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1、(10)申请公布号 CN 103127198 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103127198 A *CN103127198A* (21)申请号 201310065234.X (22)申请日 2013.03.01 A61K 36/29(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61K 36/185(2006.01) (71)申请人 成都乾坤动物药业有限公司 地址 611130 四川省成都市温江区成都海峡 两岸科技产业开发园金府路 (72)发明人 李超 杨海涵 房春林 李犹平 徐莎。
2、 吴学渊 丁晓刚 刘宗秀 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 51222 代理人 李高峡 杜朗宇 (54) 发明名称 治疗仔猪黄白痢的联合用药物 (57) 摘要 本发明提供了三颗针和马齿苋在制备治疗仔 猪黄白痢的联合用药物中的用途。本发明还提供 了一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物及其用途。 本发明将三颗针和马齿苋联合使用后， 其抗大肠 杆菌和治疗仔猪黄白痢的作用明显优于同等剂量 下的单位药物， 发挥了协同增效作用， 提供了一种 新的兽药选择。 同时， 本发明将药物制备成微囊制 剂， 掩盖了三颗针的苦味， 提高了药物的顺应性和 稳定性， 达到缓释或控释的效果， 并。
3、使液态药物固 态化便于应用与贮存。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103127198 A CN 103127198 A *CN103127198A* 1/1 页 2 1. 三颗针和马齿苋在制备治疗仔猪黄白痢的联合用药物中的用途。 2. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述三颗针与马齿苋的重量配比为 （1 3） :（1 3） 。 3. 根据权利要求 2 所述的用途， 其特征在于 ： 所述三颗针与马齿苋的重量配比为 1:2。 4. 一种治疗。
4、仔猪黄白痢的药物组合物， 其特征在于 ： 它是由如下重量配比的原料药制 备而成的制剂 ： 三颗针 1 3 份、 马齿苋 1 3 份。 5. 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 它是由如下重量配比的原料药制 备而成的制剂 ： 三颗针 1 份、 马齿苋 2 份。 6. 根据权利要求 4 或 5 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述药物组合物是以所述重 量配比的原料药的药粉、 或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分， 加上药学上常用的 辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 7. 根据权利要求 4 6 任意一项所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述制剂为口服剂。 8. 根据权利要求。
5、 7 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述口服剂为散剂、 片剂、 丸剂、 胶 囊剂、 微囊剂、 颗粒剂、 饼剂或液体药剂。 9. 根据权利要求 8 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述微囊剂由含有如下重量配比 的原辅料制备而成 ： 囊心与囊材质量比为 1 ：（1 5） ； 其中， 囊心为三颗针和马齿苋的水或有机溶剂提取物 ； 囊材为明胶、 阿拉伯胶、 海藻酸 盐、 壳聚糖、 羧甲基纤维素盐、 乙基纤维素、 甲基纤维素、 羟丙甲纤维素中的一种或两种以上 的组合。 10. 根据权利要求 9 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述囊材为明胶 ： 阿拉伯胶 = （1 3） :（1 3） w/。
6、w。 11. 根据权利要求 9 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 所述提取物的制备方法如下 ： 取 三颗针 ： 马齿苋 =（1 3） :（1 3） w/w， 马齿苋加水煎煮， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相 对密度为1.35的清膏， 备用 ； 三颗针加50%v/v乙醇提取， 合并提取液过滤， 滤液浓缩至相对 密度为 1.35 的清膏， 加入上述马齿苋清膏， 即得原料药提取物。 12. 权利要求 10 所述微囊剂的制备方法， 其特征在于 ： 它包括如下操作步骤 ： （1） 称取明胶和阿拉伯胶， 分别溶于水中配成质量浓度 5 10的溶液， 40 60水 浴恒温 ； 称取原料药提取物， 与部分明。
7、胶溶液充分混合， 再与阿拉伯胶溶液和剩余明胶溶液 混合均匀 ； （2） 保持温度为 40 60， 用醋酸水溶液调 pH 至 3.6 4.5， 继续搅拌， 待原料药提 取物被膜包裹时， 加水， 继续搅拌并停止加热， 待温度降低至 25以下时移至冰水浴继续搅 拌， 再用碳酸钠调pH至89， 继续搅拌， 再加入交联剂， 交联固化， 离心分离， 固形物水洗至 近中性， 干燥， 即得。 13. 根据权利要求 12 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述交联剂为甲醛。 14. 权利要求 4-11 任意一项所述的药物组合物在制备抗大肠杆菌、 治疗仔猪黄白痢的 药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 103。
8、127198 A 2 1/5 页 3 治疗仔猪黄白痢的联合用药物 技术领域 0001 本发明涉及治疗仔猪黄白痢的联合用药物。 背景技术 0002 仔猪黄白痢， 是由大肠杆菌引起的， 以剧烈腹泻， 排出黄色或黄白色水样粪便以及 迅速脱水为特征的一类急性高度致死性肠道传染病。1 周龄以内的猪多发， 1-3 日龄最为常 见。同窝仔猪发病率非常高， 常在 90% 以上， 死亡率也很高， 有时甚至整窝死亡。关于此病 目前主要采用药物来预防和治疗， 也有疫苗上市销售， 但因大肠杆菌血清型较多和各地血 清型不尽一致而未取得很好的预防效果。 0003 目前选用的药物中， 仍然以喹诺酮类、 氨基糖苷类及磺胺类等。
9、化学药物为主， 由于 兽医临床长期不规范用药， 造成大量耐药菌产生， 使得这些常用的化学药物效果较差， 有的 甚至达到 100% 耐药， 这给临床控制该疾病带来巨大的困难。因此， 结合中兽医理论， 开发一 种治疗仔猪黄白痢效果较好的中兽药产品就显得尤为重要。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种治疗仔猪黄白痢的联合用药物。 本发明的另一目的在 于提供一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物及其用途。 0005 本发明提供了三颗针和马齿苋在制备治疗仔猪黄白痢的联合用药物中的用途。 0006 其中， 所述三颗针与马齿苋的重量配比为 （1 3） :（1 3） 。 0007 进一步地， 所述三颗针与马齿。
10、苋的重量配比为 1:2。 0008 本发明还提供了一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物， 它是由如下重量配比的原料 药制备而成的制剂 ： 0009 三颗针 1 3 份、 马齿苋 1 3 份。 0010 进一步地， 它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂 ： 0011 三颗针 1 份、 马齿苋 2 份。 0012 其中， 所述药物组合物是以所述重量配比的原料药的药粉、 或原料药的水或有机 溶剂提取物为活性成分， 加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 0013 其中， 所述制剂为口服剂。 0014 进一步地， 所述口服剂为散剂、 片剂、 丸剂、 胶囊剂、 微囊剂、 颗粒剂、 饼剂或液体药 。
11、剂。 0015 进一步地， 所述微囊剂是由含有如下重量配比的原辅料制备而成 ： 0016 囊心与囊材质量比为 1 ：（1 5） ； 0017 其中， 囊心为三颗针和马齿苋的水或有机溶剂提取物 ； 囊材为明胶、 阿拉伯胶、 海 藻酸盐、 壳聚糖、 羧甲基纤维素盐、 乙基纤维素、 甲基纤维素、 羟丙甲纤维素中的一种或两种 以上的组合。 0018 更进一步地， 所述囊材为明胶 ： 阿拉伯胶 =（1 3） :（1 3） w/w。 说 明 书 CN 103127198 A 3 2/5 页 4 0019 更进一步地， 所述提取物的制备方法如下 ： 取三颗针 ： 马齿苋 =（1 3） :（1 3） w/w，。
12、 马齿苋加水煎煮， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.35 的清膏， 备用 ； 三颗针 加 50%v/v 乙醇提取， 合并提取液过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.35 的清膏， 加入上述马齿 苋清膏， 即得原料药提取物。 0020 本发明还提供了所述微囊剂的制备方法， 其囊材为明胶和阿拉伯胶， 具体操作步 骤如下 ： 0021 （1） 称取明胶和阿拉伯胶， 分别溶于水中配成质量浓度510的溶液， 4060 水浴恒温 ； 称取原料药提取物， 与部分明胶溶液充分混合， 再与阿拉伯胶溶液和剩余明胶溶 液混合均匀 ； 0022 （2） 保持温度为 40 60， 用醋酸水溶液调 pH 至 3。
13、.6 4.5， 继续搅拌， 待原料药 提取物被膜包裹时， 加水， 继续搅拌并停止加热， 待温度降低至 25以下时移至冰水浴继续 搅拌， 再用碳酸钠调pH至89， 继续搅拌， 再加入交联剂， 交联固化， 离心分离， 固形物水洗 至近中性， 干燥， 即得。 0023 优选地， 所述交联剂为甲醛。 0024 本发明还提供了上述的药物组合物在制备抗大肠杆菌、 治疗仔猪黄白痢的药物中 的用途。 0025 中兽医理论认为， 仔猪黄白痢多是以畜体感受湿热之邪， 伤及脾胃， 疫毒内侵， 致 使肠道浑浊部分， 水湿下注而生泄泻， 西医理论认为是因大肠杆菌感染而引起， 因此结合 中、 西医理论， 查阅了大量文献，。
14、 首选清热燥湿， 在体外有一定抑菌效果的中药三颗针和马 齿苋作为组方依据。 0026 马齿苋为马齿苋科植物马齿苋的干燥地上部分， 酸、 寒， 归肝、 大肠经。 具有清热解 毒， 凉血止痢之功效。 三颗针为小檗科植物拟豪猪刺、 细叶小檗或匙叶小檗等同属数种植物 的干燥根， 味苦、 性寒， 归肝、 胃、 大肠经， 具有清热燥湿， 泻火解毒之功效。 0027 本发明将三颗针和马齿苋联合使用后， 其抗大肠杆菌和治疗仔猪黄白痢的作用明 显优于同等剂量下的单位药物， 发挥了协同增效作用， 提供了一种新的兽药选择。同时， 本 发明将药物制备成微囊制剂， 掩盖了三颗针的苦味， 提高了药物的顺应性和稳定性， 达。
15、到缓 释或控释的效果， 并使液态药物固态化便于应用与贮存。 具体实施方式 0028 实施例 1 本发明药物的制备 0029 取马齿苋 100g， 三颗针 50g。马齿苋加水煎煮二次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.35， 为马齿苋提取液 ； 三颗针加 50% 乙醇回流提 取两次， 每次一小时， 合并过滤， 滤液浓缩至相对密度为1.35， 为三颗针提取液。 合并上述液 体， 即得联合用药物。 0030 实施例 2 本发明药物组合物的制备 0031 取马齿苋 100g， 三颗针 50g。马齿苋加水煎煮二次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小。
16、时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至清膏， 备用 ； 三颗针加 50% 乙醇回流提取两次， 每次一小时， 合 并过滤， 滤液浓缩至清膏， 加入上述马齿苋清膏， 即得清膏A。 将清膏A加上适量糊精、 淀粉， 制备颗粒剂。 说 明 书 CN 103127198 A 4 3/5 页 5 0032 实施例 3 本发明药物组合物的制备 0033 （1） 10% 醋酸水溶液 ： 5ml 醋酸加入 45ml 蒸馏水中， 备用 ； 10% 碳酸钠水溶液 ： 5g 碳 酸钠溶于 45ml 蒸馏水中， 备用 ； 30% 甲醛水溶液 ： 15ml 甲醛加入 35ml 蒸馏水中， 备用。 0034 （2） 取马齿苋 。
17、100g， 三颗针 50g。马齿苋加水煎煮二次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小 时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏， 备用 ； 三颗针加50%乙醇回流提取 两次， 每次一小时， 合并过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.35 的清膏， 加入上述马齿苋清膏， 即得清膏 A。 0035 （3） 称取明胶和阿拉伯胶， 分别溶于水中配成质量浓度约 5% 的溶液， 50水浴恒 温。按材药比 ( 明胶和阿拉伯胶与原料药提取物的质量比 )5 ： l 的比例准确称取清膏 A， 阿 拉伯胶和明胶。加入部分 5% 明胶溶液， 搅拌速度为 400r/min， 保持温度 40， 充分混合后。
18、 缓慢引入剩余明胶溶液和阿拉伯胶溶液， 继续搅拌15min后， 用10%醋酸水溶液调PH4.1， 继 续搅拌， 待清膏被膜包裹时， 加入一倍量 40左右的蒸馏水， 继续搅拌并停止加热。待温度 降低至 25以下时移至冰水浴继续搅拌。大约 8时， 用 10% 碳酸钠调 PH8.5 左右， 继续搅 拌15min后加入30%甲醛1ml， 再搅拌30min， 取出离心分离 （3000r/min） ， 水洗至近中性， 装 于表面皿， 55烘箱烘干， 得微囊制剂。 0036 实施例 4 本发明药物组合物的制备 0037 （1） 10% 醋酸水溶液 ： 5ml 醋酸加入 45ml 蒸馏水中， 备用、 10% 。
19、碳酸钠水溶液 ： 5g 碳 酸钠溶于 45ml 蒸馏水中， 备用、 30% 甲醛水溶液 ： 15ml 甲醛加入 35ml 蒸馏水中， 备用。 0038 （2） 取马齿苋 100g， 三颗针 50g。马齿苋加水煎煮二次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小 时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏， 备用 ； 三颗针加50%乙醇回流提取 两次， 每次一小时， 合并过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.35 的清膏， 加入上述马齿苋清膏， 即得清膏 A。 0039 （3） 称取明胶和阿拉伯胶， 分别溶于水中配成质量浓度约 10的溶液， 50水浴恒 温。按材药比 ( 明胶和阿拉伯胶与。
20、原料药提取物的质量比 )1 ： l 的比例准确称取清膏 A， 阿 拉伯胶和明胶。加入部分 10% 明胶溶液， 搅拌速度为 200r/min， 保持温度 45， 充分混合后 缓慢引入剩余明胶溶液和阿拉伯胶溶液， 继续搅拌15min后， 用10%醋酸水溶液调PH3.6， 继 续搅拌， 待清膏被膜包裹时， 加入一倍量 45左右的蒸馏水， 继续搅拌并停止加热。待温度 降低至 25以下时移至冰水浴继续搅拌。大约 8时， 用 10% 碳酸钠调 PH8.5 左右， 继续搅 拌15min后加入30%甲醛2ml， 再搅拌30min， 取出离心分离 （3000r/min） ， 水洗至近中性， 装 于表面皿， 55。
21、烘箱烘干， 得微囊制剂。 0040 实施例 5 本发明药物组合物的制备 0041 （1） 10% 醋酸水溶液 ： 5ml 醋酸加入 45ml 蒸馏水中， 备用、 10% 碳酸钠水溶液 ： 5g 碳 酸钠溶于 45ml 蒸馏水中， 备用、 30% 甲醛水溶液 ： 15ml 甲醛加入 35ml 蒸馏水中， 备用。 0042 （2） 取马齿苋 100g， 三颗针 50g。马齿苋加水煎煮二次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小 时， 合并煎液， 滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏， 备用 ； 三颗针加50%乙醇回流提取 两次， 每次一小时， 合并过滤， 滤液浓缩至相对密度为 1.35 的清膏。
22、， 加入上述马齿苋清膏， 即得清膏 A。 0043 （3） 称取明胶和阿拉伯胶， 分别溶于水中配成质量浓度约 7.5的溶液， 50水浴 恒温。按材药比 ( 明胶和阿拉伯胶与原料药提取物的质量比 )3 ： l 的比例准确称取清膏 A， 说 明 书 CN 103127198 A 5 4/5 页 6 阿拉伯胶和明胶。 加入部分7.5%明胶溶液， 搅拌速度为200r/min， 保持温度50， 充分混合 后缓慢引入剩余明胶溶液和阿拉伯胶溶液， 继续搅拌15min后， 用10%醋酸水溶液调PH4.0， 继续搅拌， 待清膏被膜包裹时， 加入一倍量 50左右的蒸馏水， 继续搅拌并停止加热。待温 度降低至 25。
23、以下时移至冰水浴继续搅拌。大约 8时， 用 10% 碳酸钠调 PH8.5 左右， 继续 搅拌15min后加入30%甲醛2ml， 再搅拌30min， 取出离心分离 （3000r/min） ， 水洗至近中性， 装于表面皿， 55烘箱烘干， 得微囊制剂。 0044 以下通过具体试验例来说明本发明的有益效果。 0045 试验例 1 本发明联合用药物的抗菌活性 0046 1.1 体外抑菌试验 0047 采用大肠杆菌标准菌株 C83902（购买于国家兽医微生物菌种保藏中心） 和临床 分离大肠杆菌作为菌株， 分别测定马齿苋提取液、 三颗针提取液、 联合用药的体外抑菌效果 （各组均按实施例 1 方法提取） 。。
24、试验结果表明， 对大肠杆菌标准株和临床分离株的抑菌圈 大小顺序依次为 ： 联合用药三颗针马齿苋。 0048 1.2 抗细菌感染试验 0049 选用 18-20g 小鼠平均分组， 每组 10 只， 用临床分离的大肠杆菌液 0.1ml（含菌量 约为 5.5109个 /ml） 腹腔注射接种， 1h 后每组小鼠分别用各组中药提取液腹腔注射 （三颗 针提取液组、 马齿苋提取液组、 联合用药组， 各组均按实施例 1 制备） ， 用药量参考中国兽药 典二部推荐的猪用最高用量折算得出， 观察小鼠的发病及死亡情况。结果见表 1。 0050 表 1 中药抗细菌感染试验 0051 0052 结果表明， 三颗针、 马。
25、齿苋、 联合用药对大肠杆菌感染小鼠均有一定程度的控制作 用， 其中联合用药效果最佳。 0053 试验例 2 本发明药物组合物的临床试验 0054 试验方法 0055 采集四川温江、 简阳等地实验猪场自然发病的病猪， 经流行病学、 临床症状、 实验 室检测确诊为黄白痢的病猪共 100 头， 随机分成 2 组， 每组 50 只， 即微囊制剂 （实施例 3 制 备） 治疗组和普通颗粒 （实施例 2 制备） 对照组。微囊制剂治疗组连续 3 天按 0.2mL/kg 剂 量肌肉注射给药， 普通颗粒对照组每次 5-10g/ 头混饮， 每天 2 次。观察并统计 3 天各组实 验动物的死亡率、 精神状态、 临床。
26、症状等。 0056 疗效评价指标 0057 治愈 ： 临床出现的黄白痢症状消失， 肛门周围无污物， 观察 3 天无反复现象。 0058 有效 ： 临床出现的黄白痢症状得到部分缓解， 粪便变干， 无死亡现象。 0059 无效 ： 临床出现的黄白痢症状无明显改善， 并出现仔猪死亡现象。 0060 表 2 临床试验结果 说 明 书 CN 103127198 A 6 5/5 页 7 0061 0062 通过临床试验表明， 本发明微囊制剂对猪黄白痢的治愈率高， 明显优于普通颗粒 剂。 0063 综上所述， 本发明将三颗针和马齿苋联合使用后， 其抗大肠杆菌和治疗仔猪黄白 痢的作用明显优于同等剂量下的单位药物， 发挥了协同增效作用， 提供了一种新的兽药选 择。同时， 本发明将药物制备成微囊制剂， 掩盖了三颗针的苦味， 提高了药物的顺应性和稳 定性， 达到缓释或控释的效果， 并使液态药物固态化便于应用与贮存。 说 明 书 CN 103127198 A 7 。