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1、(10)申请公布号 CN 103127190 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103127190 A *CN103127190A* (21)申请号 201310070549.3 (22)申请日 2013.03.06 A61K 36/21(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 39/00(2006.01) A23L 1/29(2006.01) A23L 2/38(2006.01) (71)申请人 广西壮族自治区药用植物园 地址 530023 广西壮族自治区南宁市长堽路 189 号 (72)发明人 蓝鸣生 陈路 谢裕安 黎远东 黄其春 宋志军 黄健。
2、 罗丽萍 凌征柱 马小军 (54) 发明名称 一种国产巴西人参提取物的制备方法及其在 医药、 保健方面的应用 (57) 摘要 一种国产巴西人参提取物的制备方法及其在 医药、 保健方面的应用。属医药技术领域， 发明 公开了种中华人民共和国国内引种栽培的苋科 (Amaranthaceae) 法菲尔属 (Pfaffia) 植物巴西 人参 Pfaffia paniculata( 下简称 国产巴西人 参 ) 的提取物及其制备方法， 其特征是该提取物 含有治疗恶性肿瘤、 增强机体抗疲劳作用的有效 成分。本发明制备的国产巴西人参提取物可加入 国家和行业标准及法规允许加入的辅料， 通过适 当方法制成任何剂型的。
3、药品和健康相关产品。前 述药品可应用于恶性肿瘤的治疗， 前述健康相关 产品可用于增强人体的抗疲劳能力。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103127190 A CN 103127190 A *CN103127190A* 1/1 页 2 1.一种中华人民共和国国内引种栽培的苋科(Amaranthaceae)法非尔属(Pfaffia)植 物巴西人参 Pfaffia paniculata( 又称 法菲尔参 、南美苋 等， 下简称为 ：国。
4、产巴西人 参 ) 的提取物及其制备方法， 其特征是该提取物含有治疗恶性肿瘤、 增强人体抗疲劳作用 的有效成分。 2. 权利要求 1 所述的国产巴西人参提取物的制备工艺如下 ： 2.1 国产巴西人参药材粗粉， 采用高浓度低级醇类 ( 甲醇、 乙醇 ) 提取 ； 2.2提取液回收醇类溶剂后， 残余溶液加水相当于残余液的0.2到5倍体积， 充分混悬， 混悬液分别用石油醚、 乙酸乙酯、 丁醇等有机溶剂充分萃取， 分离去除有机溶剂部分， 水层 溶液蒸发浓缩成稠膏状， 干燥既得 ； 2.3 有关上述提取工艺的说明 ： 1)2.1 所述低级醇类的浓度为 70到 100 ； 2)2.1 所述提取方法可为 ： 。
5、回流、 浸渍、 渗漉、 超声、 微波提取等多种方法 ； 3)2.2 所述水层溶液蒸发浓缩成稠膏状的稠膏浓度为 ： 相对密度 1.1 1.50/80 ； 4)2.2 所述干燥方法为常温烘干、 减压烘干、 喷雾干燥等方式， 干燥后水分含量 3.0。 3. 权利要求 1 制备的国产巴西人参提取物在医药、 健康保健方面的应用 ： 3.1 权利要求 1 制备的国产巴西人参提取物可加入国家和行业标准及法规允许加入的 辅料， 通过适当方法制成药品的任何剂型， 这些剂型如 ： 片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶 衣片剂、 含服片剂、 泡腾片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 丸剂、 滴丸剂、 颗粒剂、 茶剂、 。
6、散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 溶液剂、 注射剂、 脂质体制剂、 栓剂、 硬膏剂、 软膏剂、 霜剂、 喷雾剂、 滴剂、 贴剂 等。本发明优先选择的剂型为口服制剂， 如片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 合剂等。上述剂型的巴西 人参提取物药品可用于恶性肿瘤 ( 肝癌、 胃癌、 肺癌、 乳腺癌， 等 ) 的治疗 ； 3.2 权利要求 1 制备的国产巴西人参提取物还可加入国家和行业标准及法规允许加入 的辅料， 通过适当方法制成保健产品(如 ： 保健食品、 功能性食品、 功能性饮料等)的任何剂 型， 这些剂型如 ： 片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 含服片剂、 泡腾片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂。
7、、 丸剂、 滴丸剂、 颗粒剂、 茶剂、 散剂、 青剂、 丹剂、 混悬剂、 溶液剂。本发明优先选择 的剂型为口服制剂， 如片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 合剂等。 上述剂型的巴西人参保健产品可应用 于增强人们机体的抗疲劳能力。 权 利 要 求 书 CN 103127190 A 2 1/7 页 3 一种国产巴西人参提取物的制备方法及其在医药、 保健方 面的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种中华人民共和国国内引种栽培的苋科 (Amaranthaceae) 法菲尔 属 (Pfaffia) 植物巴西人参 Pfaffia paniculata( 又称 法菲尔参 、南美苋 等， 下简称 为 ：国产巴西人参。
8、 ) 的提取物及其制备方法， 其特征是该提取物含有治疗恶性肿瘤、 增强 机体抗疲劳作用的有效成分。 背景技术 0002 苋科Amaranthaceae法菲亚属Pfaffia Pedersen植物为蔓生人型灌木或亚灌木， 全世界共约 90 个种， 作药用的有 5 个种， 因具有和五加科人参相似的滋补作用又称为巴西 人参。主要分布于巴西、 厄瓜多尔、 巴拿马等热带雨林地区， 最具代表性的植物为 Pfaffia paniculata。该属植物 1826 年首次有植物学记载， 主要药用部位是根， 有壮阳、 镇静、 抗肿 瘤、 治疗溃疡、 风湿性关节炎和降血糖等功效， 已有 300 多年应用史， 是当地。
9、民间一种重要 草药。在欧美草本医学被用作补剂和免疫兴奋药， 广泛用于平衡内分泌系统， 增强免疫系 统， 减少计划生育药物的副作用， 降低胆固醇， 中和毒素和作为全身滋补补剂， 并用于治疗 由 Epstein-Barr 疚病和慢性疲劳综合症引起的的疲劳、 低血糖、 阳痿、 关节炎、 贫血症、 糖 尿病、 癌症、 单核白细胞增多症、 高血压、 经前综合症、 更年期和荷尔蒙紊乱等， 此外巴西人 参与类固醇联合使用可以增加肌肉生成和耐力且没有副作用。 0003 自 2001 年起， 本专利发明人之一马小军博士从巴西引进 Pfaffia paniculata 分 别在广西、 渐江、 四川进行人工栽培， 。
10、获得了成功， 并在本专利申请单位已实现规模化种植 生产， 并通过初步化学和药效学工作证明国产的Pfaffia paniculata与产地巴西人参基本 相同。 0004 本发明是在对上述国产巴西人参开展初步化学分离和药效学研究的基础上提出 的。发明公开了一种国内引种的巴西人参 Pfaffia paniculata 提取物的制备方法。该制 备方法简易可行， 非常有利于工业化生产， 通过动物药效学实验， 证明该制备方法生产的提 取物含有治疗恶性肿瘤、 提高机体免疫机能、 增强机体抗疲劳作用的有效成分， 可用于恶性 肿瘤的治疗， 也可用于制备各种增强人体抗疲劳能力的健康相关产品。 发明内容 0005 。
11、本发明采用溶剂提取分离方法制备国产巴西人参提取物。具体步骤如下 ： 国产巴 西人参药材适当粉碎后， 用 70到 100含水低级醇类 ( 甲醇、 乙醇 )， 在静态或动态下， 室 温或加热 ( 包括浸渍、 渗漉、 回流、 微波等 ) 提取， 提取溶剂用量为药材的 5 15 倍， 提取次 数为 1 3 次， 提取液过滤、 减压或常压蒸馏回收醇溶剂到收集液醇含量低于 10后， 继续 蒸发浓缩到无醇味 ( 相对密度 1.05 1.25/80 )、 加水 0.2 5 倍量， 充分混悬， 混悬液 用石油醚充分萃取， 至萃取液浓缩后用香草醛 - 硫酸乙醇试剂检查无反应， 改用乙酸乙酯 充分萃取， 至萃取液浓。
12、缩后用香草醛 - 硫酸乙醇试剂检查无反应， 再改用丁醇充分萃取， 至 说 明 书 CN 103127190 A 3 2/7 页 4 萃取液浓缩后用香草醛 - 硫酸乙醇试剂检查无反应， 除去有机溶剂， 将下层水混悬液减压 或常压蒸发浓缩到相对密度为 1.1 1.50/80， 干燥 ( 干燥方式可为 ： 烘干， 减压烘干， 喷 雾干燥等 ) 到水分含量等于或低于 3.0， 粉碎、 过筛， 既得。 0006 本发明制成的提取物在生产药品， 健康相关制剂产品时， 可加入国家和行业标准 及法规允许加入的辅 料， 比如 ： 水、 淀粉、 蔗糖、 糊精、 甘露醇、 甘油、 硅衍生物、 硬脂酸镁、 滑 石粉等。
13、。 0007 本发明制成的巴西人参提取物可加入国家和行业标准及法规允许加入的辅料， 通 过适当方法制成药品的任何剂型， 这些剂型如 ： 片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 含服片剂、 泡腾片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 丸剂、 滴丸剂、 颗粒剂、 茶剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混 悬剂、 溶液剂、 注射剂、 脂质体制剂、 栓剂、 硬膏剂、 软膏剂、 霜剂、 喷雾剂、 滴剂、 贴剂等。 本发 明优先选择的剂型为口服制剂， 如片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 合剂等。 上述剂型的巴西人参提取 物药品可用丁恶性肿瘤 ( 肝癌、 胃癌、 肺癌、 乳腺癌， 等 ) 的治疗。 0008 本发明制成。
14、的巴西人参提取物还可加入国家和行业标准及法规允许加入的辅料， 通过适当方法制成保健产品(如 ： 保健食品、 功能性食品、 功能性饮料等)的任何剂型， 这些 剂型如 ： 片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 含服片剂、 泡腾片剂、 硬胶囊剂、 软胶囊 剂、 丸剂、 滴丸剂、 颗粒剂、 茶剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 溶液剂。本发明优先选择的剂型 为口服制剂， 如片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 合剂等。 上述剂型的巴西人参保健产品可应用于增强 人们机体的抗疲劳能力。 附图说明 0009 图 1 是巴西人参提取物薄层层析图谱层析条件 ： 甲苯乙酸乙酯冰醋酸 6 4 0.4 0010 。
15、显色剂 ： 10硫酸 - 乙醇 0011 图 2 是齐墩果酸对照品测试 HPLC 图谱 0012 图 3 是巴西人参提取物样品平行第一次测试 HPLC 图谱 0013 图 4 是巴西人参提取物样品平行第二次测试 HPLC 图谱 0014 具体实施实例 1 0015 国产巴西人参药材粗粉， 用85乙醇回流提取2次， 首次加入乙醇10倍量， 回流提 取 2 小时 ； 2 次加入乙醇 6 倍量， 回流提取 1 小时， 提取液过滤、 减压收醇溶剂到收集液醇含 量低于 10后， 继续蒸发浓缩到无醇味 ( 相对密度 1.15/80 )、 加水 1 倍量， 充分混悬， 混 悬液用石油醚充分萃取至萃取液浓缩后。
16、用香草醛 - 硫酸乙醇试剂检查无反应， 改用乙酸乙 酯充分萃取至萃取液浓缩后用香草醛 - 硫酸乙醇试剂检查无反应， 再改用正丁醇充分萃取 至萃取液浓缩后用香草醛 - 硫酸乙醇试剂检查无反应， 除去有机溶剂， 将下层水混悬液减 压蒸发浓缩到相对密度为 1.35/80， 减压烘干到水分含量低于 3.0， 粉碎过筛既得。 0016 实例 1 制备的巴西人参提取物有明显的皂苷反应。 0017 实例1制备的巴西人参提取物5.0g精密称重后， 用2硫酸回流水解2小时， 滤除 酸液， 水洗至中性， 烘干， 以甲醇提取 3 次， 每次甲醇 50ml， 回流 50 分钟， 提取液过滤蒸干， 残渣用甲醇洗涤 3 。
17、次以上， 洗入 100ml 量瓶中， 加甲醇到刻度得样品液。以甲醇溶解齐墩果 酸对照品制成 1.0mg/ml 浓度对照品溶液。取以上两溶液各 5l， 以甲苯 - 乙酸乙酯 - 冰 说 明 书 CN 103127190 A 4 3/7 页 5 醋酸 (6 5 0.5) 为展开剂， 在硅胶 G 薄层板上展开， 展开挥去溶剂后， 以 10硫酸 - 乙 醇试剂喷雾， 105显色， 在对照品相应位置上显与齐墩果酸色泽一致的斑点 ( 见说明书附 图 )。 0018 取上述两样液各 10l， C-18 烷基键合硅胶反相层析柱开展高效液相色谱层析， 色谱条件为 ： 相对于齐墩果酸的柱效理论塔板数大于 1 万，。
18、 流动相为 ： 甲醇 - 水 - 磷酸 (88-12-0.6)， 紫外检测器检测波长 ： 220nm， 柱温 ： 25， 流速 1.0ml/min。结果检出齐墩果 酸 ( 见说明书附图 )， 而且含量大于 7.0。 0019 本发明制成的提取物通过以下药效学实验证明其有益效果 ： 0020 一、 抗肿瘤作用 0021 ( 一 ) 抗 S180实体瘤实验 0022 1. 实验材料 0023 1.1药物 ： 巴西人参提取物， 用实例1方法制备， 实验前用水配成所需浓度 ； 阳性对 照药 ： 环磷酰胺注射液 ： 山西普德药业股份有限公司生产， 批号04110603， 规格 ： 200mg/瓶， 用 。
19、1 CMC-Na 水制成浓度为 1mg/ml 的溶液。 0024 1.2 实验动物 ： 清洁级 KM 小鼠， 体重 18 22g， 雌雄各半， 由广西医科人学医学实 验动物中心提供， 证书号 ： SCXK 桂 2009-0002。 。 0025 1.3仪器 ： EL204万分之一克电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)， 37XB 倒置显微镜 ( 上海光学仪器六厂 )。 0026 2. 实验方法 0027 2.1 造模方法 0028 选取饲养 7 天的腹部明显膨隆的 S180移植瘤小鼠， 腹部皮肤消毒， 用一次性无菌注 射器抽取腹水， 放入无菌烧杯， 细胞计数， 生理盐水稀释细胞浓度至。
20、 1107/mL， 每只小鼠左 侧腋下皮下接种生理盐水稀释的癌细胞混悬液 0.2mL。 0029 2.2 分组方法 0030 次日， 将接瘤小鼠随机分为模型组， 环磷酰胺组， 巴西人参提取物组， 每组 12 只。 0031 2.3 给药方法 0032 每日固定时间段， 给药具体方法及计量如下 ： 0033 模型组 ： 每日灌胃给予生理盐水， 0.2mL/10g， 连续 10d 0034 环磷酰胺组 ： 每日注射环磷酰胺溶液， 20mg/kg， 连续 10d 0035 巴西人参提取物组 ： 0036 每日灌胃给予巴西人参提取物干粉混悬液， 0.2mL/10g( 相当于生药材 8g/kg)， 10。
21、d 0037 2.4 记录及取材方法 0038 记录小鼠的活动状况及体重， 动物荷瘤第 16 天， 将小鼠处死取胸腺、 脾脏、 剥离 瘤体， 胸腺、 脾脏、 瘤体称重。肿瘤抑制率 ( ) 1-( 平均试验组瘤重 / 平均对照组瘤 重 )100。胸腺指数胸腺平均重量 (mg)/ 平均体重 (g) ； 脾脏指数脾脏平均重量 (mg)/ 平均体重 (g)。数据用表示， 组间差异用 t 检验。结果见表 1、 表 2。 0039 表 1 各组小鼠瘤重及肿瘤抑制率比较 0040 说 明 书 CN 103127190 A 5 4/7 页 6 0041 与模型组比较， *P 0.01， *P 0.05 004。
22、2 从表看出 ： 与模型组比较， 巴西人参提取物组明显抑制肿瘤的生长 (p 0.05)。 0043 表 2 各组小鼠脏器指数比较 (mg/g 体重 ) 0044 0045 与模型组比较， *P 0.01， *P 0.05 0046 从表看出 ： 与模型组相比， 环磷酰胺组均明显减小了受试小鼠的脾指数和胸腺指 数 (p 0.05)， 说明环磷酰胺有明显的免疫抑制作用。巴西人参提取物组的器官指数较模 型组比较没有显著性差异， 说明巴西人参提取物对小鼠的免疫机能没有抑制作用。 0047 ( 二 ) 抗 H22肿瘤实验 0048 1. 实验材料 0049 1.1药物 ： 巴西人参提取物， 用实例1方法。
23、制备， 实验前用水配成所需浓度 ； 阳性对 照药 ： 环磷酰胺注射液 ： 山西普德药业股份有限公司生产， 批号04110603， 规格 ： 200mg/瓶， 用 1 CMC-Na 水制成浓度为 1mg/ml 的溶液。 0050 1.2 实验动物 ： 清洁级 KM 小鼠， 体重 18 22g， 雌雄各半， 由广西医科大学医学实 验动物中心提供， 证书号 ： SCXK 桂 2009-0002。 。 0051 1.3仪器 ： EL204万分之一克电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)， 37XB 倒置显微镜 ( 上海光学仪器六厂 )。 0052 2. 实验方法 0053 2.1 造模方法 0。
24、054 选取饲养 7 天的腹部明显膨隆的 H22移植瘤小鼠， 腹部皮肤消毒， 用一次性无菌注 射器抽取腹水， 放入无菌烧杯， 细胞计数， 生理盐水稀释细胞浓度至 1107/mL， 每只小鼠腹 腔接种生理盐水稀释的癌细胞混悬液 0.2mL。 0055 2.2 分组方法 0056 次日， 将接瘤小鼠随机分为模型组， 环磷酰胺组， 巴西人参提取物组， 每组 12 只。 0057 2.3 给药方法 0058 每日固定时间段， 给药具体方法及计量如下 ： 0059 模型组 ： 每日灌胃给予生理盐水， 0.2mL/10g， 连续 10d 说 明 书 CN 103127190 A 6 5/7 页 7 006。
25、0 环磷酰胺组 ： 每日注射环磷酰胺溶液， 20mg/kg， 连续 10d 0061 巴西人参提取物组 ： 0062 每日灌胃给予巴西人参提取物干粉混悬液， 0.2mL/10g( 相当于生药材 8g/kg)， 10d 0063 2.4 记录及取材方法 0064 记录小鼠的活动状况及体重， 动物荷瘤第 16 天， 将小鼠处死取胸腺、 脾脏、 剥离 瘤体， 胸腺、 脾脏、 瘤体称重。肿瘤抑制率 ( ) 1-( 平均试验组瘤重 / 平均对照组瘤 重 )100。胸腺指数胸腺平均重量 (mg)/ 平均体重 (g) ； 脾脏指数脾脏平均重量 (mg)/ 平均体重 (g)。数据用表示， 组间差异用 t 检验。
26、。结果见表 3、 表 4。 0065 表 3 各组小鼠瘤重及肿瘤抑制率比较 0066 0067 与模型组比较， *P 0.01， *P 0.05 0068 从表看出 ： 与模型组比较， 巴西人参 3 号组明显抑制肿瘤的生长 (p 0.05)。 0069 表 4 各组小鼠脏器指数比较 (mg/g 体重 ) 0070 0071 与模型组比较， *P 0.01， *P 0.05 0072 从表看出 ： 与模型组相比， 环磷酰胺组均明显减小了受试小鼠的脾指数和胸腺指 数 (p 0.05)， 说明环磷酰胺有明显的免疫抑制作用。巴西人参提取物组的器官指数较模 型组比较没有显著性差异， 说明巴西人参提取物对。
27、小鼠的免疫机能没有抑制作用。 0073 二、 抗疲劳作用 ( 力竭游泳实验 ) 0074 1. 实验材料 0075 1.1 药物 ： 巴西人参提取物， 用实例 1 方法制备， 实验前用水配成所需浓度 ； 对照 药 ： 人参 ： 采购于南宁生源中药饮片有限责任公司(中药饮片GMP企业)， 批号20120224， 粉 碎成细粉， 实验时制成混悬液。 0076 1.2 实验动物 ： 清洁级 KM 小鼠， 体重 18 22g， 雌雄各半， 由广西医科大学医学实 验动物中心提供， 证书号 ： SCXK 桂 2009-0002。 0077 1.3 仪器 ： 电子秒表， 型号 ： 上海钻石 DM1-001。。
28、 说 明 书 CN 103127190 A 7 6/7 页 8 0078 2. 实验方法 0079 2.1 分组方法 0080 将适应 3 天的小鼠随机分为人参组， 巴西人参提取物组， 并取同批正常健康小鼠 12 只作为正常空白对照组。 0081 2.2 给药方法 0082 每日固定时间段， 给药具体方法及计量如下 ： 0083 正常空白对照组 ： 每日灌胃给予生理盐水， 0.2mL/10g， 连续 15d 0084 人参组 ： 每日灌胃给予人参粉末混悬液， 5g 生药 /kg， 连续 15d 0085 巴西人参提取物组 ： 0086 每日灌胃给予巴西人参提取物干粉混悬液， 0.2mL/10g。
29、( 相当于生药材 8g/kg)， 15d 0087 2.3 记录及取材方法 0088 游泳池的规格为185cm73cm50cm， 游泳时水深30cm， 水温25士0.5将小鼠尾 根部负荷10体重丝置入游泳池， 记录小鼠从入水游泳至精疲力竭(头部沉入水中10秒不 能浮出水面为力竭标准 ) 的时间。见表 5。 0089 表 5 各组小鼠游泳实验比较 0090 0091 与空白组比较， *P 0.01， *P 0.05 0092 从表看出 ： 与空白组比较， 巴西人参提取物可显著延长小鼠负重游泳的时间 (P 0.05) 0093 具体实施实例 2 0094 胶囊剂 0095 处方 用实例 1 方法制。
30、备巴西人参提取物粉 200g 药用淀粉 200g 硬脂酸镁 3g 0096 共制成硬胶囊 1000 粒。 0097 制法 将巴西人参提取物粉， 按等量递增方法与药用淀粉、 硬脂酸镁充分混合均 匀装入硬胶囊壳中即可。 0098 具体实施实例 3 0099 片剂 0100 处方 巴西人参提取物粉 200g 药用淀粉 200g 硬脂酸镁 2g 0101 共制成 1000 片薄膜衣片。 0102 制法 将巴西人参提取物粉， 按等量递增方法与药用淀粉、 硬脂酸镁充分混合 均， 以60乙醇制压片颗粒， 干燥、 整粒， 加入硬脂酸镁充分混合均匀， 压片、 包薄膜衣即可。 0103 具体实施实例 4 说 明 。
31、书 CN 103127190 A 8 7/7 页 9 0104 颗粒剂 0105 处方 巴西人参提取物粉 200g 糊精 780g 甜味剂及其它辅料 20g 0106 共制成 100 袋。 0107 制法 将巴西人参提取物粉， 按等量递增方法与糊精、 甜味剂等充分混合均匀， 以 60乙醇制颗粒， 干燥、 整粒， 分装于适当容器中即可。 说 明 书 CN 103127190 A 9 1/3 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103127190 A 10 2/3 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 103127190 A 11 3/3 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 103127190 A 12 。