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1、(10)申请公布号 CN 103189066 A (43)申请公布日 2013.07.03 CN 103189066 A *CN103189066A* (21)申请号 201180051764.8 (22)申请日 2011.10.21 MI2010A002009 2010.10.28 IT A61K 36/28(2006.01) A61K 36/87(2006.01) A61K 36/45(2006.01) A61P 17/02(2006.01) (71)申请人 因德纳有限公司 地址 意大利米兰 (72)发明人 E邦巴尔代利 P莫拉佐尼 M龙基 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11。
2、247 代理人 贾士聪 黄革生 (54) 发明名称 用于治疗各种起因的外周溃疡的组合物 (57) 摘要 本发明涉及含有具有血管动力学性质的细胞 增殖刺激剂与具有抗炎 / 镇痛性质的抗微生物 剂、 抗真菌剂和抗病毒剂的组合的组合物， 其可用 于治疗多种起因的外周溃疡， 例如糖尿病性溃疡、 由四肢静脉淤滞所导致的溃疡、 褥疮和相关皮肤 感染。所述组合可以是用于局部使用或全身使用 的制剂的形式。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.04.26 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/068399 2011.10.21 (87)PCT申请的公布数据 WO2012。
3、/055774 EN 2012.05.03 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103189066 A CN 103189066 A *CN103189066A* 1/1 页 2 1. 组合物， 其包含 ： a) 儿茶素多酚或花色苷或含有它们的提取物， 和 b) 紫松果菊属物种的提取物。 2. 权利要求 1 所要求保护的组合物， 其中所述的含有儿茶素多酚的提取物是欧洲七叶 树或葡萄的提取物。 3. 权利要求 1 所要求保护的组合物， 其中所述的含有花色苷的提。
4、取物是杜鹃花科的提 取物。 4. 权利要求 2 所要求保护的组合物， 其中所述的欧洲七叶树的提取物是树皮、 树枝和 果皮的酒精提取物。 5. 权利要求 2 所要求保护的组合物， 其中所述的葡萄的提取物是籽的提取物。 6. 权利要求 3 所要求保护的组合物， 其中所述的杜鹃花科的提取物是欧洲越桔、 大果 越桔、 小果蔓越桔、 南方蔓越桔或小果红莓苔子的提取物。 7. 权利要求 1 所要求保护的组合物， 其中所述的紫松果菊属物种的提取物是狭叶松果 菊或紫松果菊的酒精提取物。 8. 权利要求 1 所要求保护的组合物， 其含有下列百分比范围内的活性成分 ： a) 儿茶素多酚或花色苷或含有它们的提取物 。
5、： 0.05% 至 2% ； b) 紫松果菊属物种的提取物 ： 0.01% 至 1%。 9. 权利要求 8 所要求保护的组合物， 其含有下列百分比范围内的活性成分 ： a) 儿茶素多酚或花色苷或含有它们的提取物 ： 0.1% 至 1% ； b) 紫松果菊属物种的提取物 ： 0.05% 至 0.5%。 10. 根据以上权利要求所述的组合物， 其用于局部施用或全身施用。 11. 用于治疗各种起因的外周溃疡和相关皮肤感染的组合物， 其包含 ： a) 儿茶素多酚或花色苷或含有它们的提取物， 和 b) 紫松果菊属物种的提取物。 12. 权利要求 11 所要求保护的组合物， 其中所述的溃疡是糖尿病性溃疡、。
6、 四肢的静脉 淤滞溃疡或褥疮。 权 利 要 求 书 CN 103189066 A 2 1/5 页 3 用于治疗各种起因的外周溃疡的组合物 0001 发明概述 0002 本发明涉及含有具有血管动力学 (vasokinetic) 性质的细胞增殖刺激剂与具有 抗炎 / 镇痛性质的抗微生物剂、 抗真菌剂和抗病毒剂的组合的组合物， 其可用于治疗各种 起因的外周溃疡 (peripheral ulcer)， 例如糖尿病性溃疡、 由四肢静脉淤滞所导致的溃疡、 褥疮和相关皮肤感染。 更特定地， 本发明涉及含有儿茶素多酚、 花色苷或含有它们的欧洲七 叶树(Aesculus hippocastanum)、 葡萄(V。
7、itis vinifera)或杜鹃花科(Ericaceae)提取物 以及紫松果菊属物种 (Echinacea sp.) 提取物的组合物。 0003 所述组合物适合用于局部使用或全身使用。 技术背景 0004 尽管其呈现出共同的症状， 但是诸如外周溃疡 ( 无论它们是糖尿病性溃疡、 由四 肢静脉淤滞所导致的溃疡， 还是褥疮和相关皮肤感染 ) 等障碍具有不同的病因学。一些障 碍涉及外周循环和微循环， 而许多障碍与动脉硬化相关， 所述动脉硬化导致小动脉和中动 脉阻塞及随之发生的水肿， 并且由于偶然原因或由瘙痒所导致的搔抓， 会导致损伤， 所述损 伤由于随后的细菌和 / 或真菌感染而难以愈合。 000。
8、5 与慢性静脉功能不全相关的溃疡需要用具有不同的、 协同的作用的物质的组合进 行漫长的治疗。糖尿病性溃疡与前者具有类似的起因， 并且伴有外周疼痛和紫癜。 0006 血管动力学和血管保护性物质通常改善伤口愈合， 尤其是在褥疮的情况下。因此 具有伤口愈合和血管动力学作用的物质与快速消除感染和疼痛的物质一起的可利用性将 是符合需要的。 利用淋巴引流保持动脉微循环活跃和从溃疡的区域移除蛋白质渗出进一步 加速了组织上皮再形成 (re-epithelialisation)。 0007 发明详述 0008 已经发现儿茶素多酚或花色苷与紫松果菊属物种提取物的组合诱导令人惊奇地 快速的伤口愈合， 伴有周围水肿减。
9、少和上皮再形成， 这是由于纤维蛋白产生和蛋白质渗出 的立即减少造成的， 其使得伤口清洁和肉芽组织快速增殖。 0009 因此， 本发明涉及用于治疗各种起因的外周溃疡例如淤滞溃疡 (stasis ulcer)、 糖尿病性溃疡、 褥疮和相关皮肤感染的组合物， 其含有作为活性成分的 ： 0010 a) 儿茶素多酚或花色苷或含有它们的提取物， 和 0011 b) 紫松果菊属物种提取物。 0012 已知儿茶素多酚对成纤维细胞增殖具有体外活性、 对结缔组织的基质具有抗蛋白 酶活性、 在静脉和淋巴水平具有血管动力学活性。 根据本发明， 所述多酚可以以单分子形式 或以含有它们的提取物的形式存在。当它们以提取物的。
10、形式存在时， 优选使用欧洲七叶树 或葡萄提取物。所述提取物优选是通过提取所述植物的地上部分获得的。 0013 根据一个优选的方面， 儿茶素多酚以由欧洲七叶树的树皮、 树枝和果皮获 得的提取物的形式存在。所述提取物主要含有两类物质 ： 原花青素 A2(procyanidin A2)， 其不仅是强效的蛋白酶抑制剂， 而且在静脉和淋巴水平具有作为微血管动力学 说 明 书 CN 103189066 A 3 2/5 页 4 (microvasculokinetic) 物质的活性 ； 和大量的七叶苷糖， 其在动脉水平是强效的血管动 力学物质。 0014 根据一个优选的方面， 儿茶素多酚选自欧洲七叶树的酒精。
11、提取物、 原花 色 素 A2(proanthocyanidin A2) 和 由 葡 萄 籽 提 取 的 原 花 色 素 低 聚 物 (oligomeric proanthocyanidin)。 0015 根据一个优选的方面， 术语 “花色苷” 既包括被恰当地如此称呼的花色苷， 也包括 它们的苷元 ( 花色素 )。 0016 花色苷优选地来源于杜鹃花科提取物， 特别是越桔属 (Vaccinium) 的各物种的提 取物。 0017 根据一个优选的方面， 花色苷来源于酸果蔓的果实和叶的提取物 ( 大果越桔 (Vaccinium macrocarpon)、 小果蔓越桔 (V.oxycoccus)、 南。
12、方蔓越桔 (V.erythrocarpum)、 小果红莓苔子 (V.microcarpum)、 小果越桔 (V.oxycoccos)。 0018 根据一个另外的优选的方面， 花色苷来源于欧洲越桔 (Vaccinium myrtillus) 提 取物。覆盆子 ( 欧洲越桔 ) 提取物是一种具有显著抗炎活性、 尤其是在局部水平具有显著 抗炎活性的产品， 这是由于其对毛细管脆性和通透性的作用造成的。含有花色苷的覆盆子 提取物的制备是已知的。此外， 覆盆子花色苷例如原花青素具有防止细菌和真菌粘附的抑 菌作用。 0019 紫松果菊属 (Echinacea) 提取物发挥镇痛、 抗病毒、 抗炎和抗微生物活性。
13、， 这导致 伤口愈合的总体改善 ； 它还对所有形式的瘙痒 ( 一种经常伴随着由静脉淤滞所导致的疮形 成的病症 ) 具有显著的作用， 并且在疮的愈合以及尤其是预防中有用。 0020 根据本发明的一个优选的方面， 紫松果菊属物种提取物是狭叶松果菊 (Echinacea angustifolia) 或紫松果菊 (Echinacea purpurea) 的酒精提取物。 0021 对于儿茶素多酚、 花色苷或含有它们的提取物而言， 活性成分的百分比可以在 0.05% 至 2% 范围内， 而对于紫松果菊属物种提取物而言， 浓度可以在 0.01% 至 1% 范围内。 0022 因此， 根据一个优选的方面， 本。
14、发明的组合物含有下列百分比范围内的活性成 分 ： 0023 a) 儿茶素多酚、 花色苷或含有它们的提取物 ： 0.05% 至 2% ； 0024 b) 紫松果菊属物种提取物 ： 0.01% 至 1%。 0025 根据一个特别优选的方面， 所述组合物含有下列百分比范围内的活性成分 ： 0026 a) 儿茶素多酚、 花色苷或含有它们的提取物 ： 0.1% 至 1% ； 0027 b) 紫松果菊属物种提取物 ： 0.05% 至 0.5%。 0028 本发明的组合物可以局部施用或全身施用， 例如以水 / 油乳剂、 无菌撒布粉或闭 塞性制剂 (occlusive formulation) 的形式局部施用。
15、或全身施用。 0029 根据一个优选的方面， 闭塞性制剂是被设计为在应用时被水化的固体形式， 其含 有海藻酸作为胶凝多糖。 0030 用在制剂中的优选的赋形剂是多糖， 例如透明质酸和硫酸软骨素或海藻酸， 其帮 助形成刺激伤口愈合的保护膜。 0031 在人药理学治疗中， 将制剂应用于伤口， 并放置使其被吸收。特定地， 感染的伤口 应当被粘性膏药 (sticking plaster) 覆盖以形成封闭敷裹。所述伤口治疗一天重复一次 说 明 书 CN 103189066 A 4 3/5 页 5 至三次， 同时注意保护伤口或疮避免发生机械创伤。 0032 本发明的组合物与合适的赋形剂一起根据众所周知的常。
16、规方法、 例如在 “Remington s Pharmaceutical Handbook” ,Mack Publishing Co.,N.Y.,USA 中所描述的 那些方法被制备。 0033 下面的实施例详细地举例说明了本发明。 0034 制备实施例 0035 实施例 1欧洲七叶树树皮提取物的制备 0036 用95%的乙醇从5Kg来自精细研磨的欧洲七叶树树枝的树皮中反复提取原花青素 A2和七叶苷糖， 直到提净。 将提取溶剂浓缩至与起始生物质相等的重量， 将浓缩物过滤以除 去不需要的物质。将滤液于不超过 40 C 的温度下真空浓缩至干。获得 570g 具有 35% 的 七叶苷糖含量和 11.2。
17、% 的原花青素 A2 的米黄色提取物。该提取物可以 “照原样” 用在本发 明的制剂中。 0037 实施例 2狭叶松果菊根提取物的制备 0038 于 50 C 用 95% 的乙醇从 2Kg 精细研磨的狭叶松果菊根中提取松果菊苷、 咖啡酰 奎尼酸和异丁酰胺， 直到提净。用松果菊苷作为标志物， 利用薄层色谱法检测是否提净。将 提取溶剂于 25 C 真空浓缩， 同时注意在蒸汽流中不要蒸馏含有异丁酰胺的碱性油。通过 浓缩溶剂至干， 获得 150g 具有 4% 的松果菊苷含量和 0.5% 的异丁酰胺含量的提取物。该提 取物可以 “照原样” 用在本发明的制剂中。 0039 药理学实施例 0040 实施例 3。
18、对由下肢静脉淤滞所导致的溃疡的作用 0041 本研究包括 50 名患有下肢静脉淤滞溃疡、 未并发其它血管障碍的患者 ( 每组 10 名 )。 0042 用实施例 7 中所述的制剂治疗患者， 将其一天两次应用于损伤。然后将被治疗的 损伤用绷带覆盖以确保乳膏剂不被除去， 并且保护它们避免接触外部物质和 / 或发生机械 创伤。对损伤监测 21 天， 通过测量两个直径评价了上皮再形成。结果用所测量的两个直径 的均值表示。 0043 结果如下表所示。 0044 说 明 书 CN 103189066 A 5 4/5 页 6 0045 *P0.05;*P0.001Student“t” 检验 0046 一些制剂实施例如下文所示。 0047 制剂实施例 0048 实施例 4用于制备即配型含水凝胶 (extempore aqueous gel) 的小药囊的颗粒 0049 0050 实施例 5含水凝胶 0051 0052 0053 实施例 6撒布粉 0054 0055 实施例 7含水凝胶 0056 说 明 书 CN 103189066 A 6 5/5 页 7 0057 实施例 8乳膏剂 (O/W 乳剂 ) 0058 0059 说 明 书 CN 103189066 A 7 。