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1、(10)申请公布号 CN 103923030 A (43)申请公布日 2014.07.16 CN 103923030 A (21)申请号 201410118643.6 (22)申请日 2014.03.27 C07D 263/22(2006.01) (71)申请人 汕头经济特区鮀滨制药厂 地址 515041 广东省汕头市龙湖区龙湖工业 区 12 幢四楼 (72)发明人 冯汝洁 吴毅武 贝荣丙 陈海龙 施涯邻 (74)专利代理机构 广州市红荔专利代理有限公 司 44214 代理人 张文 (54) 发明名称 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法 (57) 摘要 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 以。
2、 3,5- 双 (三氟甲基) 苯甲醛为原料, 与溴化乙基三 苯基膦发生 witting 反应, 得到混合物, 将混合物 在催化量的碘单质, 光照下构型翻转, 得到反式产 物 (I-2) ; 化合物 (I-2)经 Shi- 不对称环氧化, 得到化合物 (I-3) ; 化合物 (I-3) 在酸性条件下, 水解开环, 接着在碱性条件下反应得到反式产物 (I-4) ; 化合物 (I-4) 由叠氮化钠取代, 并构型翻 转, 于 Pd/C 催化加氢还原为氨基, 与可行性酸成 盐, 得到化合物 (I-5) ; 化合物 (I-5) 与三光气关 环得安塞曲匹的关键中间体。本工艺反应操作简 单、 原料易得、 中间。
3、产物无需纯化、 后处理容易、 产 率高、 对环境友好, 适合放大生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 18 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书18页 (10)申请公布号 CN 103923030 A CN 103923030 A 1/3 页 2 1.一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 该关键中间体为5-3,5- 二( 三氟甲基) 苯基 -4- 甲基 -1,3- 唑烷 -2- 酮 (A) , 其特征在于 : 以 3,5- 双 (三氟甲基) 苯甲醛 (I-1) 为原料, 与溴化乙基三苯基膦发生 witting 反应, 因得。
4、到顺反异构比为 15:85 的混合产物, 将混合物在催化量的碘单质, 光照下构型翻转, 高收率的得到化合物 (I-2) ; 化合物 (I-2) 经 Shi- 不对称环氧化, 以e.e99%得到产物 (2R,3S) -2-(3,5-双 (三氟甲基) 苯基)-3-甲基环 丙烷 (I-3) ; 化合物 (I-3) 在酸性条件下, 水解开环, 接着在碱性条件下用对硝基苯磺酰氯、 甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯得到反式产物 (I-4) ; 化合物 (I-4) 由叠氮化钠取代, 并构型翻 转, 于 Pd/C 催化加氢还原为氨基, 与可行性酸成盐, 得到 (1R, 2S) -1-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基。
5、) -2- 氨基 -1- 丙醇酸式盐 (I-5) ; 化合物 (I-5) 与三光气关环得安塞曲匹的关键中间 体 A : 。 2. 根据权利要求 1 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于包括下 列步骤 : 步骤 a : 取三苯基乙基溴化膦溶于质量与体积比为 515 倍的无水非质子溶剂 a, 其 中, 质量以 g 计, 体积以 ml 计, 冷却至 -55, 加入叔丁醇钾, 其中避免剧烈放热, 置于 035下, 搅拌, 得深红色溶液, 维持温度, 滴加入化合物 (I-1)的质量与体积比为 510 倍的无水非质子溶剂 a, 其中化合物 (I-1) : 三苯基乙基溴化膦 : 叔丁醇钾的。
6、质量比为 1:1.53.0:0.51.0, 反应完毕, 水淬灭反应, 有机溶剂 b 萃取, 有机层依次用水、 饱和 NaCl 洗涤、 干燥, 减压浓缩, 所得产物溶于质量体积比为 515 的混合溶剂 c, 再加入催化量的单 质碘, 光照下构型转换, HPLC 检测 E/Z99, 然后用硫代硫酸钠水溶液处理, 有机层水洗、 饱 和 NaCl 洗涤, 干燥、 减压浓缩得化合物 (I-2) , 该化合物 (I-2) 为无色油状物 ; ; 步骤 b : 向反应器中, 依次加入步骤 a 得到的化合物 (I-2) 、 硼酸钠缓冲液、 催化量的四 丁基硫酸铵及 D- 果糖的 Shi 催化剂, 其中化合物 (。
7、I-2) :D- 果糖的 shi- 催化剂的物质的量 权 利 要 求 书 CN 103923030 A 2 2/3 页 3 比为 1:2.0, 化合物 (I-2) 与硼酸钠缓冲液的质量体积比为 1:40100, 冷却至 -55 ; 同时滴加浓度 0.13g/mL 含 Oxone 的硼酸钠缓冲液和浓度 0.12g/mL 的碳酸钾水溶液, 保持滴加速度一致, 其中含 Oxone 的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物 (I-2) 比 为 2535, 控制滴加速度, 反应完毕, 正庚烷淬灭, 有机溶剂 b 萃取, 合并有机层, 水洗、 干燥、 减压浓缩, 所得化合物 (I-3) , 产物为油状物,。
8、 直接投入下一步反应 ; ; 步骤 c : 将上述化合物 (I-3) 溶于 515 倍体积的混合溶剂 d 中, 室温下加入与化合物 (I-3) 的质量比为 0.050.15 的浓硫酸, 搅拌反应, 完毕, 向混合物中加入有机溶剂 b 萃取, 有机层用 510% 碳酸氢钠水溶液洗涤、 水洗、 干燥、 减压浓缩, 剩余物溶于干燥的有机溶剂 e, 冷却到 -10 0, 加入三乙胺, 搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯或对硝基磺酰氯, 滴加完毕, 再于05下搅拌, TLC检测反应完全, 依次用0.5M盐酸、 水、 510%碳酸氢钠水溶 液洗涤, 干燥、 减压浓缩, 剩余物用混合溶剂 f 重结晶, 得产物。
9、为白色固体, 即化合物 (I-4) ; ; 步骤 d : 将上一步所得化合物 (I-4) 溶于 520 倍体积的有机溶剂 g 中, 加入叠氮化钠, 其中叠氮化钠的质量与化合物 (I-4) 的质量比为 0.140.30:1.0, 升温至 4050搅拌反 应, 反应完毕, 加入有机溶剂 b 萃取, 有机层依次用水、 510% 碳酸氢钠水溶液、 饱和 NaCl 洗 涤, 然后将洗涤后的有机层干燥、 减压浓缩, 剩余物溶于甲醇, 并用 10%pd/C 催化, 1545psi 下, 3545加氢还原, 反应完毕, 过滤除 pd/C, 剩余物减压浓缩, 得无色油状物, 再将无色油 状物溶于无水有机溶剂 h。
10、, 室温下加入与化合物 (I-4) 等摩尔的酸 L, 搅拌过夜, 再过滤收集 固体, 得白色结晶的化合物 (I-5) ; ; 步骤 e : 将上一步所得化合物 (I-5) 溶于 1050 倍体积的有机溶剂 j 中, 冷却至 05, 氩气保护下, 依次加入二异丙基乙基胺和三光气, 其中化合物 (I-5) : 二异丙基乙基胺 : 三光 气的质量比 =1 : 1.03.0:0.30.5 保持温度, 反应完毕, 减压浓缩至原来体积的 1/2, 该混合 权 利 要 求 书 CN 103923030 A 3 3/3 页 4 物用水稀释, 有机溶剂 b 萃取, 合并有机层, 干燥减压浓缩, 剩余物用混合溶剂。
11、 k 重结晶, 得 关键中间体 A : 。 3. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于所述步 骤 a 中非质子溶剂 a 为四氢呋喃或乙醚或二氧六环或二氯甲烷 ; 混合溶液 c 为正己烷、 庚 烷、 乙醚、 四氢呋喃中的任意两种或两种以上。 4. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于所述步 骤 a、 b、 c、 d、 e 中, 有机溶剂 b 为乙酸乙酯或二氯甲烷或甲苯。 5. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于所述步 骤 b 中, 硼酸钠缓冲液中含 0.05M 硼砂水溶液, 410-4M。
12、 Na2EDTA。 6. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于所述步 骤 c 中, 混合溶液 d 为 1,4- 二环氧六烷、 水、 四氢呋喃中的任意两种或两种以上 ; 混合溶剂 f 为乙酸乙酯、 正庚烷、 石油醚、 异丙醇中的任意两种或两种以上。 7. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于所述步 骤 c 中, 有机溶剂 e 为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈。 8. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 其特征在于所述步 骤 d 中, 有机溶剂 g 为 N,N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜 ; 有机。
13、溶剂 h 为甲醇或乙醇或异丙 醇或二氯甲烷 ; 酸 L 为盐酸或硫酸或草酸或甲酸或乙酸中的一种。 9. 根据权利要求 2 所述的一种安塞曲匹的关键中间体 A 的合成方法, 其特征在于所述 步骤e中, 有机溶剂j为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈 ; 混合溶剂k为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 己烷、 正庚烷中任意的两种或两种以上。 10.根据权利要求2所述的一种安塞曲匹的关键中间体A的合成方法, 其特征在于所述 步骤 a、 b、 c、 d、 e 中干燥方法为用无水硫酸钠、 无水硫酸镁干燥。 权 利 要 求 书 CN 103923030 A 4 1/18 页 5 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法 。
14、技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域, 特别涉及一种合成安塞曲匹 (Anacetrapib) 及的 中间体的方法。 背景技术 0002 安塞曲匹, 英文名 : Anacetrapib, 化学命名为 (4S,5R)-5-3,5- 二 ( 三氟甲 基 ) 苯基 -3-2-(4- 氟 -2- 甲氧基 -5- 丙 -2- 基苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 甲 基-4-甲基-1,3-噁唑烷-2- 酮), (CAS No: 875446-37-0), 分子式 : C30H25F10NO3, 分子量 : 637.51, 结构式如下 : 安塞曲匹 (Anacetrapib) 是由美国默克公司研。
15、发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性 CETP 抑制剂, 用于治疗动脉粥样硬化、 冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临 床研究表明, 安塞曲匹 (Anacetrapib) 能安全、 有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂 质水平, 且对不良反应患者耐受。心脑血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。近年来, 随着人们生活习惯和饮食结构的改变、 工作节奏的加快, 心脑血管疾病的发病率和病死率 均呈明显的上升态势。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础, 引起动脉粥样硬化 和冠心病的因素很多, 其中脂质代谢紊乱尤为突出并最早被人们所认识。调整血脂水平能 减缓冠心病的进程, 明显降低冠心病发病率。
16、。 一系列大规模前瞻性临床试验研究证实, 应用 调脂药物降低血浆总胆固醇或低密度脂蛋白 - 胆固醇 (LDL-C), 可显著降低动脉粥样硬化 与冠心病的发病率和病死率。调脂有多种方法, 药物治疗是最重要的手段之一。调血脂药 物种类繁多, 按化学结构可分为胆酸整合剂 (消胆胺、 降胆宁、 地维烯胺等) 、 羟甲基戊二酰 辅酶 A 还原酶抑制剂 (他汀类药物) 、 烟酸及其衍生物 (阿西莫司) 、 贝特类 (非诺贝特、 吉非 贝齐等) 。目前, 降低 LDL 仍然是减少心血管疾病危害的主要治疗手段。羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂能有效降低 LDL, 但其存在心血管事件高风险的弊端, 使患者难以。
17、接受。在 对脂类代谢途径的研究中发现了调节异常血脂新机制胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制 剂。CETP 是一种血浆蛋白, 能够促进各脂蛋白之间脂类的交换和转运, 在完成和促进胆固 醇逆转过程中充当着重要的角色。 0003 专利 WO2006014413 报道了一条线性合成安塞曲匹 (Anacetrapib) 的路线, 总收率 低 ; 其他文献与专利主要以会聚型合成安塞曲匹, 包括关键片断 A 和片断 B 的合成, 合成路 线如下 : 说 明 书 CN 103923030 A 5 2/18 页 6 如 WO2007005572 中所述的会聚型合成, 合成路线如下, 并显示为最有利的合成方法,。
18、 其中片断 B 是从 1-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 乙酮 (1) 开始制备, 需要三个步骤的方法, 得到 1- 溴 -4- 氟 -5- 异丙基 -2- 甲氧基苯 (5) : 其中片段 A 的合成多种方法见于文献报道。如 WO2007005572 中所述, 片段 A 的合成 以 CBZ-L- 丙氨酸 (7) 为起始原料, 与 weinreb 胺盐酸盐缩合得酰胺 (8) , 与 3,5- 双 (三氟甲 基) 溴苯经格氏反应, 再在异丙醇铝还原并环化得片断 A, 合成路线如下 : 该合成方法虽然简单, 但其第三步还原环化步骤中, 有外消旋恶唑酮产物生产, 导致收 率偏低。 0004 如Ta。
19、kanori Ogawa等1, 用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂, 不对称催化 Henry 反应, 以 e.e99% 高选择性的得到反式产物。从 3,5- 二碘代苯甲醛 (10) 出发, 与硝 说 明 书 CN 103923030 A 6 3/18 页 7 基乙烷经过不对称 Henry 反应得到反式产物 (11) , 锌粉还原、 碱性条件下用三光气关环得 恶唑酮 (12) , 然后三甲基三氟甲基硅烷取代得片段 A, 合成路线如下所示, 该合成方法存在 以下缺点, 催化剂没商业化、 不易获得, 而且在较低温度 (-60) 反应, 收率较低, 难以实现 工业化。 0005 如 Cameron 。
20、J. Smith 等 2, 以 3,5- 双 (三氟甲基) 苯甲醛 (13) 为起始原料, 与 硝基乙烷经过 Henry 反应得到消旋产物 (14) , 雷尼镍氢化把硝基还原为氨基, 再三光气关 环得外消旋恶唑酮产物 (16) , 由柱层析分出顺式和反式两对对应映异构体 (17 和 18) , 合成 路线如下 : 由上所述, 目前现有技术不易满足制备高纯度合成胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂 例如安塞曲匹 (Anacetrapib) 的中间体, 故而需要发展一新技术来克服上述缺点。 0006 参考文献 : 1. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196 6。
21、201 ; 2. J. Med. Chem. 2011, 54, 48804895。 发明内容 0007 本发明的目的是克服现有技术的上述缺点, 提供一种反应操作简单、 原料易得、 中 间产物无需纯化、 后处理容易、 产率高、 适合于工业化生产的安塞曲匹 (Anacetrapib) 的关 键中间体的方法。 说 明 书 CN 103923030 A 7 4/18 页 8 0008 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法, 该关键中间体为 5-3,5- 二 ( 三氟甲 基 ) 苯基 -4- 甲基 -1,3- 唑烷 -2- 酮 (A), 包括下列步骤 : 以 3,5- 双 (三氟甲基) 苯甲醛 (I-1。
22、) 为原料, 与溴化乙基三苯基膦发生 witting 反应, 因得到顺反异构 比为 15:85 的混合产物, 将混合物在催化量的碘单质, 光照下构型翻转, 高收率的得到化合 物 (I-2) ; 化合物 (I-2) 经 Shi- 不对称环氧化, 以 e.e99% 得到产物 (2R,3S) -2-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基)-3-甲基环丙烷 (I-3) ; 化合物 (I-3) 在酸性条件下, 水解开环, 接着在碱性 条件下用对硝基苯磺酰氯、 甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯得到反式产物 (I-4) ; 化合物 (I-4) 由叠氮化钠取代, 并构型翻转, 于 Pd/C 催化加氢还原为氨基, 与可行性。
23、酸成盐, 得到 (1R, 2S) -1-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基) -2- 氨基 -1- 丙醇酸式盐 (I-5) ; 化合物 (I-5) 与三光气 关环得安塞曲匹的关键中间体 A : 。 0009 上述安塞曲匹的关键中间体的合成方法的具体步骤为 : 步骤 a : 参照文献 CN 101029070, 制备三苯基乙基溴化膦, 备用 ; 取三苯基乙基溴化膦 溶于质量与体积比 (其中, 质量以 g 计, 体积以 ml 计) 为 515 倍的无水非质子溶剂 a, 冷却 至 -55, 加入叔丁醇钾, 其中避免剧烈放热, 置于 035下, 搅拌, 得深红色溶液, 维持温 度, 滴加入化合物 (I。
24、-1) 的质量与体积比为 510 倍的无水非质子溶剂 a, 其中化合物 (I-1) : 三苯基乙基溴化膦 : 叔丁醇钾的质量比为 1:1.53.0:0.51.0, 反应完毕, 水淬灭反应, 有 机溶剂b萃取, 有机层依次用水、 饱和NaCl洗涤、 干燥, 减压浓缩, 所得产物溶于质量体积比 为 515 的混合溶剂 c, 再加入催化量的单质碘, 光照下构型转换, HPLC 检测 E/Z99, 然后用 硫代硫酸钠水溶液处理, 有机层水洗、 饱和 NaCl 洗涤, 干燥、 减压浓缩得化合物 (I-2) , 该化 合物 (I-2) 为无色油状物 ; 说 明 书 CN 103923030 A 8 5/1。
25、8 页 9 ; 步骤 b : 向反应器中, 依次加入步骤 a 得到的化合物 (I-2) 、 硼酸钠缓冲液、 催化量的四 丁基硫酸铵及 D- 果糖的 Shi 催化剂, 其中化合物 (I-2) :D- 果糖的 shi- 催化剂的物质的量 比为 1:2.0, 化合物 (I-2) 与硼酸钠缓冲液的质量体积比为 1:40100, 冷却至 -55。同时 滴加浓度 0.13g/mL 含 Oxone 的硼酸钠缓冲液和浓度 0.12g/mL 的碳酸钾水溶液, 保持滴加 速度一致, 其中含 Oxone 的硼酸钠缓冲液及碳酸钾水溶液体积与化合物 (I-2) 比为 2535, 控制滴加速度, 反应完毕, 正庚烷淬灭,。
26、 有机溶剂 b 萃取, 合并有机层, 水洗、 干燥、 减压浓 缩, 所得化合物 (I-3) , 产物为油状物, 直接投入下一步反应 ; ; 步骤 c : 将上述化合物 (I-3) 溶于 515 倍体积的混合溶剂 d 中, 室温下加入与化合物 (I-3) 的质量比为 0.050.15 的浓硫酸, 搅拌反应, 完毕, 向混合物中加入有机溶剂 b 萃取, 有机层用 510% 碳酸氢钠水溶液洗涤、 水洗、 干燥、 减压浓缩, 剩余物溶于干燥的有机溶剂 e, 冷却到 -10 0, 加入三乙胺, 搅拌下滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯或对硝基磺酰氯, 滴加完毕, 再于05下搅拌, TLC检测反应完全, 依次用0。
27、.5M盐酸、 水、 510%碳酸氢钠水溶 液洗涤, 干燥、 减压浓缩, 剩余物用混合溶剂 f 重结晶, 得产物为白色固体, 即化合物 (I-4) ; ; 步骤 d : 将上一步所得化合物 (I-4) 溶于 520 倍体积的有机溶剂 g 中, 加入叠氮化钠, 其中叠氮化钠的质量与化合物 (I-4) 的质量比为 0.140.30:1.0, 升温至 4050搅拌反 应, 反应完毕, 加入有机溶剂 b 萃取, 有机层依次用水、 510% 碳酸氢钠水溶液、 饱和 NaCl 洗 涤, 然后将洗涤后的有机层干燥、 减压浓缩, 剩余物溶于甲醇, 并用 10%pd/C 催化, 1545psi 下, 3545加氢。
28、还原, 反应完毕, 过滤除 pd/C, 剩余物减压浓缩, 得无色油状物, 再将无色油 状物溶于无水有机溶剂 h, 室温下加入与化合物 (I-4) 等摩尔的酸 L, 搅拌过夜, 再过滤收集 固体, 得白色结晶的化合物 (I-5) ; 说 明 书 CN 103923030 A 9 6/18 页 10 ; 步骤 e : 将上一步所得化合物 (I-5) 溶于 1050 倍体积的有机溶剂 j 中, 冷却至 05, 氩气保护下, 依次加入二异丙基乙基胺和三光气, 其中化合物 (I-5) : 二异丙基乙基胺 : 三光 气的质量比 =1 : 1.03.0:0.30.5 保持温度, 反应完毕, 减压浓缩至原来体。
29、积的 1/2, 该混合 物用水稀释, 有机溶剂 b 萃取, 合并有机层, 干燥减压浓缩, 剩余物用混合溶剂 k 重结晶, 得 关键中间体 A : 。 0010 进一步地, 所述步骤a中非质子溶剂a为四氢呋喃或乙醚或二氧六环或二氯甲烷, 优先选用四氢呋喃 ; 混合溶液 c 为正己烷、 庚烷、 乙醚、 四氢呋喃中的任意两种或两种以上, 优选正己烷和乙醚混合物, 其比例为 1221, 优选 32。 0011 进一步地, , 所述步骤 a、 b、 c、 d、 e 中, 有机溶剂 b 为乙酸乙酯或二氯甲烷或甲苯, 优先选用乙酸乙酯、 二氯甲烷。 0012 进一步地, , 所述步骤 b 中, 硼酸钠缓冲液。
30、中含 0.05M 硼砂水溶液, 410-4M Na2EDTA。 0013 进一步地, , 所述步骤 c 中, 混合溶液 d 为 1,4- 二环氧六烷、 水、 四氢呋喃中的任意 两种或两种以上, 优选1,4-二环氧六烷和水的混合物, 其比例为2161, 优选41 ; 混合溶 剂 f 为乙酸乙酯、 正庚烷、 石油醚、 异丙醇中的任意两种或两种以上, 优选乙酸乙酯和正庚 烷, 其比例为 1/101/1, 优选 1/5。 0014 其中, 所述步骤 c 中, 有机溶剂 e 为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈, 优选 二氯甲烷。 0015 进一步地, 有机溶剂 g 为 N,N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚。
31、砜, 优选 N,N- 二甲基甲酰 胺 ; 有机溶剂 h 为甲醇或乙醇或异丙醇或二氯甲烷, 优选甲醇、 乙醇 ; 酸 L 为盐酸或硫酸或 草酸或甲酸或乙酸中的一种。 0016 进一步地, 所述步骤 e 中, 有机溶剂 j 为二氯甲烷或乙酸乙酯或四氢呋喃或乙腈, 优选二氯甲烷 ; 混合溶剂 k 为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 己烷、 正庚烷中任意的两种或两种以上, 优选异丙醇和正庚烷, 其比例为 1/101/1, 优选 1/4。 0017 进一步地, 所述步骤 a、 b、 c、 d、 e 中干燥方法为用无水硫酸钠、 无水硫酸镁干燥。 0018 本发明与现有技术相比, 具有如下的优点及有益效果 : 1、。
32、 选用廉价易得的原料, 成本较低 ; 说 明 书 CN 103923030 A 10 7/18 页 11 2、 采用手性催化, 可较高选择性的得到目标产物, 提高了药物纯度 ; 3. 工艺路线更为简便, 生产成本较现有工艺低, 可创造显著的经济价值。 具体实施方式 0019 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述, 但本发明的实施方式不限于此。 0020 下述实施例中, 核磁共振由 Bruker AMX-400 型核磁共振仪测定, TMS 为内标, 化学 位移单位为 ppm ; 高效液相 (HPLC) 由 Agilent 1100 检测 ; TLC 硅胶板 GF254 为青岛海洋化 工厂生产。
33、, 采用紫外灯显色 ; 实施例中若未特别指出操作方法, 所述减压浓缩指用旋转蒸发 仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出 ; 所述的干燥指用无水硫酸钠或硫酸镁, 所述真空干燥 指用真空干燥箱中真空干燥制备化合物。 0021 实施例一 步骤 a : Ph3PEtBr 的制备 三苯基膦 (200g, 0.76mol) , 溶于甲苯 (600mL) , 加入溴乙烷 (200mL, 2.66mol) , 然后于 70搅拌反应 48 小时, 所得固体用石油醚洗涤, 经真空干燥得白色固体 (240g, 85%) ; I-2 的制备 称取上述制备的三苯基乙基溴化膦 (74.25g, 0.20mol) 溶于无水四氢呋。
34、喃 375mL 中, 冷 却至 0, 加入叔丁醇钾 (24g, 0.21mol) , 避免剧烈放热。转置室温下搅拌 0.5 小时, 得深红 色溶液。搅拌下滴加入含 3,5- 双 (三氟甲基) 苯甲醛 (I-1) (36.3g, 0.15mol) 的无水四氢 呋喃溶液 250mL, 滴加完毕, 室温搅拌, TLC 监测反应完毕, 约 40 分钟。冷却下, 用 200mL 水 淬灭反应, 至反应不剧烈放热。 500mL3乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 依次用300mL水、 饱和 食盐水 300mL 洗涤, 无水硫酸钠干燥。减压浓缩, 得油状物, 不经提纯进行下一步出来。 (油 状物经 HPLC 检测。
35、 Z/E=15/85。 ) 将所得油状物溶于正己烷 / 乙醚 (3/2) 500mL 中, 加入 50mg 单质碘 (催化量) , 于光照条 件下搅拌。由 HPLC 监控至 Z/E 小于 1/99, 向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液 150mL 淬灭反 应。分出有机层, 200mL 水洗、 200mL 饱和 NaCl 洗涤, 无水硫酸钠干燥。减压浓缩, 得标题化 合物, 为无色水油状物 33g, 收率 87% ; ESI -MS: M+H+=255.1 核磁共振数据 : 1H-NMR (CDCl 3,400MHz): (ppm)=7.53-7.50 (m, 3H), 6.42 (d,1H, J=。
36、12.00Hz), 6.0 (q,1H), 1.72 (d,3H, J=4.2Hz) ; 步骤 b: 说 明 书 CN 103923030 A 11 8/18 页 12 制备 (2R,3S) -2-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基 )-3- 甲基环丙烷 (I-3) (pH=10) 氧化 I-2 ; 向三口瓶中依次加入 I-2(25.4g, 0.1mol) 、 硼酸钠缓冲溶液 (0.05M 硼砂水溶液, 410-4M Na2EDTA, 1L) 、 四丁基硫酸氢铵 (1.35g, 4.0mmol) 、 ketone D (51.6g, 0.2mol) (Shis D-fructosederive。
37、d catalyst) 冷却至 0, 同时通过两个恒压滴液漏斗向体系中滴入 Oxone 的硼酸钠缓冲溶液 (浓度 0.13g/ml) 700mL 和 K2CO3水溶液 (0.12g/mL) 700mL。两个 滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH维持在10, 控制滴加速率为1.5小时滴完。 滴加完即 反应结束。 正戊烷100mL淬灭反应, 3500mL二氯甲烷萃取, 合并有机层, 水洗, 无水硫酸钠 干燥, 减压浓缩, 所得产物无需纯化, 直接进行下一步反应。 0022 ESI -MS: M+H+=271.1 核磁共振数据 : 1H-NMR (CDCl 3,400MHz): (ppm)=7.60 。
38、(m, H), 7.40(m,2H), 3.85 (d,1H, J=8.60Hz), 3.09 (q,1H), 1.32 (d,3H, J=5.6Hz) ; 步骤 C I-4 的制备 将 (2R,3S) -2-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基 )-3- 甲基环丙烷 (I-3) (51.3g, 0.19mol) 溶 于 1,4- 二环氧六环 / 水 (4/1) 500mL, 室温下加入 5mL 浓 H2SO4, 将混合物置于室温下搅拌, TLC 监测反应完毕, 约 30 分钟。向混合物中加入 1L 乙酸乙酯, 有机层依次用 5% 碳酸氢钠 200mL、 水 200mL 洗涤, 无水硫酸钠干燥,。
39、 减压浓缩。所得产物不经提纯直接进行下一程序。 0023 将上一程序所得产物 (28.8g, 0.10mol)溶于干燥的二氯甲烷 600mL, 冷却 至 -10, 缓慢加入三乙胺 (18mL, 0.10mol) , 然后搅拌下滴加对硝基苯磺酰氯 (17.7g, 0.08mol) , 滴加完毕, 于 0-5搅拌反应, TLC 监测反应完毕, 约 2 小时。依次用 0.5M 盐酸 150mL、 水200mL、 饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 有机层无水硫酸钠干燥。 减压浓缩, 剩余物用乙酸 乙酯 / 正庚烷 =1/5 的溶液 500mL 重结晶, 得产物 21.2g, 收率 56% ; ESI -MS: 。
40、M+H+=474.0 核 磁 共 振 数 据 : 1H-NMR (DMSO, 400MHz): (ppm)=8.55 (d, 2H ,J=3.8Hz), 8.20(d,2H,J=4.2Hz), 7.56(m, H), 7.39(m,2H), 5.45 (q,1H), 4.61 (d,1H, 说 明 书 CN 103923030 A 12 9/18 页 13 J=8.60Hz), 1.50 (d,3H, J=8.0Hz) ; 步骤 d 制备 2- 氨基 -1-3,5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 丙 -1- 醇草酸盐 (I-5) 将 I-4(61.5g, 0.13mol)溶 于 N,N- 二 甲。
41、 基 甲 酰 胺 1L900mL 中, 加 入 NaN3(11.4g, 0.175mol)。升温至 45搅拌, TLC 监控, 反应完毕, 加入 2L 乙酸乙酯, 依次用 1L 水 2 次、 5% 碳酸氢钠 1L、 饱和食盐水 1L 洗涤, 有机层用无水硫酸钠干燥。减压浓缩, 剩余物溶于 800mL 甲醇, 加入10% pd/C 3.0g, 于15Psi氢气下, 40搅拌2小时。 反应完毕, 过滤除pd/C, 剩余 物减压浓缩, 得无色油状物。将其溶于 580mL 乙腈, 室温下加入 11.7g 草酸, 搅拌过夜。过 滤收集晶体, 得标题化合物 I-5, 为白色结晶 26.4g, 收率 53.。
42、8% ; ESI -MS: M+H+=288.0 核磁共振数据 : 1H-NMR (CDCl3,400MHz): (ppm)= 7.78(brs, 3H), 4.36(br s, 1H), 3.23(br s, 1H), 2.60(br s, 3H), 0.83(d, J=6.1Hz, 3H) 步骤 e 制备 5-3,5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 -4- 甲基 -1,3- 唑烷 -2- 酮 A 取 2- 氨基 -1-3,5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 丙 -1- 醇草酸盐 (I-5)(22.6g, 0.06mol) 溶于无水二氯甲烷 1L 中, 冷却至 0。氩气保护下, 依次加入二异丙基。
43、乙胺 (62g, 0.48mol) 和三光气 (8.9g, 0.03mol), 将该反应在 0搅拌。TLC 监测反应完毕, 约 1 小时。然后真空 浓缩至约 500mL 的体积。将该混合物用水 (2L) 稀释, 用 EtOAc(31L) 萃取。合并有机 层, 无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 所得粗产物, 用 200mL( 异丙醇 / 庚烷 =1/4) 溶液重结晶, 得 标题化合物 14.0g, 为白色固体。收率 75% ; ESI -MS: M+H+=314.1 核 磁 共 振 数 据 : 1H-NMR (CDCl 3,400MHz): (ppm)= 7.92(brs, 1H), 7.80(br。
44、s, 2H), 5.82(d, J=8.0Hz, 1H), 5.36(brs, 1H), 4.32(br , J=7.0Hz, 1H), 0.82(d, J=6.6Hz, 1H). 实施例二 步骤 a : 说 明 书 CN 103923030 A 13 10/18 页 14 Ph3PEtBr 的制备 三苯基膦 (150g, 0.57mol) , 溶于甲苯 (450mL) , 加入溴乙烷 (150mL, 2.0mol) , 然后于 70搅拌反应 48 小时, 所得固体用石油醚洗涤, 经真空干燥得白色固体 (200g, 94%) ; I-2 的制备 称取上述制备的三苯基乙基溴化膦 (37.1g, 。
45、0.10mol) 溶于无水四氢呋喃 200mL 中, 冷 却至0, 加入叔丁醇钾 (13.5g, 0.12mol) , 避免剧烈放热。 转置室温下搅拌50分钟, 得深红 色溶液。搅拌下滴加入含 3,5- 双 (三氟甲基) 苯甲醛 (I-1) (24.2g, 0.10mol) 的无水四氢 呋喃溶液 121mL, 滴加完毕, 室温搅拌, TLC 监测反应完毕, 约 30 分钟。冷却下, 用 150mL 水 淬灭反应, 至反应不剧烈放热。 200mL3乙酸乙酯萃取, 合并有机层, 依次用100mL水、 饱和 食盐水 100mL 洗涤, 无水硫酸钠干燥。减压浓缩, 得油状物, 不经提纯进行下一步出来。。
46、 (油 状物经 HPLC 检测 Z/E=13/87。 ) 将所得油状物溶于正己烷 / 乙醚 (3/2) 200mL 中, 加入 30mg 单质碘 (催化量) , 于光照条 件下搅拌。由 HPLC 监控至 Z/E 小于 1/99, 向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液 100mL 淬灭反 应。分出有机层, 100mL 水洗、 100mL 饱和 NaCl 洗涤, 无水硫酸钠干燥。减压浓缩, 得标题化 合物, 为无色水油状物 19g, 收率 74.8%。 0024 结构确证数据同实施例一 步骤 b: 制备 (2R,3S) -2-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基 )-3- 甲基环丙烷 (I-3) (pH=。
47、10) 氧化 I-2 ; 向三口瓶中依次加入 I-2(15.2g, 0.06mol) 、 硼酸钠缓冲溶液 (0.05M 硼砂水溶液, 410-4M Na2EDTA, 1L) 、 四丁基硫酸氢铵 (814mg, 2.4mmol) 、 ketone D (31g, 0.12mol) (Shis D-fructosederived catalyst) 冷却至 0, 同时通过两个恒压滴液漏斗向体系中滴入 Oxone 的硼酸钠缓冲溶液 (浓度 0.13g/ml) 532mL 和 K2CO3水溶液 (0.12g/mL) 532mL。两个 滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH维持在10, 控制滴加速率为1.5。
48、小时滴完。 滴加完即 反应结束。 正戊烷100mL淬灭反应, 3300mL二氯甲烷萃取, 合并有机层, 水洗, 无水硫酸钠 干燥, 减压浓缩, 所得产物无需纯化, 直接进行下一步反应。 说 明 书 CN 103923030 A 14 11/18 页 15 0025 结构确证数据同实施例一 步骤 C I-4 的制备 将 (2R,3S) -2-(3,5- 双 (三氟甲基) 苯基 )-3- 甲基环丙烷 (I-3) (27g, 0.10mol) 溶于 1,4- 二环氧六环 / 水 (4/1) 300mL, 室温下加入 2mL 浓 H2SO4, 将混合物置于室温下搅拌, TLC 监测反应完毕, 约50分。
49、钟。 向混合物中加入1L二氯甲烷, 有机层依次用5%碳酸氢钠100mL、 水 100mL 洗涤, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩。所得产物不经提纯直接进行下一程序。 0026 将上一程序所得产物 (17.3g, 0.06mol)溶于干燥的二氯甲烷 350mL, 冷却 至 -10, 缓慢加入三乙胺 (10mL, 0.07mol) , 然后搅拌下滴加甲基磺酰氯 (5.7g, 0.05mol) , 滴加完毕, 于 0-5搅拌反应, TLC 监测反应完毕, 约 3 小时。依次用 0.5M 盐酸 100mL、 水 150mL、 5%碳酸氢钠溶液100mL洗涤, 有机层无水硫酸钠干燥。 减压浓缩, 剩余物用乙酸乙酯 / 正庚烷 =1/5 的溶液 300mL 重结晶, 得产物 11.0g, 收率 60.0% ; ESI -MS: M+H+=367.1 步骤 d 制备 2- 氨基 -1-3,5-。