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1、(10)申请公布号 CN 103842343 A (43)申请公布日 2014.06.04 CN 103842343 A (21)申请号 201280036358.9 (22)申请日 2012.07.20 61/510832 2011.07.22 US C07D 213/89(2006.01) A61K 31/4412(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 坎莫森特里克斯公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 A.M.K. 彭内尔 S. 昂加舍 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 周齐宏 权陆军 (54) 发明名称。
2、 4-叔丁基-N-4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰 基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的钠盐的晶形 (57) 摘要 公开了 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡 啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的钠盐的新晶形 和含有所述新晶形的药物组合物。还公开了其制 备方法及其使用方法。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.01.22 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/047559 2012.07.20 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/016174 EN 2013.01.31 (51)Int.Cl. 权利要求书。
3、 2 页 说明书 9 页 附图 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 附图10页 (10)申请公布号 CN 103842343 A CN 103842343 A 1/2 页 2 1. 一种 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的钠盐 的晶形， 其中该晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射图包含至少三 个选自约 4.7、 9.1、 12.0、 14.2、 17.7、 18.1、 19.2、 19.8、 20.1、 21.3、 22.5、 24.3、 2。
4、7.0、 27.2、 27.7、 28.6、 28.8、 29.0、 30.1、 31.6、 33.5、 33.6 和 37.6 度 2 的衍射角。 2.权利要求1的晶形， 其中该晶形的特征在于X-射线粉末衍射图包含至少三个选自约 4.7、 9.1、 12.0、 14.2、 18.1、 19.2、 19.8、 20.1、 21.3、 22.5、 24.3、 27.2、 28.8 和 37.6 度 2 的 衍射角。 3.权利要求1的晶形， 其中该晶形的特征在于X-射线粉末衍射图包含至少三个选自约 4.7、 12.0、 14.2、 18.1、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。 4. 权利。
5、要求 1 的晶形， 其中该晶形的特征在于 X- 射线粉末衍射图包含选自约 4.7、 12.0、 14.2、 18.1、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。 5.权利要求1-4中任一项的晶形， 其中该晶形的特征在于X-射线粉末衍射图与图3基 本上一致。 6. 权利要求 1-5 中任一项的晶形， 其中该晶形的特征在于拉曼光谱包含至少三个选 自在约 601、 632、 651、 664、 726、 740、 803、 853、 931、 1080、 1123、 1138、 1162、 1318、 1395、 1458、 1526、 1595、 1614 和 1647 cm-1位置的峰。 7.。
6、 权利要求 1-6 中任一项的晶形， 其中该晶形的特征在于拉曼光谱包含至少三个选自 在约 664、 740、 803、 853、 1080、 1123、 1162、 1318、 1458、 1526、 1595、 1614 和 1647 cm-1位置的 峰。 8. 权利要求 1-6 中任一项的晶形， 其中该晶形的特征在于拉曼光谱包含至少三个选自 在约 664、 1162、 1458、 1614 和 1647 cm-1位置的峰。 9.权利要求1-6中任一项的晶形， 其中该晶形的特征在于拉曼光谱包含选自在约664、 740、 803、 853、 1080、 1123、 1162、 1318、 14。
7、58、 1526、 1595、 1614 和 1647 cm-1位置的峰。 10. 权利要求 1-9 中任一项的晶形， 其中该晶形的特征在于拉曼光谱与图 6 基本上一 致。 11. 一种制备药物组合物的方法， 其包括将根据权利要求 1-10 中任一项的晶形和药学 上可接受的载体混合。 12. 一种药物组合物， 其包含根据权利要求 1-10 中任一项的晶形和药学上可接受的载 体。 13. 权利要求 12 的组合物， 其中该组合物适用于口服给药。 14. 权利要求 12 的组合物， 其中该组合物为片剂或胶囊剂的形式。 15.根据权利要求1-10中任一项的晶形或权利要求12-14的组合物在制备用于治。
8、疗炎 性肠病的药剂中的用途。 16. 权利要求 15 的用途， 其中所述炎性肠病选自克罗恩病或溃疡性结肠炎。 17. 根据权利要求 1-10 中任一项的晶形或权利要求 12-14 中任一项的组合物， 其用于 治疗。 18. 一种在需要其的主体中治疗炎性肠病的方法， 其包括向该主体给予根据权利要求 1-10 中任一项的晶形或权利要求 12-14 中任一项的组合物。 19. 权利要求 18 的方法， 其中该炎性肠病为克罗恩病或溃疡性结肠炎。 权 利 要 求 书 CN 103842343 A 2 2/2 页 3 20. 根据权利要求 1-10 中任一项的晶形或权利要求 12-14 的组合物在制备用于。
9、治疗 CCR9- 介导的病症的药剂中的用途。 权 利 要 求 书 CN 103842343 A 3 1/9 页 4 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯 基 - 苯磺酰胺的钠盐的晶形 0001 相关申请 本申请要求 2011 年 7 月 22 日提交的美国临时申请号 61/510,832 的权益， 其公开内容 以全文引用的方式并入本文中。 0002 发明背景 在固体形式、 口服给予的药物化合物的研发追求中， 发现了很多特异性的特征。 虽然可 以研制无定形形式的药物化合物， 但通常优选具有高结晶性的化合物。此类高度结晶的化 合物通常是盐类。 0003。
10、 国际公开号 WO 2004/046092 描述了一系列化合物， 其显示是 CCR9 受体的拮抗 剂， 且其显示可用于治疗 CCR9- 介导的病症。在该申请中明确公开的是化合物 4- 叔丁 基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺 ( 下文 “化合物 A” )。非常 需要鉴定具有适于口服给药性质的此类化合物的稳定晶形以用于治疗 CCR9- 介导的疾病。 0004 发明概述 本发明涉及 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的 钠盐 ( 下文 “化合物 B” ) 的新颖的晶形。本发明化合物。
11、由结构 (I) 表示 ： 。 0005 本发明化合物可用于拮抗 CCR9 受体， 并且可用于治疗疾病例如炎性肠病， 包括克 罗恩病和溃疡性结肠炎。 0006 附图简要说明 图 1 显示化合物 A 的 X- 射线粉末衍射图。 0007 图 2 显示化合物 B- 无定形形式的 X- 射线粉末衍射图。 0008 图 3 显示化合物 B - 无水晶形的 X- 射线粉末衍射图。 0009 图 4 显示化合物 A 的拉曼光谱。 0010 图 5 显示化合物 B- 无定形形式的傅里叶变换红外光谱。 0011 图 6 显示化合物 B- 无水晶形的拉曼光谱。 0012 图 7 显示化合物 B- 无定形形式的差示。
12、扫描量热法踪迹。 0013 图 8 显示化合物 B- 无水晶形的差示扫描量热法踪迹。 0014 图 9 显示化合物 B- 无定形形式的热重分析踪迹。 0015 图 10 显示化合物 B- 无水晶形的热重分析踪迹。 0016 发明详述 说 明 书 CN 103842343 A 4 2/9 页 5 本发明涉及 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的 钠盐的晶形 ( 下文 “化合物 B- 晶形” )。 0017 在一些实施方案中， 化合物 B- 晶形是无水的 ( 下文 “化合物 B- 无水晶形” )。 0018 在一些实施方案中， 化合物。
13、 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含至少三个选自约 4.7、 9.1、 12.0、 14.2、 17.7、 18.1、 19.2、 19.8、 20.1、 21.3、 22.5、 24.3、 27.0、 27.2、 27.7、 28.6、 28.8、 29.0、 30.1、 31.6、 33.5、 33.6 和 37.6 度 2 的衍射角。在一个实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K 辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含至少三个选自约 4.7、 9.1、 12.0、 14.2、 18.1、 1。
14、9.2、 19.8、 20.1、 21.3、 22.5、 24.3、 27.2、 28.8和37.6度2的衍射角。 在另一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含 至少三个选自约 4.7、 12.0、 14.2、 18.1、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。在又一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含 约 4.7、 12.0、 14.2、 18.1、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。在又一实施方案中， 化合物 B- 无 水。
15、晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含约 4.7、 12.0 和19.2度2的衍射角。 在又一实施方案中， 化合物B-无水晶形的特征在于当使用Cu K 辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含约 4.7、 12.0、 18.1 和 19.2 度 2 的衍射角。 在又一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末 衍射 (XRPD) 图包含约 4.7、 12.0、 14.2、 18.1 和 19.2 度 2 的衍射角。在又一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测。
16、量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含 约 4.7、 12.0、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。在又一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特 征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含约 4.7、 12.0、 18.1、 19.2 和24.3度2的衍射角。 在又一实施方案中， 化合物B-无水晶形的特征在于当使用Cu K 辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图包含约 4.7、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。在又 一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于当使用 Cu K辐射测量时， X- 射线粉末衍射 (XR。
17、PD) 图包含约 12.0、 19.2 和 24.3 度 2 的衍射角。在又一实施方案中， 化合物 B- 无水 晶形的特征在于 X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图与图 3 基本上一致。 0019 在其他实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于拉曼光谱包含至少三个在下 列位置的峰， 其选自在约 601、 632、 651、 664、 726、 740、 803、 853、 931、 1080、 1123、 1138、 1162、 1318、 1395、 1458、 1526、 1595、 1614 和 1647 cm-1处的峰。在一个实施方案中， 化合物 B- 无 水晶形的特征在于拉曼光。
18、谱包含至少三个在下列位置的峰， 其选自在约 664、 740、 803、 853、 1080、 1123、 1162、 1318、 1458、 1526、 1595、 1614 和 1647 cm-1处的峰。在另一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于拉曼光谱包含至少三个在下列位置的峰， 其选自在约 664、 1162、 1458、 1614和1647 cm-1处的峰。 在又一实施方案中， 化合物B-无水晶形的特征在于拉 曼光谱包含在约 664、 740、 803、 853、 1080、 1123、 1162、 1318、 1458、 1526、 1595、 1614 和 1647 c。
19、m-1处的峰。在又一实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于拉曼光谱与图 6 基本上一 致。 0020 在进一步的实施方案中， 化合物 B- 无水晶形的特征在于差示扫描量热法踪迹与 图 8 基本上一致和 / 或热重分析踪迹与图 10 基本上一致。 0021 在仍进一步的实施方案中， 本领域普通技术人员将理解， 化合物 B- 无水晶形的特 说 明 书 CN 103842343 A 5 3/9 页 6 征在于表征前述实施方案的分析数据的任何组合。 0022 当 XRPD 图包含在特定值的 0.2 度 2 范围内的衍射角时， XRPD 图应理解为包 含 “约” 本文特定值的衍射角 ( 用度 2。
20、 表示 )。此外， 本领域技术人员人员熟知并理解， 所 用装置、 湿度、 温度、 晶体粉末定位和涉及获得 X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图的其他参数可引 起衍射图中线的外观、 强度和位置的一些变化。与本文提供的图 1、 2 或 3 的 X- 射线粉末衍 射图 “基本上一致” 的 X- 射线粉末衍射图是本领域技术人员认为代表与提供图 1、 2 或 3 的 XRPD 图的化合物具有相同晶体形式的化合物的 XRPD 图。也就是说， XRPD 图可以与图 1、 2 或 3 的 XRPD 图相同， 或更可能其可以略微不同。这种 XRPD 图不一定显示本文呈现的任一 衍射图的每条线， 和 / 或可以显。
21、示所述线的外观、 强度或位移的轻微变化， 其由涉及获得数 据的条件差异引起。本领域技术人员能够通过对比它们的 XRPD 图确定结晶化合物样品是 否具有与本文公开的形式相同的形式或不同的形式。例如， 本领域技术人员可以对比 4- 叔 丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的钠盐样品的 XRPD 图与 图 3， 并用本领域的专业知识 (expertise) 和常识 (knowledge) 容易地确定样品的 XRPD 图 是否与化合物 B- 无水晶形的 XRPD 图基本上一致。如果 XRPD 图与图 3 基本上一致， 所述样 品形式可容易并准确地被。
22、鉴定为具有与化合物 B- 无水晶形相同的形式。 0023 当拉曼光谱包含在特定值的 4.0 cm-1范围内的峰时， 拉曼光谱应理解为包含 “约” 本文特定值的峰(用cm-1表示)。 此外， 本领域技术人员人员还熟知并理解， 所用装置、 湿度、 温度、 晶体粉末定位和涉及获得拉曼光谱的其他参数可引起光谱中峰的外观、 强度和 位置的一些变化。与本文提供的图 4 或 6 的拉曼光谱 “基本上一致” 的拉曼光谱是本领域技 术人员认为代表与提供图4或6的拉曼光谱的化合物具有相同晶体形式的化合物的拉曼光 谱。也就是说， 拉曼光谱可以与图 4 或 6 的拉曼光谱相同， 或更可能其可以略微不同。这种 拉曼光谱。
23、不一定显示本文呈现的任一光谱的每个峰， 和 / 或可以显示所述峰的外观、 强度 或位移的轻微变化， 其由涉及获得数据的条件差异引起。本领域技术人员能够通过对比它 们的拉曼光谱确定结晶化合物样品是否具有与本文公开的形式相同的形式或不同的形式。 例如， 本领域技术人员可以用本领域的专业知识和常识对比 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧 基-吡啶-4-羰基)-苯基-苯磺酰胺的钠盐样品的拉曼光谱和图6， 并容易地确定样品的 拉曼光谱是否与化合物 B- 无水晶形的拉曼光谱基本上一致。如果拉曼光谱与图 6 基本上 一致， 所述样品形式可容易并准确地被鉴定为具有与化合物 B- 无水晶形相同的形式。
24、。 0024 “本发明化合物”意指 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯 基 - 苯磺酰胺的钠盐， 特别是本文定义的晶形如化合物 B- 晶形， 或在一些实施方案中， 化 合物 B- 无水晶形。 0025 本发明包括用于在需要其的主体中治疗或改善 CCR9- 介导的病症的治疗方法， 其 包括向需要其的主体给予有效量的本发明化合物或包含有效量的本发明化合物和任选的 药学上可接受的载体的组合物。本发明进一步包括本发明化合物用于治疗、 本发明化合物 用于治疗 CCR9- 介导的病症以及本发明化合物用于治疗炎性肠病。 0026 如本文所使用， 短语 “CCR。
25、9- 介导的病症” 以及相关短语和术语是指以 CCR9 功能活 性异常(即比正常值小或大)为特征的疾病状态或疾病。 CCR9功能活性异常可能起因于以 下情况的结果 ： 正常时不表达 CCR9 的细胞中的 CCR9 表达、 CCR9 表达增加 ( 导致例如炎症 性和免疫调节性病症和疾病 ) 或 CCR9 表达降低。CCR9 功能活性异常还可能起因于以下情 说 明 书 CN 103842343 A 6 4/9 页 7 况的结果 ： 正常时不分泌TECK的细胞分泌TECK、 TECK表达增加(导致例如炎症性和免疫调 节性病症和疾病 ) 或 TECK 表达降低。CCR9- 介导的病症可由 CCR9 功。
26、能活性异常完全或部 分介导。CCR9- 介导的病症是这样一种病症， 其中调节 CCR9 导致对基础的疾病状态或疾病 产生一些影响 ( 例如， 在至少一些患者中， CCR9 拮抗剂对患者健康有一定改善 )。 0027 如本文所使用， 短语 “有效量” 意指在主体中引出所希望的生物应答的药品 ( 即 本发明化合物 ) 的量。此类应答包括被治疗的疾病或病症的症状减轻。在此类治疗方法 中， 本发明化合物的有效量是约 0.001 至 100 mg/kg 患者体重 / 天， 其可以单剂量或多剂 量给药。优选地， 剂量水平将是约 0.01 至约 25 mg/kg/ 天 ； 更优选约 0.05 至约 10 m。
27、g/kg/ 天。适合的剂量水平可以是约 0.01 至 25 mg/kg/ 天、 约 0.05 至 10 mg/kg/ 天或约 0.1 至 5 mg/kg/ 天。在该范围内， 剂量可以是 0.005 至 0.05、 0.05 至 0.5、 0.5 至 5.0 或 5.0 至 50 mg/kg/ 天。对于口服给药， 该组合物优选以含有 1.0 至 1000 毫克活性成分， 尤其是 1.0、 5.0、 10.0、 15.0、 20.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100.0、 150.0、 200.0、 250.0、 300.0、 400.0、 500.0、 600.0、 750.0、 8。
28、00.0、 900.0 和 1000.0 毫克活性成分的片剂形式提供用于被治疗患者的剂 量的症状调节。化合物可以 1 至 4 次 / 天， 优选 1 次或 2 次 / 天的方案进行给药。 0028 然而， 应理解， 对于任何具体患者的特定剂量水平和给药频率可以变化并将取决 于多种因素， 包括年龄、 体重、 遗传特性、 一般健康状况、 性别、 饮食、 给药方式和时间、 排泄 速率、 药物组合以及被治疗的特定疾病状态的性质和严重性。 0029 给药方法包括在治疗过程中的不同时间或以组合形式同时给予有效量的本发 明的化合物或组合物。本发明的方法包括所有已知的治疗性治疗方案 (therapeutic 。
29、treatment regimens)。 0030 与炎症、 免疫病症、 感染和癌症相关的疾病和疾病状态可以用本发明化合物、 组合 物和方法进行治疗或预防。在一组实施方案中， 人类或其他物种的疾病或疾病状态 ( 包括 慢性疾病 ) 可以用 CCR9 功能抑制剂进行治疗。这些疾病或疾病状态包括 ： (1) 过敏性疾 病， 例如全身性过敏反应或超敏反应、 药物过敏、 虫蜇过敏和食物过敏， (2) 炎性肠病， 例如 克罗恩病、 溃疡性结肠炎、 回肠炎和肠炎， (3) 阴道炎， (4) 银屑病和炎症性皮肤病， 例如皮 炎、 湿疹、 特应性皮炎、 过敏性接触性皮炎、 荨麻疹和瘙痒症， (5) 血管炎， 。
30、(6) 脊椎关节病， (7) 硬皮病， (8) 哮喘和呼吸道过敏性疾病， 例如过敏性哮喘、 过敏性鼻炎、 超敏性肺病等， (9) 自身免疫性疾病， 例如纤维性肌痛、 硬皮病、 强直性脊柱炎、 幼年型类风湿性关节炎、 史 蒂尔病 (Stills disease)、 多关节幼年型类风湿性关节炎、 少数关节幼年型类风湿性关节 炎、 风湿性多肌痛、 类风湿性关节炎、 银屑病性关节炎、 骨关节炎、 多发性关节炎、 多发性硬 化、 系统性红斑狼疮、 I型糖尿病、 II型糖尿病、 肾小球肾炎等， (10) 移植物排斥(包括同种 异体移植物排斥 )， (11) 移植物抗宿主病 ( 包括急性和慢性 )， (12。
31、) 其中不良炎症应答将 被抑制的其它疾病， 例如动脉粥样硬化、 肌炎、 神经变性疾病 ( 例如， 阿尔茨海默病 )、 脑炎、 脑膜炎、 肝炎、 肾炎、 败血病、 肉状瘤病、 过敏性结膜炎、 耳炎、 慢性阻塞性肺病、 鼻窦炎、 贝赫 切特综合征 (Behcets syndrome) 和痛风， (13) 肺纤维化和其他纤维化疾病， 以及 (14) 肠易激综合征。 0031 优选地， 本发明方法涉及治疗选自以下的疾病或疾病状态 ： 炎性肠病， 包括克罗恩 病和溃疡性结肠炎 ； 过敏性疾病， 例如银屑病、 特应性皮炎和哮喘 ； 和自身免疫性疾病， 例 如类风湿性关节炎。 说 明 书 CN 103842。
32、343 A 7 5/9 页 8 0032 更优选地， 本发明方法涉及治疗炎性肠病， 包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。 0033 本发明化合物和组合物可与具有预防和治疗目标疾病状态或疾病相关效用的其 他化合物和组合物组合， 目标疾病状态或疾病例如炎症性疾病状态和疾病， 包括炎性肠病、 过敏性疾病、 银屑病、 特应性皮炎和哮喘以及上述那些病理学 (pathologies)。本领域普通 技术人员可对用于联合治疗的合适药剂作出选择。 治疗药剂的联用可协同作用以达到治疗 或预防各种病症的效果。 使用该方法， 能够以较低剂量的各种药剂达到治疗功效， 从而降低 不良副作用的可能性。 0034 本发明化合物与第二。
33、种活性成分的重量比可以变化并将取决于各成分的有效剂 量。通常， 将使用各自的有效剂量。因此， 例如， 当本发明化合物与 NSAID 组合时， 本发明化 合物与 NSAID 的重量比将通常在约 1000:1 至约 1:1000， 优选约 200:1 至约 1:200 的范围 内。 本发明化合物与其他活性成分的组合还将通常在上述范围内， 但在各种情况下， 应使用 各活性成分的有效剂量。 0035 联合治疗包括共同给予本发明化合物和所述其他药剂、 相继给予本发明化合物和 其他药剂、 给予含有本发明化合物和其他药剂的组合物或同时给予含有本发明化合物和其 他药剂的单独的组合物。 0036 本发明进一步包。
34、括本发明化合物作为活性治疗物质， 尤其是在治疗 CCR9- 介导的 病症中的用途。 尤其是， 本发明包括本发明化合物在治疗炎性肠病， 包括克罗恩病和溃疡性 结肠炎中的用途。 0037 另一方面， 本发明包括本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。 0038 本发明还涉及药物组合物， 其包含本发明化合物和药学上可接受的载体。本发明 进一步涉及制备药物组合物的方法， 其包括将本发明化合物和药学上可接受的载体混合。 0039 如本文所使用， 短语 “药学上可接受的载体” 意指具有足够纯度和质量的用于本发 明化合物的制剂中的任何一种或多种化合物和 / 或组合物， 当适当给予人类时， 不产生不。
35、 良反应， 并且作为媒介物用于药品 ( 即本发明化合物 )。 0040 本发明进一步包括用于制造组合物的方法， 其包括将本发明化合物与任选的药学 上可接受的载体混合 ； 并且包括由这种方法生成的那些组合物， 该方法包括常规的药物技 术。 例如， 本发明化合物可以在配制之前进行纳米研磨(nanomilled)。 本发明化合物还可以 通过研磨、 微粉化或本领域已知的其他减小粒径的方法进行制备。此类方法包括但不限于 在以下专利中所描述的那些 ： 美国专利号 4,826,689、 5,145,684、 5,298,262、 5,302,401、 5,336,507、 5,340,564、 5,346,。
36、702、 5,352,459、 5,354,560、 5,384,124、 5,429,824、 5,503,723、 5,510,118、 5,518,187、 5,518,738、 5,534,270、 5,536,508、 5,552,160、 5,560,931、 5,560,932、 5,565,188、 5,569,448、 5,571,536、 5,573,783、 5,580,579、 5,585,108、 5,587,143、 5,591,456、 5,622,938、 5,662,883、 5,665,331、 5,718,919、 5,747,001、 PCT 申请 WO。
37、 93/25190、 WO 96/24336 和 WO 98/35666， 其各自以引用的方式并 入本文中。本发明的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的技术和方法进行制备。本 领域常用的一些方法描述于 Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) 中， 其全部教导以引用的方式并入本文中。 0041 本发明组合物包括眼用、 口服、 经鼻、 经皮、 局部(封闭或未封闭)、 静脉内(团注和 输注 ) 和注射 ( 腹膜内、 皮下、 肌内、 瘤内或肠胃外 )。组合物可以在剂量单位例如片剂、 丸 说 明 书 CN 1038423。
38、43 A 8 6/9 页 9 剂、 胶囊剂、 粉末剂、 颗粒剂、 脂质体、 离子交换树脂、 无菌眼用溶液剂或眼用递送装置 ( 例 如促进立即释放、 计时释放或持续释放的隐形眼镜等 )、 肠胃外溶液剂或悬浮剂、 计量气雾 剂或液体喷雾剂、 滴剂、 安瓿、 自动注射器装置或栓剂中 ； 用于眼部、 口服、 鼻内、 舌下、 肠胃 外或直肠给药或通过吸入法或吹入法给药。 0042 适于口服给药的本发明组合物包括固体形式， 例如丸剂、 片剂、 囊片剂、 胶囊剂 ( 每种均包括立即释放、 计时释放和持续释放制剂 )、 颗粒剂和粉末剂。 0043 口服组合物优选配制成均质组合物， 其中药品 ( 即本发明化合物。
39、 ) 均匀分散在混 合物中， 该混合物可以容易地再分为包含等量本发明化合物的剂量单位。 优选地， 组合物通 过以下方法进行制备 ： 将本发明化合物与一种或多种任选存在的药物载体 ( 例如淀粉、 糖、 稀释剂、 造粒剂、 润滑剂、 助流剂、 粘合剂和崩解剂 )、 一种或多种任选存在的惰性药物赋形 剂 ( 例如水、 二醇类、 油类、 醇类、 调味剂、 防腐剂、 着色剂和糖浆 )、 一种或多种任选存在的 常规制片组分 ( 例如玉米淀粉、 乳糖、 蔗糖、 山梨醇、 滑石、 硬脂酸、 硬脂酸镁、 磷酸二钙和多 种胶中的任何一种 ) 以及任选的稀释剂 ( 例如水 ) 进行混合。 0044 粘合剂包括淀粉、。
40、 明胶、 天然糖(例如葡萄糖和-乳糖)、 玉米增甜剂以及天然胶 和合成胶 ( 例如阿拉伯胶和黄蓍胶 )。崩解剂包括淀粉、 甲基纤维素、 琼脂和膨润土。 0045 本发明化合物还可以经由延迟释放组合物而给药， 其中该组合物包括本发明化合 物和可生物降解的缓释载体(例如聚合物载体)或药学上可接受的不可生物降解的缓释载 体 ( 例如离子交换载体 )。 0046 可生物降解的和不可生物降解的延迟释放载体在本领域中是熟知的。 可生物降解 的载体用于形成颗粒或基质， 它们保留一种或多种药品(即， 本发明化合物)并且它们缓慢 地降解于/溶解于适当的环境(例如， 水性、 酸性、 碱性等)以释放该药品。 此类颗。
41、粒降解于 / 溶解于体液中以释放在其中的药品 ( 即， 本发明化合物 )。这些颗粒优选为纳米颗粒 ( 例 如直径在约 1 至 500 nm 的范围内， 优选直径约 50-200 nm， 且最优选直径约 100 nm)。在 用于制备缓释组合物的过程中， 首先将缓释载体和本发明的化合物溶解或分散在有机溶剂 中。将得到的混合物加入到含有一种或多种任选的表面活化剂的水溶液中以产生乳液。然 后， 将有机溶剂从乳液蒸发以提供含有缓释载体和本发明的化合物的颗粒的胶态悬浮液。 0047 片剂和胶囊剂代表有利的口服剂量单位形式。可以使用标准技术将片剂包糖衣 或进行薄膜包衣。还可以将片剂包衣或以其他方式混合以提供。
42、延长的、 控制释放的治疗 作用。该剂型可以包含内部剂量和外部剂量组分， 其中外部组分为在内部组分上的封套 (envelope)形式。 这两种组分可以进一步通过抵抗胃中的崩解(例如肠衣层)并允许该内 部组分完整地进入到十二指肠中的层或者延迟或持续释放的层而分开。 可以使用多种肠和 非肠的层或包衣材料 ( 例如聚合物酸、 虫胶、 乙酰醇以及乙酸纤维素或其组合 )。 0048 无需进一步详细描述， 相信本领域技术人员可以使用上述说明以其最大程度利用 本发明。 因此， 以下实施例应当仅仅理解为是说明性的， 并非以任何方式对本发明的范围进 行限制。 0049 实施例 1 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -。
43、2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺 ( 化合物 A) 的 制备 在配备有热电偶 (thermal couple)、 加热套、 冷凝器和 N2鼓泡器的 2000 mL 3 颈圆底 说 明 书 CN 103842343 A 9 7/9 页 10 烧瓶中装入 60.0 g 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-( 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺 ( 对于该 物质的制备步骤， 参见 WO 2004/046092) 和 900 mL 乙腈。加入 31.9 g 三氟乙酸并在环境 温度下搅拌反应混合物直至获得溶液。 加入39.5 g过氧化脲并将反应混合物加热至70。
44、 5 达 23 小时。加入 63.8 g 三氟乙酸并将反应混合物加热至 80 5 以获得澄清溶 液。缓慢加入 900 mL 水， 在加入过程中保持反应混合物的温度在 70 5 。使反应混 合物冷却至 20 5 并搅拌 30 分钟。通过过滤收集固体沉淀物并用 240 mL 1:1 乙腈 : 水洗涤滤饼。 将收集的固体在真空和40 5 下干燥以提供54 g标题化合物， 为结晶固 体 ( 对于 1H NMR 表征数据， 参见 WO 2004/046092)。 0050 该物质的 X- 射线粉末衍射 (XRPD) 图示于图 1 中并且表 I 中给出了衍射角和 d- 间距的总结。XRPD 分析在 PAN。
45、analytical X Pert Pro 衍射仪 ( 型号 PW3040/60， 序号 DY2407) 上， 使用 X Celerator 检测器进行。采集 (acquisition) 条件包括 ： Cu K辐射 ( = 1.54059 )， 发生器电压 ： 45kV， 发生器电流 ： 40mA， 起始角度 ： 2.0 2， 终止角度 ： 50.0 2， 步长 ： 0.0167 2， 每步时间 ： 40.005 秒。样品使用无背景 (front fill) 技 术进行制备。 0051 表 I 衍射角 2d- 间距 8.93019.89453 12.61657.01055 14.59576.0。
46、6406 15.54795.69473 16.93745.23054 17.90344.95044 18.38334.82228 18.87834.69694 19.02364.6614 19.8944.45938 21.75464.08201 21.99784.03741 23.77333.73975 24.63093.61144 26.31313.38425 27.02143.29713 27.32433.26126 32.87952.72184 36.27142.47471 0052 标题化合物的拉曼光谱记录在 Nicolet NXR 9650 FT- 拉曼光谱仪上， 分辨率为 4 cm。
47、-1， 从 Nd:YVO4 激光激发 ( = 1064 nm)。该物质的拉曼光谱示于图 4 中， 在 657、 671、 749、 784、 964、 1086、 1110、 1149、 1180、 1229、 1270、 1487、 1594、 1609 和 1676 cm-1处观察到主 峰。 0053 实施例 2 4- 叔丁基 -N-4- 氯 -2-(1- 氧基 - 吡啶 -4- 羰基 )- 苯基 - 苯磺酰胺的无水结晶钠盐 ( 化合物 B- 无水晶形 ) 的制备 在反应容器中装入300 g 4-叔丁基-N-4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基-苯 磺酰胺、 4,737 mL 工。
48、业用甲基化酒精 (IMS) 和 302.4 mL 水。在 25 下， 将 27.245 g 氢氧 说 明 书 CN 103842343 A 10 8/9 页 11 化钠小球 (sodium hydroxide pellets) 加入到浆液中。将反应混合物在环境温度下搅拌 50 分钟， 然后加热至 78 以溶解所有固体。然后将澄清溶液过滤， 同时在整个过滤过程 中保持温度在 55 以上。过滤后， 将过滤的溶液再次加热至 75 ， 然后冷却至 55 ， 并 在环境温度下用浆液形式的3.0 g化合物B-无水晶形(通过不进行接种的类似较小规模步 骤而制备 ) 在 15 mL IMS 中接种。将浆液在 。
49、55 下保持过夜， 然后冷却至 45 。采用真 空蒸馏， 同时将反应器夹套(jacket)加热至65 而不使浆液温度超过55 ， 在反应器中 剩下1,500 mL浆液。 将浆液冷却至-10 ， 在该温度下保持过夜， 然后转移至过滤干燥器 中并静置 10 分钟。将过滤器的夹套温度预冷至 -10 。除去母液以使用 0.5 至 1 bar 氮 气压力透过(break-through)。 在结晶器中装入1,200 mL IMS的第一预冷洗液， 冷却至-10 。将洗液转移至过滤器的饼中， 搅拌 10 分钟， 静置 10 分钟， 并在 0.5 至 1 bar 氮气压力 下除去。在相同条件下另外重复洗涤滤饼两次。将过滤器的夹套温度升至 20 并在 0.5 至1 bar氮气压力下向下吹(blown-down)饼直至被除去的溶剂减少至滴流(trickle)。 将 。