一种苯磺酸普拉格雷的固体制剂.pdf

一种苯磺酸普拉格雷的固体制剂，通过筛选合适的辅料提高苯磺酸普拉格雷片剂的稳定性。

权利要求书一种苯磺酸普拉格雷的固体制剂，其特征在于，赋形剂是微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或两种联合使用。
根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，赋形剂优选于微晶纤维素或甘露醇中的一种或两种联合使用。
根据权利要求1‑2所述的固体制剂，其特征在于，赋形剂优选于微晶纤维素。
根据权利要求1‑3所述的固体制剂，其特征在于，润滑剂或者助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯、二氧化硅中的一种或几种联合使用。
根据权利要求1‑4所述的固体制剂，其特征在于，润滑剂或者助流剂优选于滑石粉和二氧化硅中的一种或两种联合使用。
根据权利要求1‑5所述的固体制剂，其特征在于，润滑剂或者助流剂优选于滑石粉。
根据权利要求1‑5所述的固体制剂，其特征在于，包衣粉是具有高防潮特性的包衣粉。

说明书一种苯磺酸普拉格雷的固体制剂
技术领域
本发明为一种苯磺酸普拉格雷的固体制剂，属于医药技术领域。
背景技术
吩并吡啶例如赛氯吡啶和氯吡格雷已用于治疗血栓形成。
普拉格雷是下一代的噻吩并吡啶，目前正在对其进行治疗或预防血栓形成和/或相关疾病的临床研究，其中所述治疗或预防包括作为透皮冠状动脉介入性治疗方法的附属物。
普拉格雷的化学名为2‑乙酰氧基‑5‑（α‑环丙基羟基‑2‑氟苄基）‑4，5，6，7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶，结构式如下式：

由美国礼来公司和日本三共公司共同开发，目前正处于研究结果的一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡格雷的作用还要强，在实验中发现普拉格雷起效更快，而且有更好的效果。
专利CN101568339A提到用正液化氮气压力下将普拉格雷的片剂或其它固体制剂包装于空气和/或湿气不能透过的容器中，来提高普拉格雷的稳定性。本发明通过筛选辅料和合适的包衣粉来提高普拉格雷的稳定性，有利于工业化生产，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的，公开了利用辅料和具有高防潮特性的包衣粉提高普拉格雷稳定性，简化生产工艺。
现结合本发明的目的，对本发明内容进行具体描述。
苯磺酸普拉格雷和盐酸普拉格雷原料药10天稳定性如下表所示：


从上表可以看出，苯磺酸普拉格雷和盐酸普拉格雷原料药稳定性相当。可以从辅料和包装上来改善普拉格雷制品的稳定性。
本发明应用原辅料相容性实验来筛选辅料，根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，选用多种辅料，按照一定的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中的影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500Lux)、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC方法检测有关物质放置前后有无变化。
本发明首先筛选赋形剂，包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇。苯磺酸普拉格雷与辅料的比例为1：10。相容性数据如下表所示：

从上表可以得出苯磺酸普拉格雷与微晶纤维素的相容性最好，与乳糖最差。
本发明再次筛选润滑剂和助流剂，包括硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、二氧化硅和滑石粉。苯磺酸普拉格雷和辅料的比例为10：1。相容性数据如下表所示：

从上表可以得出苯磺酸普拉格雷与滑石粉相容性最好，与硬脂酸镁相容性最差。这与盐酸普拉格雷不同。盐酸普拉格雷说明书所示,盐酸普拉格雷的片剂中含有硬脂酸镁。
微晶纤维素和滑石粉与苯磺酸普拉格雷相容性最好，为简化工艺，从用粉末直接压片法，将粉碎后的苯磺酸普拉格雷和微晶纤维素、滑石粉混合均匀后压片。所得片剂分别用普通包衣粉和高防潮包衣粉进行包衣。按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行影响因素检查。结果如下表所示：

从上表可以得出高防潮包衣粉优于普通包衣粉和素片，对高湿条件下的苯磺酸普拉格雷有提高稳定性的作用。
按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中的加速实验考察包材对本发明所制片剂的影响。将包衣片分成两组。用相同的瓶子包装，一组充满氮气，另一组不充氮气。实验结果如下表所示：

从上表可以得出，本发明所制片剂在包装过程中充入氮气与不充入氮气加速实验结果相当。本发明所制片剂包装过程中可以不充入氮气，简化生产工艺，降低生产成本。
以下实施例对本发明进行近一步说明：
具体实施方式
实施例1
为制备5mg大小的苯磺酸普拉格雷片，用相当于以下量/单位的量制备1.2kg（10000片）的批量：

将苯磺酸普拉格雷原料药粉碎后和微晶纤维素、滑石粉混匀，压片。片重120mg。硬度50N。用高防潮包衣粉进行包衣。装瓶。
实施例2
为制备10mg大小的苯磺酸普拉格雷片，用相当于以下量/单位的量制备1.8kg（10000片）的批量：

将苯磺酸普拉格雷原料药粉碎后和微晶纤维素、滑石粉混匀，压片。片重180mg。硬度70N。用高防潮包衣粉进行包衣。装瓶。
实施例3
为制备5mg大小的苯磺酸普拉格雷片，用相当于以下量/单位的量制备1.2kg（10000片）的批量：

将苯磺酸普拉格雷原料药粉碎后和微晶纤维素、滑石粉混匀，压片。片重120mg；硬度50N；用高防潮包衣粉进行包衣；装瓶。
实施例4抗血小板聚集影响实验：评估苯磺酸普拉格雷片对血小板的凝集作用
取30只健康SD大鼠，体重180‑220g目标范围内，随机分为三组，分别为苯磺酸普拉格雷片组（实施例1：1.54mg/kg）、硫酸氢氯吡格雷片组（7.71mg/kg）、空白对照组。各组均灌胃给药，每日1次，连续给药7天，最后一次给药后2h，经麻醉后从腹主动脉取血。
取血后以3.8%枸橼酸钠抗凝（9∶1），混匀。分装于试管中，自动平衡离心机，1000转/分离心5～8分钟（20～25℃条件下），用取样器，小心吸取上层液，即富含血小板血浆（PRP），室温下放置备用。用微量进液器在不同比色杯中加入11μl的胶原（Collagen）、二磷酸腺苷（ADP），按比浊法用TYXN‑91智能血液凝集仪测定大鼠用药后体外血小板5min聚集率，同时计算血小板聚集抑制率。
聚集抑制率%=(对照管聚集百分率‑试验管聚集百分率）/对照管聚集百分率×lO0%
结果表明：苯磺酸普拉格雷片、硫酸氢氯吡格雷片对诱导的血小板的凝集起到了显著降低的作用，相比硫酸氢氯吡格雷，口服苯磺酸普拉格雷作用更为显著。见表1
表1对胶原和二磷酸腺苷诱导大鼠体外血小板凝集率、抑制率的影响（N=10）

实施例5：磺酸普拉格雷片对大鼠局灶性脑缺血的保护作用
实验方法：取大鼠30只，随机分为三组，分别为苯磺酸普拉格雷片组（实施例1：1.54mg/kg）、硫酸氢氯吡格雷片组（7.71mg/kg）、空白对照组。各组均灌胃给药，每日1次，连续给药7天。模型制作方法：末次给药后1h，用10％水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，仰卧固定，常规消毒皮肤，颈部正中切开，钝性分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉。沿颈内动脉向下分离出翼腭动脉，并电凝。用动脉夹夹闭颈总动脉，于颈内动脉上近颈总动脉向下分离出翼动脉，并电凝。用动脉夹夹闭颈总动脉，于颈内动脉上近颈总动脉分又处剪一切口，将一鱼线(直径约0.30mm)沿颈内动脉缓慢插入至大脑中动脉口，略感阻力时停止，插入长度约(18.0±0.5)mm，结扎固定鱼线。结扎颈内动脉近心端，取下动脉夹，恢复颈外动脉血流。
观察指标：脑梗塞范围测定：断头取脑，去除嗅味、小脑，生理盐水洗净，滤纸吸尽水分，将大脑沿冠状面切成厚约5mm脑片，置1％TTC磷酸盐缓冲液中37℃避光温孵10min，洗去染色液，再用10％中性甲醛溶液固定24h，取出称总染重，然后切取梗塞区称重，计算梗塞范围。梗塞范围=梗塞区重/总染重×100％。
结果：
对梗塞范围的影响由表2可知，各治疗组大鼠脑梗塞重量显著降低，与模型对照组比较有显著性差异。P<0.01～0.05。而相比硫酸氢氯吡格雷，口服苯磺酸普拉格雷作用更为显著。
表2对梗塞范围的影响