂饲料的同时分别给以本发明实施例组合物、阿卡波糖片、阿托伐他汀钙片，连续喂养3周，各组自由饮水，试验过程中详细记录各组日采食量，定期称重。于处死之前12h空腹，自由饮水，称重，眼眶后静脉取血测定。
给药方法：
本发明实施例1组：在饲以高脂饮料同时给以实施例1制得的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，按40mg/kg大鼠体重。
本发明实施例2组：在饲以高脂饮料同时给以实施例2制得的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，按30mg/kg大鼠体重。
本发明实施例3组：在饲以高脂饮料同时给以实施例3制得的含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂，按20mg/kg大鼠体重。
阿卡波糖组：在饲以高脂饮料同时给以阿卡波糖片，按28mg/kg（拜唐苹）大鼠体重。
阿托伐他汀组：在饲以高脂饮料同时给以阿托伐他汀钙片（立普妥），按8mg/kg大鼠体重。
结果与分析：
发明组合物对大鼠血清中甘油三脂(TG)及血清总胆固醇(TC)的影响，结果及分析见下表。

注：表中试验前是指造模后测得的指标，试验后是指喂药3周后测得数据。
以上实验数据表明：本发明组合物(实验例1~3)试验组与阿卡波糖组及阿托伐他汀钙组比较均存在差异，P<0.01，有显著性差异，说明试验组合物对降血糖、降血脂有协同作用。