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1、(10)申请公布号 CN 103923019 A (43)申请公布日 2014.07.16 CN 103923019 A (21)申请号 201410106002.9 (22)申请日 2014.03.20 C07D 239/47(2006.01) (71)申请人 蚌埠中实化学技术有限公司 地址 233010 安徽省蚌埠市禹会区大庆路 217 号 (72)发明人 杨青 张浩 赵士民 徐剑霄 刘兴华 刘洪强 刘淼 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 鞠翔 (54) 发明名称 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种2-羟基-4-氨。
2、基-5-氟嘧啶 的制备方法， 涉及医药中间体的制备技术领域， 其 步骤包括 ：（1） 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 N,N- 二 甲基苯胺甲苯溶液反应， 待温度达到后滴加三氯 氧磷， 滴加完毕后反应得到的产品经水和盐酸处 理后得到无色透明液体即2-甲氧基-4-氯-5-氟 嘧啶 ；（2）将无色透明液体与氨水进行反应， 反 应完毕后过滤， 滤饼用水洗后干燥得到类白色固 体 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶 ；（3） 类白色固 体 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐酸水溶液 反应， 反应完毕后， 减压除去盐酸， 经氨水调节 pH 后， 析出固体， 经过过滤、 冷却、 过滤、。
3、 纯化后得白 色固体即 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶。本发明的 有益效果是操作易于控制， 产品的产率和纯度都 较高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103923019 A CN 103923019 A 1/2 页 2 1. 一种 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： （1） 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 N,N 二甲基苯胺的有机溶液， 三氯氧磷发生化学反应， 反 应生成物经水洗、 中和、 。
4、萃取、 干燥旋干得到无色透明液体 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶， 其中， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醇、 二甲苯、 二氯甲烷等溶剂 ； （2）将上述所得的无色透明液体 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶与氨水在碱性条件下 发生化学反应， 反应生成物经冷却、 过滤、 洗涤、 干燥后得到类白色固体 2- 甲氧基 -4- 氨 基 -5- 氟嘧啶， （3） 将上述得到的类白色固体 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐酸水溶液发生酸化反 应， 反应完毕后， 减压出去盐酸， 经碱性调节 PH、 析晶、 冷却、 过滤、 洗涤、 干燥后的白色固体 2- 羟基 -4- 氨基 -5-。
5、 氟嘧啶， 2. 根据权利要求 1 所述的 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于 ： 上述 步骤 （1） 中， 反应温度为 20 100， 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 N,N- 二甲基苯胺的摩尔比 为 1 ：（0.5 3.5） ， 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为 1 ：（0.5 5） 。 3. 根据权利要求 1 所述的 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于 ： 上述 步骤 （1） 中， 所用有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醇、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷， 优选有机溶剂为乙酸 乙酯、 甲苯。 4. 根据权利要求 1 或 。
6、2 所述的 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于 ： 上述步骤 （1） 中， 反应优选温度为 40 90， 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 N,N- 二甲基苯胺的 优选摩尔比为1 ：（0.72） ， 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的优选摩尔比为1 ：（0.6 3)。 5. 根据权利要求 1 所述的 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于 ： 上 述步骤 （2） 中， 反应温度为 30 100， 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶与氨水的摩尔比为 1 ： （1 15） 。 6. 根据权利要求 1 或 4 所述的 2- 羟基 -4-。
7、 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于 ： 上述步骤 （2） 中， 反应优选温度 50 100， 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶与氨水的优选摩 尔比为 1 ：（2 10） 。 权 利 要 求 书 CN 103923019 A 2 2/2 页 3 7.根据权利要求1、 2、 4中任一项所述的2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶的制备方法， 其特 征在于 ： 上述步骤 （3） 中， 反应温度为 40 150， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐酸的 摩尔比为 1 ：（0.5 12） ， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与氨水的摩尔比为 1 ：（0.5 8） 。 8。
8、. 根据权利要求 6 所述的 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于 ： 上述 步骤 （3） 中， 反应优选温度 50 150， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐酸的优选摩尔 比为 1 ：（1 10） ， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为 1 ：（0.8 7） 。 权 利 要 求 书 CN 103923019 A 3 1/4 页 4 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种医药中间体的制备方法， 尤其涉及一种 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧 啶的制备方法。 背景技术 。
9、： 0002 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶是一种医药中间体， 是人工合成的抗真菌药物， 对隐 球菌属、 念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高抗菌活性。对着色真菌、 少数曲霉属有一定抗 菌活性， 对其他真菌的抗菌作用均差。口服吸收良好， 3 4 小时血药达到高峰， 血中半衰 期为 8 12 小时， 可透过血脑屏障。临床上该品用于念珠菌和隐球菌感染， 单用效果不如 两性霉素 B， 可与两性霉素 B 合用以增疗效 （协同作用） 。该品为抑菌剂， 高浓度时具杀菌作 用。 其作用机制在于它进入敏感真菌的细胞内， 在胞核嘧啶脱氨酶的作用下， 脱去氨基而形 成抗代谢物5- 氟脲嘧啶。后者又转变为 5-。
10、 氟脲嘧啶脱氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合 成酶， 阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷， 影响 DNA 的合成。该品用于念珠菌属心内 膜炎、 隐球菌属脑膜炎、 念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、 肺部感染和尿路感染。 同时， 2-羟 基-4-氨基-5-氟嘧啶是畅销药物 ： 抗癌药卡培他滨和抗艾滋药物恩曲他滨的重要中间体。 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶作为抗真菌药物， 为医药界做出了很大的贡献。 0003 经检索 , 传统的药典记载方法是以 5- 氟脲嘧啶为原料， 其投料配比是 5- 氟尿嘧 啶 ： 三氯氧磷 ： N,N- 二甲基苯胺 ： 饱和食盐水 ： 碎冰 =1 ： 2.3 ： 1.3。
11、 ： 3.9 ： 3.9. 将 5- 氟脲嘧啶 和三氯氧磷投入氯化罐， 搅拌冷却在 20以下， 滴加 N,N- 二甲基苯胺， 滴加完毕后， 缓慢升 温到 110 （2） ， 搅拌反应 2h 后， 经甩虑、 冰水洗涤、 抽干后得 5- 氟 -2， 4- 二氯嘧啶， 用生 成的 5- 氟 -2， 4- 二氯嘧啶在氨水和乙醇的条件下进行氨化反应， 其投料比为双氯化合物 ： 乙醇 ： 氨水 ： 水 =1 ： 45 ： 1 ： 4。将双氯物和乙醇加入氨化釜中， 搅拌溶解后， 搅拌滴加氨水， 温 度控制在 35以下， 滴毕降温至 25搅拌反应 3h， 减压回收乙醇， 搅拌加水， 甩虑结晶水洗 两次， 甩干。
12、得氨基物 2- 氯 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶， 最后用生成的氨基物在盐酸下进行水解反 应， 反应温度为 90-95， 搅拌反应 2h， 减压蒸除盐酸至干， 加水使结晶溶解， 加活性炭脱色 20min， 过滤、 冷却至室温。搅拌滴加氨水， 使虑液 pH ： 7-8， 放置过夜， 甩虑、 结晶用冰水洗涤 至几乎无氯根为止， 即得 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶。该条工艺路线存在几个问题， 首先， 第一步氯化反应， 氯化温度要严格控制， 若是温度控制不好的话有可能上氯不完全 ； 其次， 第二步氨化， 此氨化容易出现副产物 2， 4- 二氨基 -5- 氟嘧啶， 使产物不好分离。同时， 此。
13、步 氨化反应的废氨水可以回收用于中和第一步氯化中过剩的三氯氧磷， 从而节省生产成本。 0004 经检索， 中国药科大学学报 1989 年， 第 20 卷， 第 35 36 页， 中公开了一篇关 于氟胞嘧啶合成工艺的改进， 该方法是以 2- 甲氧基 -4- 羟基 -5- 氟嘧啶为起始原料合成最 终产品。此法第一部也是氯化， 2- 甲氧基 -4- 羟基 -5- 氟嘧啶和三氯氧磷在氯化罐中搅拌 冷却在 20以下滴加 N,N- 二甲基苯胺， 滴加完毕后， 缓慢升温至 110 度， 搅拌反应 2-3h， 反 应结束后经处理得到氯化物 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶。然后将氯化物进行氨化， 此步。
14、氨 化为氨气加压反应， 参照 5- 氟胞嘧啶的合成， 医药工业， 1982， 李年平， 莫安同。最后将氨化 说 明 书 CN 103923019 A 4 2/4 页 5 产物进行水解， 将氨化物与浓盐酸加入水解釜， 搅拌下加热， 与 95-100反应 3h 左右， 减压 浓缩至干， 加水溶解冷却， 用氨水调节 pH:8.0-8.5, 冷却后过滤析出沉淀， 甩干即得氟胞嘧 啶粗品。该制备方法虽然成本低， 但是第二步氨化为加压反应， 采用大量无水甲醇做溶媒， 带来操作不便即生产不够安全的弊病。 此外， 最后一步水解反应的产品质量不够稳定， 氟胞 嘧啶环上的氨基易转化为羟基， 又复变为氟脲嘧啶。 发。
15、明内容 ： 0005 时下环境的污染、 抗生素的滥用， 深部真菌感染已成为一个严重的问题。 为了克服 现有技术所存在的高成本、 危险系数高的缺陷。 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、 后处理简单、 生产成本低的 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 产品的纯度和产率均 有所提高。 0006 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 0007 一种 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 0008 （1） 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 N,N 二甲基苯胺的有机溶液， 三氯氧磷发生化学反 应， 反应生成物经水洗、 中和、。
16、 萃取、 干燥旋干得到无色透明液体 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧 啶， 0009 0010 其中， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醇、 二甲苯、 二氯甲烷等溶剂 ； 0011 （2） 将上述所得的无色透明液体 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶与氨水在碱性条件 下发生化学反应， 反应生成物经冷却、 过滤、 洗涤、 干燥后得到类白色固体 2- 甲氧基 -4- 氨 基 -5- 氟嘧啶， 0012 0013 （3） 将上述得到的类白色固体 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐酸水溶液发生酸 化反应， 反应完毕后， 减压出去盐酸， 经碱性调节 PH、 析晶、 冷却、 过滤、 洗。
17、涤、 干燥后的白色 固体 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶， 0014 0015 上述步骤 （1） 中， 反应温度为 20 100， 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 N,N- 二甲基 说 明 书 CN 103923019 A 5 3/4 页 6 苯胺的摩尔比为1 ：（0.53.5） ， 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1 ：（0.5 5） 。 0016 上述步骤 （1） 中， 所用有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醇、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷， 优选有 机溶剂为乙酸乙酯、 甲苯。 0017 上述步骤 （1） 中， 反应优选温度为 40 90， 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与 。
18、N,N- 二 甲基苯胺的优选摩尔比为 1 ：（0.7 2） ， 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶与三氯氧磷的优选摩尔比 为 1 ：（0.6 3)。 0018 上述步骤 （2） 中， 反应温度为 30 100， 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶与氨水的 摩尔比为 1 ：（1 15） 。 0019 上述步骤 （2） 中， 反应优选温度 50 100， 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟嘧啶与氨水 的优选摩尔比为 1 ：（2 10） 。 0020 上述步骤 （3） 中， 反应温度为 40 150， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐酸的 摩尔比为 1 ：（0.5 12） ， 2-。
19、 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与氨水的摩尔比为 1 ：（0.5 8） 。 0021 上述步骤 （3） 中， 反应优选温度 50 150， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与盐 酸的优选摩尔比为 1 ：（1 10） ， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶与氨水的优选摩尔比为 1 ： （0.8 7） 。 0022 本发明的有益效果为 ： 0023 与公知的方法相比， 步骤 （1） 中， 氯化反应， 以5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟 基 -5- 氟嘧啶为起始原料， 此法成本低， 收率高 ； 步骤 （2） 中的氨化反应， 避免了传统方法出 现的副产物， 且氨化所用的氨水。
20、回收再利用， 用于步骤 （1） 中， 中和三氯氧磷和 N,N- 二甲基 苯胺， 从而节省成本， 从安全角度来说， 传统方法氨化大多为加压反应， 且采用大量的无水 甲醇做溶媒， 不仅带来操作的不便且存在很大的安全隐患 ； 步骤 （3） 水解反应， 传统方法水 解反应产品不够稳定， 5FC 嘧啶环上的氨基易转化为羟基又复变为 5FU， 本方法最后水解由 于前面反应物不一样， 所以不会存在此种现象， 且产品纯度较好， 产率较高。固与公知方法 相比， 此法不仅在生产成本上降低了很多， 而且避免了第二步氨化反应的安全隐患， 给操作 带来了方便， 且产率得到大大提高。 具体实施方式 ： 0024 为了使本。
21、发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明。 0025 一种 2- 羟基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶的制备方法， 0026 第 （1） 步 ： 10.0L 的四口瓶， N2保护下加入 2- 甲氧基 -5- 氟尿嘧啶 （600.0g） , 和 N,N- 二甲基苯胺甲苯 (352.92g） 的甲苯 (1L) 溶液， 加热 30， 滴加 POCl3(382.49g） ， 大约 0.6h， 滴加完毕， 升温至 70搅拌 2.0h。反应完毕， 冷却倾入 1.0L 水和 0.9LHCl （20%） 混合 溶液中， 静止分层水相， 合并有机相，。
22、 干燥， 旋干， 蒸馏后得中间产品 2- 甲氧基 -4- 氯 -5- 氟 嘧啶 574g。 0027 第 （2）步 ： 1L 的 三 口 瓶，加 入 2- 甲 氧 基 -4- 氯 -5- 氟 嘧 啶 （370g）的 NH3H2O(600ml,24%) 溶液中， 加热 50搅拌 5 6h。反应完毕， 体系降至室温， 过滤 , 滤 饼用水洗三次， 干燥得中间产品 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 氟嘧啶 290g。 说 明 书 CN 103923019 A 6 4/4 页 7 0028 第 （3）步 ： 100mL 的 三 口 瓶， 加 入 2- 甲 氧 基 -4- 氨 基 -5- 氟 嘧 啶 。
23、(290g) 的 HCl(0.5L， 20%) 和水 0.5L 溶液中， 加热 80搅拌 2 3.0h， 反应完毕。减压除去 HCl, 得白 色固体， 加 1.5L 水溶解 , 加热 35 , 搅拌下滴加大约 NH3 H2O（150mL） 调 pH=7 8， 析出 固体。冷却至室温 , 过滤， 干燥得产品 120g。 0029 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征以及本发明的优点。本行业的技 术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明 本发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些 变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及 其等效物界定。 说 明 书 CN 103923019 A 7 。