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1、(10)申请公布号 CN 103142486 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103142486 A *CN103142486A* (21)申请号 201310093229.X (22)申请日 2013.03.21 A61K 9/14(2006.01) A61K 31/593(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (71)申请人 青岛正大海尔制药有限公司 地址。
2、 266103 山东省青岛市海尔路 1 号 (72)发明人 王明刚 陈阳生 任莉 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 陈新胜 (54) 发明名称 骨化三醇散剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种骨化三醇散剂及其制备 方法。该散剂由下列重量百分比的组分制 成 ： 骨化三醇 0.0005%、 葡甲胺 2.0-7.0%、 聚乙 二 醇 4002-4%、 聚 乙 二 醇 600020-30%、 填 充 剂 50.0-70.0%、 润滑剂适量。 该散剂中骨化三醇的含 量显著增加， 降低了药物的服用量， 并且提高了骨 化三醇对光、 空气的稳定性， 其生物利。
3、用度也得以 显著提高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103142486 A CN 103142486 A *CN103142486A* 1/1 页 2 1. 一种骨化三醇散剂， 其特征在于， 由下列重量百分比的组分制成 ： 2. 根据权利要求 1 所述的骨化三醇散剂， 其特征在于， 由下列重量百分比的组分制成 ： 3.根据权利要求1或2所述的骨化三醇散剂， 其特征在于， 所述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 可压性淀粉和糖粉中的一种或几种。 4. 根。
4、据权利要求 1 或 2 所述的骨化三醇散剂， 其特征在于， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。 5. 权利要求 1-4 所述的骨化三醇散剂的制备方法， 其特征在于， 该方法包括如下步骤 ： 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80-120 目筛备用 ； 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和填充剂按等量递增法 搅拌混合均匀， 加入润滑剂混匀后分装即得。 6. 权利要求 5 所述的骨化三醇散剂的制备方法， 其特征在于， 该方法包括如下步骤 ： 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡。
5、甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和填充剂按等量递增法 搅拌混合均匀， 加入润滑剂混匀后分装即得。 权 利 要 求 书 CN 103142486 A 2 1/7 页 3 骨化三醇散剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及制药技术领域， 具体涉及一种骨化三醇散剂及其制备方法。 背景技术 0002 骨化三醇 (Calcitriol) 为白色结晶粉末， 对光和空气敏感。微溶于甲醇、 乙醇、 乙 酸乙酯。Tm 为 111-115。它是人体内维生素 D3 最重要的代谢活性产物之一， 具有促使小 肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用 ； 主要用于骨质疏松症 ； 慢性肾功能衰竭病人的 肾。
6、性骨营养不良， 特别是需要长期血液透析的病人 ； 手术后自发性及假性甲状旁腺机减退 ； 维生素 D3 依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素 D 抗性佝偻病 ； 银屑病等皮肤病 ； 以及其 他维生素 D 缺乏症。骨化三醇的口服吸收快， 3 6 小时达高峰， t1/2 约 3 6 小时， 经 7 小时后尿钙浓度增加， 单次口服剂量可持续药理活性 3 5 日。 0003 目前， 骨化三醇的主要制剂形式是软胶囊剂和胶丸 ； 剂型比较单调， 并且骨化三醇 对光和空气敏感， 对于普通有机溶剂溶解度较低， 软胶囊剂和胶丸的稳定性不好， 有效成分 含量极低， 生物利用度低。 骨化三醇散剂在现有技术中没有报道， 。
7、原因是其不能长期稳定存 在， 且生物利用度不高。 发明内容 0004 研究人员意外发现， 制备骨化三醇散剂时， 适量地加入的葡甲胺、 聚乙二醇 400 和 聚乙二醇 6000， 能够显著提高制剂中骨化三醇的含量、 稳定性和生物利用度， 具有预料不到 的技术效果， 对于药品的临床使用具有重要意义。 0005 本发明提供一种活性成分含量高、 药物稳定性好、 生物利用度高的骨化三醇散剂。 该散剂由下列重量百分比的组分制成 ： 0006 0007 其优选处方为 ： 0008 说 明 书 CN 103142486 A 3 2/7 页 4 0009 进一步地， 上述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 可压性。
8、淀粉和糖粉中的一种或几种。 0010 进一步地， 上述润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。 0011 该散剂的制备方法为 ： 0012 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80-120 目筛备用 ； 0013 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和填充剂按等量递 增法搅拌混合均匀， 加入润滑剂混匀后分装即得。 0014 该散剂的制备方法进一步优选为 ： 0015 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0016 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和填充剂按等量递 增法搅拌混。
9、合均匀， 加入润滑剂混匀后分装即得。 0017 本发明的有益效果是 ： 0018 1. 该制剂中骨化三醇的含量显著增加， 降低了药物的服用量 ； 0019 2. 葡甲胺、 聚乙二醇 400 和聚乙二醇 6000 的加入了提高了骨化三醇对光、 空气的 稳定性， 其生物利用度也得以显著提高。 具体实施方式 0020 下面结合具体的实施方式， 对本发明的技术方案作进一步的说明。 0021 实施例 1 骨化三醇散剂 0022 处方为 ： 0023 说 明 书 CN 103142486 A 4 3/7 页 5 0024 制备方法为 ： 0025 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 80 目筛备用 ； 0。
10、026 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和淀粉按等量递增 法搅拌混合均匀， 加入硬脂酸镁混匀后分装即得。 0027 实施例 2 骨化三醇散剂 0028 处方为 ： 0029 0030 制备方法为 ： 0031 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0032 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和乳糖按等量递增 法搅拌混合均匀， 加入滑石粉混匀后分装即得。 0033 实施例 3 骨化三醇散剂 0034 处方为 ： 0035 说 明 书 CN 103142486 A 5 4/7 页 6 00。
11、36 制备方法为 ： 0037 1） 称取处方量的原辅料， 分别过 100 目筛备用 ； 0038 2） 将过筛后的骨化三醇、 葡甲胺、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 6000 和糊精按等量递增 法搅拌混合均匀， 加入微粉硅胶混匀后分装即得。 0039 比较实施例 1 骨化三醇散剂 0040 0041 制备方法为同实施例 3 ： 0042 比较实施例 2 骨化三醇散剂 0043 0044 制备方法同实施例 3。 0045 比较实施例 3 骨化三醇散剂 0046 说 明 书 CN 103142486 A 6 5/7 页 7 0047 0048 制备方法同实施例 3。 0049 实施例 4 稳定性。
12、实验及结果 0050 1. 加速稳定性试验 0051 光照强度 4500lx， 于第 0、 5 和 10 天定时取样后采用 HPLC 法进行含量测定。 0052 HPLC的条件是 ： 色谱柱 ： ODS-C18柱， 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 流动相 ： 乙腈 - 水 （75:25） ； 检测波长 ： 265nm ； 流速 ： 1.0mL/min ； 进样量 ： 50L。理论塔板数按骨化 三醇峰计算应不低 5000， 骨化三醇峰与反式骨化三醇峰之间的分离度应大于 1.0。采用外 标法计算含量。含量测定结果 （测得量与标示量的百分比） 见下表 1。结果表明本发明的骨 化三醇散剂中活性成分。
13、骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。 0053 表 1 加速稳定性试验含量测定结果 （%） 0054 0055 0056 2. 长期稳定性试验 0057 温度25、 相对湿度60%下放置36个月， 分别于0、 3、 6、 12、 24和36个月时取样采 用 HPLC 法进行含量测定。HPLC 的条件同加速稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测 定结果 （测得量与标示量的百分比） 见下表 2。结果表明本发明的骨化三醇散剂中活性成分 骨化三醇的稳定性明显优于对比实施例。 0058 表 2 长期稳定性试验含量测定结果 （%） 0059 说 明 书 CN 103142486 A 7 6/7 页 8 0。
14、060 实施例 5 生物利用度的比较试验 0061 对 4 只比格犬 （均为雄性） 进行口服给药， 对它们分别灌以本发明实施例 3、 对比实 施例1、 对比实施例2、 对比实施例3的骨化三醇散剂 （温度25、 相对湿度60%下放置12个 月） ， 剂量均为10.0g/只 （以骨化三醇计） ， 每次给药的间隔时间为7天。 给予药物后， 在不 同时间下采集血样， 并进行骨化三醇最大血液浓度 （Cmax） 与生物利用度 （AUC0 48） 的计算。 采集时间点为 0h、 0.25h、 0.5h、 1h、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h、 24h、 32h、 48h。 0062 下表 3 提供。
15、了对 4 只比格犬给予本发明实施例 3、 对比实施例 1、 对比实施例 2、 对 比实施例 3 的骨化三醇散剂所得的平均结果。由表可知， 本发明骨化三醇散剂 （实施例 3） 的骨化三醇最大血液浓度和生物利用度明显高于对比实施例。 0063 表 3 生物利用度的比较 （10.0g， n=3） 0064 0065 应当说明的是， 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用于限制本发明的 说 明 书 CN 103142486 A 8 7/7 页 9 范围， 凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、 等同的替换和改进等， 均应包含 在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103142486 A 9 。