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1、(10)申请公布号 CN 103830227 A (43)申请公布日 2014.06.04 CN 103830227 A (21)申请号 201410068816.8 (22)申请日 2014.02.27 A61K 31/365(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61D 7/00(2006.01) (71)申请人 中南大学湘雅医院 地址 410008 湖南省长沙市湘雅路 87 号 (72)发明人 黄熙 骆敏 黄云柯 任平 (74)专利代理机构 北京科亿知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11350 代理人 汤东凤 (54) 发。
2、明名称 洋川芎内酯 I 在治疗疾病方面的用途 (57) 摘要 川芎吸收成分洋川芎内酯 I 在治疗功能性消 化不良， 抑郁症和基于抑郁状态的消化不良的用 途， 其特征在于 ： 洋川芎内酯 I 能有效的治疗功能 性消化不良， 抑郁症和基于抑郁状态的消化不良。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103830227 A CN 103830227 A 1/1 页 2 1. 洋川芎内酯 I 在治疗疾病方面的用途， 其特征在于 ： 洋川芎内酯 I。
3、 能有效的治疗功 能性消化不良， 抑郁症和基于抑郁状态的消化不良。 2. 如权利要求 1 所述的用途的研究方法， 包括以下步骤 ： 1） 鼠腹腔注射顺铂 15mg/kg,2 小时后， 分别给各组药物， 灌胃 30min 后每只大鼠灌胃 1mlEvans blue ； 2） 30min 后颈脱臼处死大鼠， 开腹， 结扎胃贲门和幽门， 取胃， 同时拉出小肠测小肠推进 比， Evansblue 大量残留于胃内， 部分残留在胃壁粘膜上， 小部分在 30min 后可被胃粘膜层 吸收， 3）将胃及胃内容物放入 15ml0.1NNaOH， 然后将其匀浆处理， 将匀浆后的标本用 0.1NNaOH 稀释至 30。
4、min， 室温下保存 1 小时， 4） 从稀释好的标本中吸取 5ml 离心， 15min， 然后从离心后的标本中吸取 20l， 将其用 0.1NNaOH稀释50倍， 然后从稀释后的标本中吸取20l用SpectraMaxM5检测其吸光值， 检 测波长为 565nm， 测定胃排空率和小肠推进比 胃排空率 =(A565referenceA565sample)/A565reference100% 小肠推进比 ： 小肠推进比 = 色素推进长度 / 小肠全长 100% ； 洋川芎内酯 I 对抑郁大鼠的促胃肠动力的脑肠肽 Ghrelin 的影响 ： 在被动游泳测试 三十分钟后， 处死大鼠， 取血放在有 ED。
5、TA 的试管中， 离心， 上清液保存在 -80的冰箱中 ； 应 用 ELISA 试剂盒检测血浆中的 ghrelin 水平 ； 治疗抑郁症效果的研究方法包括以下步骤 ： 实验第一天将大鼠置于圆筒型设备中， 水 深可以调整， 以大鼠后足刚可以触及筒底却不足以支撑身体为宜， 游泳 15min， h 及 24h 后 各组大鼠分别灌胃 1ml 的生理盐水或同体积的药物， 给药 30min 后， 再次行强迫游泳实验 5min， 记录大鼠的不动时间 , 每组 6 只大鼠 ； 洋川芎内酯 I 对脑神经营养因子 BDNF 的影响 ： 行为学测试完毕后处死， 剥离海马搅碎 提取蛋白进行 westernblot 测。
6、试。 3. 根据权利要求 2 所述的研究方法， 其特征在于 ： 所述 Evansblue 含有 50mg/ mlin0.9%NaCl 和 0.5% 木质纤维素， 所述离心是在 3000 转 / 分， 4条件下。 权 利 要 求 书 CN 103830227 A 2 1/4 页 3 洋川芎内酯 I 在治疗疾病方面的用途 技术领域 0001 本发明涉及一种中药成分， 特别是涉及一种川芎吸收成分洋川芎内酯 I 在治疗功 能性消化不良， 抑郁症和基于抑郁状态的消化不良的用途。 背景技术 0002 抑郁与功能性消化不良有着非常高的共病率， 抑郁状态的病人多伴有食欲下降， 胃肠动力不足等症状。针对这种病情。
7、， 目前的治疗困境来源于 (1) 抗抑郁药物不能促进胃 肠动力， 甚至有抑郁胃肠动力副作用。 (2)促胃肠动力药物不能改善抑郁状态。 如何能同时 调节在压力和应激情况下引起的脑肠同步失调， 是一大技术难题。 0003 而中医的传统理论 “肝气郁结” 症状包含了功能性消化不良与抑郁的症状， 治疗 “肝气郁结” 的中药通常具有调节情绪和消化的双重疗效， 本发明旨在从治疗疏肝理气的中 药中寻找到能同步调节功能性消化不良和抑郁症的有效吸收成分， 该成分能快速起效， 同 步缓解功能性消化不良和抑郁症状， 减少复杂症状病人的痛苦， 为中药现代化作出贡献。 0004 面对抑郁状态的消化不良病情， 目前的治疗。
8、方案无合适药物， 只能使用抗抑郁药 物联用一些促胃肠动力药物如多潘立酮等， 缺点 0005 (1) 一线抗抑郁药选择性 5-HT 再摄取抑制剂 (SSRI)， 不仅不能助益胃肠动力， 相 反有抑制胃肠动力的毒副作用而被迫停药 0006 (2) 抗抑郁药物普遍起效时间在 4 周以上， 病人需要忍受化学合成药品的长时间 的毒副作用， 疗效满意度低 0007 (3) 使用多种化学药品来应付抑郁和功能性消化不良的病情， 对病人造成巨大负 担。 0008 本发明根据中医理论 “肝气郁结” ， 发现中医的 “肝气郁结” 病人同时具有典型的抑 郁症和功能性消化不良的， 应用疏肝理气疗法可以同时调节情绪与消化。
9、， 受此启迪， 在临床 中积累经验， 发现了中药枳壳和川芎1:1(各40-60g)能够在临床使用和动物实验中均达到 快速起效的抗抑郁和促胃肠动力作用， 服用方便， 疗效安全， 病人负担少， 值得推广应用。 检 测出其主要吸收成分为洋川芎内酯 I, 具有类似于枳壳川芎汤的药效， 对功能性消化不良 动物模型， 抑郁症及抑郁状态的消化不良动物模型均有较好的疗效， 该药物将是一种很好 的促肠动力， 抗抑郁， 同步调整情绪和消化的药物。 发明内容 0009 一种川芎治疗消化不良、 抑郁症效果的研究方法， 治疗消化不良研究方法包括以 下步骤 ： 0010 大鼠腹腔注射顺铂15mg/kg,2小时后， 分别给。
10、各组药物， 灌胃30min后每只大鼠 灌胃 1mlEvansblue ； 0011 .30min 后颈脱臼处死大鼠， 开腹， 结扎胃贲门和幽门， 取胃， 同时拉出小肠测小 肠推进比， Evans blue 大量残留于胃内， 部分残留在胃壁粘膜上， 小部分在 30min 后可被胃 说 明 书 CN 103830227 A 3 2/4 页 4 粘膜层吸收， 0012 将胃及胃内容物放入 15ml0.1N NaOH， 然后将其匀浆处理， 将匀浆后的标本用 0.1N NaOH 稀释至 30min， 室温下保存 1 小时， 0013 . 从稀释好的标本中吸取 5ml 离心， 15min， 然后从离心后的。
11、标本中吸取 20l， 将其用 0.1NNaOH 稀释 50 倍， 然后从稀释后的标本中吸取 20l 用 SpectraMaxM5 检测其吸 光值， 检测波长为 565nm， 测定胃排空率和小肠推进比 0014 胃排空率 =(A565referenceA565sample)/A565reference100% 0015 小肠推进比 ： 小肠推进比 = 色素推进长度 / 小肠全长 100% ； 0016 洋川芎内酯 I 对抑郁大鼠的促胃肠动力的脑肠肽 Ghrelin 的影响 ： 在被动游泳测 试三十分钟后， 处死大鼠， 取血放在有 EDTA 的试管中， 离心， 上清液保存在 -80的冰箱中。 应用。
12、 ELISA 试剂盒检测血浆中的 ghrelin 水平 ； 0017 治疗抑郁症效果的研究方法包括以下步骤 ： 实验第一天将大鼠置于圆筒型设备 中， 水深可以调整， 以大鼠后足刚可以触及筒底却不足以支撑身体为宜， 游泳 15min， h 及 24h 后各组大鼠分别灌胃 1ml 的生理盐水或同体积的药物， 给药 30min 后， 再次行强迫游泳 实验 5min， 记录大鼠的不动时间 , 每组 6 只大鼠 ； 0018 洋川芎内酯 I 对脑神经营养因子 BDNF 的影响 ： 行为学测试完毕后处死， 剥离海马 搅碎提取蛋白进行 westernblot 测试。 附图说明 0019 图 1 为洋川芎内酯。
13、 I 对脑神经营养因子 BDNF 的影响染色图。 具体实施方式 0020 下面结合附图对本发明作进一步的详细说明。 0021 实施例 1 0022 一种川芎治疗消化不良、 抑郁症效果的研究方法， 治疗消化不良研究方法包括以 下步骤 ： 0023 大鼠腹腔注射顺铂15mg/kg,2小时后， 分别给各组药物， 灌胃30min后每只大鼠 灌胃 1mlEvansblue ； 0024 .30min 后颈脱臼处死大鼠， 开腹， 结扎胃贲门和幽门， 取胃， 同时拉出小肠测小 肠推进比， Evansblue 大量残留于胃内， 部分残留在胃壁粘膜上， 小部分在 30min 后可被胃 粘膜层吸收， 0025 将。
14、胃及胃内容物放入 15ml0.1N NaOH， 然后将其匀浆处理， 将匀浆后的标本用 0.1N NaOH 稀释至 30min， 室温下保存 1 小时， 0026 . 从稀释好的标本中吸取 5ml 离心， 15min， 然后从离心后的标本中吸取 20l， 将其用 0.1NNaOH 稀释 50 倍， 然后从稀释后的标本中吸取 20l 用 SpectraMaxM5 检测其吸 光值， 检测波长为 565nm， 测定胃排空率和小肠推进比 0027 胃排空率 =(A565referenceA565sample)/A565reference100% 0028 小肠推进比 ： 小肠推进比 = 色素推进长度 /。
15、 小肠全长 100% ； 0029 胃肠动力检测结果 说 明 书 CN 103830227 A 4 3/4 页 5 0030 动物分组 ( 每组 n=6) 胃排空 (%)肠移动 (%) 健康对照组47.63.0*51.12.5* 盐水组25.22.528.93.1 洋川芎内酯 10mg/kg36.53.8*37.04.2 洋川芎内酯 30mg/kg40.1.3.3*49.33.5* 莫沙必利 10mg/kg44.92.1*51.83.2* 0031 数据表示为平均值 标准误 meanSEM 0032 * 表示 p0.05 与盐水组相比， 具有显著差异 0033 * 表示 p0.01 与盐水组相。
16、比， 具有非常显著差异 0034 洋川芎内酯 I 对抑郁大鼠的促胃肠动力的脑肠肽 Ghrelin 的影响 ： 在被动游泳测 试三十分钟后， 处死大鼠， 取血放在有 EDTA 的试管中， 离心， 上清液保存在 -80的冰箱中。 应用 ELISA 试剂盒检测血浆中的 ghrelin 水平 ； 0035 动物分组 ( 每组 n=6)血清 ghrelin 含量 (pg/mL) 健康对照组315.919.9* 盐水组142.89.1 洋川芎内酯 10mg/kg217.016.6* 洋川芎内酯 30mg/kg302.49.3* 盐酸丙咪嗪 10mg/kg136.613.5 0036 数据表示为平均值 标准。
17、误 meanSEM 0037 * 表示 p0.01 与盐水组相比， 具有非常显著差异 0038 治疗抑郁症效果的研究方法包括以下步骤 ： 实验第一天将大鼠置于圆筒型设备 中， 水深可以调整， 以大鼠后足刚可以触及筒底却不足以支撑身体为宜， 游泳 15min， h 及 24h 后各组大鼠分别灌胃 1ml 的生理盐水或同体积的药物， 给药 30min 后， 再次行强迫游泳 实验 5min， 记录大鼠的不动时间 , 每组 6 只大鼠 ； 0039 动物分组 ( 每组 n=6)强迫游泳不动时间 （秒） 健康对照组89.05.7* 盐水组161.56.9 说 明 书 CN 103830227 A 5 4。
18、/4 页 6 洋川芎内酯 10mg/kg147.56.5 洋川芎内酯 30mg/kg116.39.1* 盐酸丙咪嗪 10mg/kg110.28.4* 0040 数据表示为平均值 标准误 meanSEM 0041 * 表示 p0.01 与盐水组相比， 具有非常显著差异 0042 洋川芎内酯 I 对脑神经营养因子 BDNF 的影响 ： 行为学测试完毕后处死， 剥离海马 搅碎提取蛋白进行 western blot 测试。 0043 动物分组 ( 每组 n=6)BDNF 相对表达量 ( 参照健康对照组 ) 健康对照组1.00* 盐水组0.540.05 洋川芎内酯 10mg/kg0.730.06* 洋川。
19、芎内酯 30mg/kg1.130.09* 盐酸丙咪嗪 10mg/kg0.980.09* 0044 数据表示为平均值 标准误 meanSEM 0045 * 表示 p0.01 与盐水组相比， 具有非常显著差异 0046 应当理解的是， 对本领域普通技术人员来说， 可以根据上述说明加以改进或变换， 而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。 上述实施例只为说明本 发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加 以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修 饰， 效果相似， 都应涵盖在本发明的保护范围内。 说 明 书 CN 103830227 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103830227 A 7 。