《瑞舒伐中间体主链醇的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《瑞舒伐中间体主链醇的制备方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103864697 A (43)申请公布日 2014.06.18 CN 103864697 A (21)申请号 201210529840.8 (22)申请日 2012.12.11 C07D 239/42(2006.01) (71)申请人 润泽制药 （苏州） 有限公司 地址 215126 江苏省苏州市苏州工业园区阳 浦路 115 号 (72)发明人 何为 张衡 董雪平 张晓文 唐盈 吴国文 周志亮 (54) 发明名称 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种瑞舒伐中间体主链醇 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 胺基 )-5。
2、- 羟甲基 -1- 嘧啶的制备方法， 以对氟苯 甲醛、 尿素、 异丁酰乙酸烷基酯或芳基酯为原料， 通过不同的方法制备瑞舒伐中间体主链酸， 然后 用硼氢化钠在路易斯酸的催化下将瑞舒伐中间体 主链酸还原成瑞舒伐中间体主链醇， 具有操作简 单、 原料来源方便、 毒性小、 操作安全、 成本较低等 优点， 更适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103864697 A CN 103864697 A 1/2 页 2 1. 一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法。
3、， 其特征在于， 包括如下步骤 ： (1) 主链酸 的制备 ： 以异丁酰乙酸酯为起始原料， 在反应器中加入氟苯甲醛、 尿素、 甲醇、 氯化亚铜和浓硫 酸后加热回流至完全反应， 冷却搅拌后， 将反应液抽滤、 烘干， 得产物 4 ； 以上述步骤得到的所述产物4为原料， 在反应器中加入硝酸后， 将所述产物4加入反应 器中反应， 反应结束后将反应液抽滤、 烘干， 得产物 5 ； 以上述步骤得到的所述产物 5 为原料， 在反应器中加入碳酸钾、 醋酸丁酯后搅拌加热， 然后加入对苯磺酰氯继续反应， 然后加入 N- 甲基甲磺酰胺并加热回流， 反应结束后加入 水、 乙酸乙酯， 静置、 分液后将有机层干燥、 旋干。
4、、 重结晶、 抽滤、 烘干， 得产物 6 ； 以上述步骤得到的所述产物 6 为原料， 加入甲醇、 还原剂及水， 加热回流至完全反应， 然后浓缩、 调 PH 值、 抽滤、 烘干， 得主链酸产物 7 ； (2) 主链醇 的制备 ： 以步骤 (1) 中得到的主链酸产物 7 为原料， 在反应器中加入四氢呋喃、 路易斯酸、 硼氢 化钠进行反应， 反应结束后加水并提取后， 有机层水洗、 干燥、 浓缩、 重结晶后， 得主链醇产 物 8 ； 其制备路线如下 ： 权 利 要 求 书 CN 103864697 A 2 2/2 页 3 其中， 式中 R 为 C1 C6 的烷基或 C6 C12 的芳基， 路易斯酸为三。
5、氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌、 三氟化硼乙醚络合物、 三氟化硼四氢呋喃络合物、 三氯化铈、 溴化镁、 氯化钴或碘。 2. 根据权利要求 1 所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 其特征在于， 制备所述步 骤 (1) 中产物 5 时， 硝酸的质量浓度优选为 65%， 将体系冷却至 10以下， 分批加入产物 4 时控制体系温度在 20以下 ； 加毕， 加热至 25 40至反应完全， 冷却至 0 5后加入 水， 用质量浓度为 10 40% 的氢氧化钠或氢氧化钾调节 PH 值。 3. 根据权利要求 1 所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 其特征在于， 制备所述步 骤 (1) 中产物 6 时， 在室温。
6、下加入 N- 甲基甲磺酰胺。 4. 根据权利要求 1 所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 其特征在于， 在制备所述 步骤 (1) 中产物 7 时， 反应结束后的浓缩液在冰水浴中优选用浓度为 3N 的盐酸调节 PH 至 中性。 5. 根据权利要求 1 所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 其特征在于， 在制备所述 步骤 (2) 中产物 8 时， 在 20以下分批加入硼氢化钠， 然后升温至 60 90进行反应， 反 应结束后加水淬灭反应， 用乙酸乙酯提取两次后得到有机层。 6.根据权利要求1所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 其特征在于， 所述产物6经 酸解、 碱解或氢解后获得所述主链酸产物 。
7、7。 7. 根据权利要求 6 所述的瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 其特征在于， 所述酸解采 用的试剂为硫酸、 盐酸、 磷酸或多聚磷酸 ； 所述碱解采用的试剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸 钾或碳酸钠。 权 利 要 求 书 CN 103864697 A 3 1/6 页 4 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药合成技术领域， 特别涉及瑞舒伐中间体主链醇 4-(4- 氟苯 基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 羟甲基 -1- 嘧啶的制备方法。 背景技术 0002 瑞舒伐中间体主链醇 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲。
8、基 -N- 甲磺酰胺 基 )-5- 羟甲基 -1- 嘧啶是合成治疗高血压瑞舒伐他汀钙的重要中间体。目前报道的几种 路线的合成方法均是先合成制备瑞舒伐中间体主链酯， 然后通过二异丁基氢化铝来还原制 备瑞舒伐中间体主链醇。 现有技术采用的二异丁基氢化铝虽然对瑞舒伐中间体主链酯还原 性很好， 收率也较高， 但是国内生产二异丁基氢化铝的厂家较少， 大部分都是从国外进口， 成本高昂 ； 其次， 反应要求无水无氧， 操作比较繁琐 ； 此外， 二异丁基氢化铝遇水容易着火， 后处理时有大量氢气放出， 遇火星容易爆炸， 安全隐患明显。 发明内容 0003 为解决上述技术问题， 本发明提供了一种瑞舒伐中间体主链醇。
9、的制备方法， 以克 服现有技术中采用二异丁基氢化铝为还原剂还原瑞舒伐中间体主链酯时存在的缺陷， 降低 制备成本， 简化操作并提高操作安全性。 0004 为达到上述目的， 本发明的技术方案如下 ： 0005 一种瑞舒伐中间体主链醇的制备方法， 包括如下步骤 ： 0006 (1) 主链酸 0007 0008 的制备 ： 0009 以异丁酰乙酸酯为起始原料， 在反应器中加入氟苯甲醛、 尿素、 甲醇、 氯化亚铜和 浓硫酸后加热回流至完全反应， 冷却搅拌后， 将反应液抽滤、 烘干， 得产物 4 ； 0010 以上述步骤得到的所述产物4为原料， 在反应器中加入硝酸后， 将所述产物4加入 反应器中反应， 反。
10、应结束后将反应液抽滤、 烘干， 得产物 5 ； 0011 以上述步骤得到的所述产物 5 为原料， 在反应器中加入碳酸钾、 醋酸丁酯后搅拌 加热， 然后加入对苯磺酰氯继续反应， 然后加入 N- 甲基甲磺酰胺并加热回流， 反应结束后 加入水、 乙酸乙酯， 静置、 分液后将有机层干燥、 旋干、 重结晶、 抽滤、 烘干， 得产物 6 ； 0012 以上述步骤得到的所述产物 6 为原料， 加入甲醇、 还原剂及水， 加热回流至完全反 说 明 书 CN 103864697 A 4 2/6 页 5 应， 然后浓缩、 调 PH 值、 抽滤、 烘干， 得主链酸产物 7 ； 0013 (2) 主链醇 0014 00。
11、15 的制备 ： 0016 以步骤 (1) 中得到的主链酸产物 7 为原料， 在反应器中加入四氢呋喃、 路易斯酸、 硼氢化钠进行反应， 反应结束后加水并提取后， 有机层水洗、 干燥、 浓缩、 重结晶后， 得主链 醇产物 8 ； 0017 其制备路线如下 ： 0018 0019 0020 其中， 式中 R 为 C1 C6 的烷基或 C6 C12 的芳基， 路易斯酸为三氯化铝、 三氯化 铁、 氯化锌、 三氟化硼乙醚络合物、 三氟化硼四氢呋喃络合物、 三氯化铈、 溴化镁、 氯化钴或 碘。 0021 优选的， 制备所述步骤(1)中产物5时， 硝酸的质量浓度优选为65%， 将体系冷却至 说 明 书 CN。
12、 103864697 A 5 3/6 页 6 10以下， 分批加入产物 4 时控制体系温度在 20以下 ； 加毕， 加热至 25 40至反应完 全， 冷却至 0 5后加入水， 用质量浓度为 10 40% 的氢氧化钠或氢氧化钾调节 PH 值。 0022 优选的， 制备所述步骤 (1) 中产物 6 时， 在室温下加入 N- 甲基甲磺酰胺。 0023 优选的， 在制备所述步骤(1)中产物7时， 反应结束后的浓缩液在冰水浴中优选用 浓度为 3N 的盐酸调节 PH 至中性。 0024 优选的， 在制备所述步骤 (2) 中产物 8 时， 在 20下分批加入硼氢化钠， 然后升温 至 60 90进行反应， 反。
13、应结束后加水淬灭反应， 用乙酸乙酯提取两次后得到有机层。 0025 优选的， 所述主链酯产物 6 经酸解、 碱解或氢解后获得所述主链酸产物 7。 0026 优选的， 所述酸解采用的试剂为硫酸、 盐酸、 磷酸或多聚磷酸 ； 所述碱解采用的试 剂为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾或碳酸钠。 0027 通过上述技术方案， 相比现有技术的先制备瑞舒伐中间体主链酯后再 用二异丁 基氢化铝还原成瑞舒伐中间体主链醇的方法， 本发明提供的先制备瑞舒伐中间体主链酸 后， 再采用硼氢化钠在路易斯酸催化剂的作用下还原成瑞舒伐中间体主链醇的方法具有如 下优点 ： 0028 (1) 硼氢化钠与路易斯酸的来源方便， 成本低。
14、廉， 有效降低了瑞舒伐中间体主链醇 的制备成本 ； 0029 (2) 硼氢化钠不存在遇水着火或释放氢气等现象， 且毒性小， 因此操作方便性及安 全性均较高。 具体实施方式 0030 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述。 0031 实施例 1 ： 0032 R 为甲基， 以异丁酰乙酸甲酯为起始原料制备产物 4， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙 基 -5- 甲氧羰基 -3,4- 二氢嘧啶酮的制备。 0033 在四口反应瓶中加入22g对氟苯甲醛、 27g异丁酰乙酸甲酯、 17g尿素、 100ml甲醇、 少量氯化亚铜和浓硫酸 ； 体系加热至回流， TLC 监控至原料反应完全。
15、 ； 体系冷却继续搅拌后 将反应液抽滤， 滤饼用甲醇淋洗后烘干， 得白色晶体 46g， 收率为 84%。 0034 实施例 2 ： 0035 产物 5， 即 4-(4- 氟苯基 )-2- 羟基 -6- 异丙基 -5- 甲氧羰基嘧啶的制备。 0036 在四口反应瓶中加入 65% 硝酸 100ml， 将体系冷却至 10以下， 分批加入 46g 实施 例 1 中得到的产物 4 到反应体系中， 控温在 20以下 ； 加毕， 体系加热至 25， 继续反应， TLC监控至原料反应完全 ； 在05下将水缓慢加入体系中， 再用10%氢氧化钠水溶液， 调 节体系 pH 值至 3 ； 然后体系冷却继续搅拌后将反应。
16、液抽滤， 滤饼用水淋洗后烘干， 得白色晶 体 40g， 收率为 88%。 0037 实施例 3 ： 0038 产物 6， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 甲酸甲 酯 -1- 嘧啶的制备。 0039 在四口反应瓶中投入 40g 实施例 2 中得到的产物 5、 28g 碳酸钾、 200ml 醋酸丁酯 后搅拌 ； 在加热条件下将 39g 对甲苯磺酰氯加入反应体系中 ； TLC 监控至原料反应完全 ； 体 说 明 书 CN 103864697 A 6 4/6 页 7 系降温至室温， 将 22g N- 甲基甲磺酰胺加入体系中加热至回流， TLC。
17、 监控至原料反应完全 ； 停止加热， 体系降温至室温 ； 依次加入水、 乙酸乙酯搅拌， 至固体完全溶清 ； 静置、 分液， 收 集有机层、 干燥、 旋干、 重结晶、 抽滤、 烘干， 得白色晶体 39g， 收率为 75%。 0040 实施例 4 ： 0041 主链酸产物 7， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 甲 酸 -1- 嘧啶的制备。 0042 在四口反应瓶中投入 25g 实施例 3 中得到的产物 6、 150ml 甲醇、 5.5g 固体氢氧化 钠及 100ml 水 ； 加毕， 反应液加热至回流， TLC 监控至原料反应完全 ； 冷却。
18、后浓缩蒸干溶剂， 在冰水浴中， 以 3N 盐酸调 PH 至中性， 有固体析出。抽滤、 烘干得产物 23g， 收率为 95%。 0043 实施例 5 ： 0044 主链醇产物 8， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 羟 甲基 -1- 嘧啶的制备。 0045 在四口反应瓶中投入15g实施例4中得到的产物7、 150ml四氢呋喃， 然后加入16g 三氯化铝， 在 20下分批加入 4.6g 硼氢化钠， 加毕升温至 70反应， TLC 判断反应完全后， 冷却下加水淬灭反应， 乙酸乙酯提取两次， 有机层水洗两次， 干燥， 浓缩后重结晶得白色固 体 。
19、12g， 收率为 85%。 0046 实施例 6 ： 0047 R 为叔丁基， 以异丁酰乙酸叔丁酯为起始原料， 异丁酰乙酸叔丁酯的制备。 0048 在四口反应瓶中加入40g异丁酰乙酸、 32g叔丁醇、 300ml二氯甲烷， 室温下缓慢加 入 60g DCC， TLC 监控至原料反应完全， 过滤掉副产物脲， 滤液浓缩后， 简单的柱层析得油状 产物 39g， 收率为 68%。 0049 实施例 7 ： 0050 产物 4， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -5- 叔丁氧羰基 -3,4- 二氢嘧啶酮的制备。 0051 在四口反应瓶中加入 14.4g 对氟苯甲醛、 22g 实施例 5 中得到。
20、的异丁酰乙酸叔丁 酯、 11g 尿素、 145ml 甲醇、 少量氯化亚铜和浓硫酸 ； 体系加热 至回流， TLC 监控至原料反应 完全 ； 体系冷却后减压浓缩至干， 经乙酸乙酯溶解、 水洗、 干燥、 浓缩得油状物， 加入异丙醇 剧烈搅拌， 有白色固体析出， 过滤干燥得 14g， 收率为 36%。 0052 实施例 8 ： 0053 产物 5， 即 4-(4- 氟苯基 )-2- 羟基 -6- 异丙基 -5- 叔丁氧羰基嘧啶的制备。 0054 在四口反应瓶中加入 65% 硝酸 30ml， 将体系冷却至 10以下， 分批加入 13g 实施 例 7 中得到的产物 4 到反应体系中， 控温在 20以下 。
21、； 加毕， 体系加热至 30， 继续反应， TLC监控至原料反应完全 ； 在05下将水缓慢加入体系中， 再用25%氢氧化钠水溶液， 调 节体系 pH 值， 中和完毕， 体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤， 滤饼用水淋洗后烘干， 得淡黄 色固体 12g， 收率为 93%。 0055 实施例 9 ： 0056 产物 6， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 甲酸叔丁 酯 -1- 嘧啶的制备。 0057 在四口反应瓶中投入 10g 实施例 8 中得到的产物 5、 6.3g 碳酸钾、 100ml 醋酸丁酯 后搅拌 ； 在加热条件下将 5.7g 对甲苯。
22、磺酰氯加入反应体系中 ； TLC 监控至原料反应完全 ； 说 明 书 CN 103864697 A 7 5/6 页 8 体系降温至室温， 将 3.7gN- 甲基甲磺酰胺加入体系中加热至回流， TLC 监控至原料反应完 全 ； 停止加热， 体系降温至室温 ； 依次加入水、 乙酸乙酯搅拌， 至固体完全溶清 ； 静置、 分液， 收集有机层、 干燥、 旋干得粗品， 硅胶柱层析纯化得白色固体 5g， 收率为 42%。 0058 实施例 10 ： 0059 主链酸产物 7， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 甲 酸 -1- 嘧啶的制备。 0060 。
23、在四口反应瓶中投入 5g 实施例 9 中得到的产物 6、 50ml 四氢呋喃、 3N 盐酸 10ml ； 加毕， 反应液加热至回流， TLC 监控至原料反应完全 ； 冷却后浓缩蒸干溶剂， 残留物用乙酸 乙酯溶解、 水洗、 干燥、 浓缩得产物 3.8g， 收率为 80%。 0061 实施例 11 ： 0062 主链醇产物 8， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺 基 )-5- 羟 甲基 -1- 嘧啶的制备。 0063 在四口反应瓶中投入 3g 实施例 10 中得到的主链酸产物 7、 30ml 四氢呋喃， 再加入 3.1g 三氯化铝， 在 20下分批加入。
24、 0.9g 硼氢化钠， 加毕升温至 90反应， TLC 判断反应完 全后， 冷却下加水淬灭反应， 乙酸乙酯提取两次， 有机层水洗两次， 干燥， 浓缩后重结晶得白 色固体 2.45g， 收率为 85%。 0064 实施例 12 ： 0065 R 为苄基， 以异丁酰乙酸苄酯为起始原料， 异丁酰乙酸苄酯的制备。 0066 在四口反应瓶中加入 24.7g 苄醇、 30g 异丁酰乙酸甲酯、 1.31g 三氯化铋、 150ml 甲 苯 ； 体系加热至回流， TLC 监控至原料反应完全 ； 体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤， 减压 浓缩得油状物， 硅胶柱层析纯化， 得油状物 42g， 收率为 91%。 006。
25、7 实施例 13 ： 0068 产物 4， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -5- 苄氧羰基 -3,4- 二氢嘧啶酮的制备。 0069 在四口反应瓶中加入 22g 对氟苯甲醛、 40g 实施例 12 中得到的异丁酰乙酸苄酯、 16.4g 尿素、 200ml 甲醇、 少量氯化亚铜和浓硫酸 ； 体系加热至回流， TLC 监控至原料反应完 全 ； 体系冷却反应液减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯溶解、 水洗、 干燥， 浓缩后得油状物， 加入 异丙醇有大量固体析出， 抽滤， 异丙醇淋洗， 烘干得白色固体 28g， 收率为 44%。 0070 实施例 14 ： 0071 产物 5， 即 4-(4- 。
26、氟苯基 )-2- 羟基 -6- 异丙基 -5- 苄氧羰基嘧啶的制备。 0072 在四口反应瓶中加入 65% 硝酸 40ml， 将体系冷却至 10以下， 分批加入 20g 实施 例 13 中得到的产物 4 到反应体系中， 控温在 20以下 ； 加毕， 体系加热至 40， 继续反应， TLC监控至原料反应完全 ； 在05下将水缓慢加入体系中， 再用40%氢氧化钠水溶液， 调 节体系 pH 值 ； 中和完毕， 体系冷却继续搅拌后将反应液抽滤， 滤饼用水淋洗后烘干， 得淡黄 色固体 19.3g， 收率为 97%。 0073 实施例 15 ： 0074 产物 6， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙。
27、基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 甲 酸苄 酯 -1- 嘧啶的制备。 0075 在四口反应瓶中投入 16g 实施例 14 中得到产物 5、 10g 碳酸钾、 160ml 醋酸丁酯后 搅拌 ； 在加热条件下将 9.2g 对甲苯磺酰氯加入反应体系中 ； TLC 监控至原料反应完全 ； 体 说 明 书 CN 103864697 A 8 6/6 页 9 系降温至室温， 将 6gN- 甲基甲磺酰胺加入体系中加热至回流， TLC 监控至原料反应完全 ； 停 止加热， 体系降温至室温 ； 依次加入水、 乙酸乙酯搅拌， 至固体完全溶清 ； 静置、 分液， 收集 有机层、 干燥、 旋干、 得。
28、粗品， 硅胶柱层析纯化得白色固体 8g， 收率为 40%。 0076 实施例 16 ： 0077 主链酸产物 7， 即 4-(4- 氟苯基 )-6- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 甲 酸 -1- 嘧啶的制备。 0078 在常温常压氢气还原反应瓶中投入 8g 实施例 15 中得到的产物 6、 80ml 乙酸乙酯、 1.6g Pd/C催化剂 ； 氢气置换多次， 在常温常压氢气体系中搅拌2h， TLC检测原料反应完全, 滤除钯炭， 减压旋干后， 得白色固体 6.0g， 收率为 93%。 0079 实施例 17 ： 0080 主链醇产物 8， 即 4-(4- 氟苯基 )-6。
29、- 异丙基 -2-(N- 甲基 -N- 甲磺酰胺基 )-5- 羟 甲基 -1- 嘧啶的制备。 0081 在四口反应瓶中投入 6g 实施例 16 中得到的主链酸产物 7、 60ml 四氢呋喃， 加入 6.2g 三氯化铝， 在 20下分批加入 1.81g 硼氢化钠， 加毕升温至 60反应， TLC 判断反应完 全后， 冷却下加水淬灭反应， 乙酸乙酯提取两次， 有机层水洗两次， 干燥， 浓缩后重结晶得白 色固体 5.0g， 收率为 85%。 0082 对所公开的实施例的上述说明， 使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的， 本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下， 在其它实施例中实现。 因此， 本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。 说 明 书 CN 103864697 A 9 。