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1、(10)申请公布号 CN 103126980 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103126980 A *CN103126980A* (21)申请号 201310067284.1 (22)申请日 2013.03.04 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/7034(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 39/06(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/22(2006.01) (71)申请人 扬州中宝制药有限公司 地址 225800 江苏省扬州市宝应县经济开发 区新区宝应大道 91 号 (72)发。
2、明人 葛海涛 唐俊 (74)专利代理机构 江苏圣典律师事务所 32237 代理人 胡建华 (54) 发明名称 天麻素注射液制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种天麻素注射液制剂， 它由 如下重量百分比的组分组成 ： 天麻素 5 10%， 金 属离子络合剂 0.01 0.1%， 稳定剂 0.6 1.2%， 缓冲液 1 2.5%， 注射用水补足至 100%。本发明 还公开了上述天麻素注射液制剂的制备方法。本 发明的天麻素注射液有效的解决天麻素注射液在 放置过程中可见异物不再增加， 降低了溶液可见 异物废品率， 也并未出现白点或白块析出， 达到了 预期效果， 从而使天麻素的治疗作用得以充。
3、分发 挥， 本发明处方简单， 稳定性好， 澄明度高， 临床使 用安全， 不良反应小， 便于工业化大批量生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书10页 (10)申请公布号 CN 103126980 A CN 103126980 A *CN103126980A* 1/1 页 2 1. 一种天麻素注射液制剂， 其特征在于， 它由如下重量百分比的组分组成 ： 2. 根据权利要求 1 所述的天麻素注射液制剂， 其特征在于， 所述的金属离子络合剂为 乙二胺四乙酸二钠及乙二胺四乙酸二钠钙中任意一种。
4、或两种任意比例的混合物。 3. 根据权利要求 2 所述的天麻素注射液制剂， 其特征在于， 所述的金属离子络合剂为 乙二胺四乙酸二钠钙。 4. 根据权利要求 1 所述的天麻素注射液制剂， 其特征在于， 所述的稳定剂为氯化钠、 亚 硫酸钠， 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合 物。 5. 根据权利要求 4 所述的天麻素注射液制剂， 其特征在于， 所述的稳定剂为氯化钠。 6. 根据权利要求 1 所述的天麻素注射液制剂， 其特征在于， 所述的缓冲液为磷酸氢二 钠 - 磷酸二氢钠、 醋酸 - 醋酸钠、 醋酸 - 醋酸铵、 枸橼酸 - 枸橼酸钠及枸橼酸 - 磷酸氢二钠。
5、 缓冲液中的任意一种。 7. 根据权利要求 6 所述的天麻素注射液制剂， 其特征在于， 所述的缓冲液为磷酸氢二 钠 - 磷酸二氢钠缓冲液。 8. 权利要求 1 所述的天麻素注射液制剂的制备方法， 其特征在于， 该方法包括如下步 骤 ： （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； （2） 称取配方量的金属离子络合剂溶于步骤 （1） 冷却好的注射用水中 ； （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液， 待溶解完全后， 加入配方量的稳 定剂 ； （4） 对步骤 （3） 得到的溶液使用缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围内 ； （5） 将步骤 （4） 所得的。
6、溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱碳， 补 全注射用水量， 充氮气， 灌封， 灭菌， 即得天麻素注射液。 9. 根据权利要求 8 所述的天麻素注射液的制备方法， 其特征在于， 步骤 （5） 中， 所述的 灭菌条件为 ： 121下灭菌 15 分钟。 权 利 要 求 书 CN 103126980 A 2 1/10 页 3 天麻素注射液制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及天麻素注射液制剂及其制备方法。 背景技术 0002 天麻是我国名贵中药材之一， 为兰科植物天麻的干燥块茎。广泛生产于云南、 贵 州、 四川、 陕西等地。早在 2。
7、000 多年前 神农本草经 就记载了天麻有平肝熄风、 通络止痛 的功能。 现代药理学研究证明 ： 天麻有镇静、 抗惊厥、 镇痛、 抗炎作用， 有抗衰老、 改善学习记 忆的作用， 对高级神经中枢及心血管均有不同的作用， 且毒性很小。研究表明， 天麻素还具 有促智抗衰老作用， 国外研究表明天麻素是有效的抗焦虑药。目前市面上有关天麻素的给 药剂型如 ： 片剂、 胶囊、 滴丸、 粉针以及注射液。 0003 由于天麻素水溶液不稳定， 生产出的天麻素注射液经灭菌后， 在贮存过程中往往 会析出大量的白点、 白块， 且在放置过程中还会不断增加。 天麻素在临床上作为注射液使用 时， 现有给药途径均为肌肉注射或静。
8、脉滴注， 且可见异物是小容量注射剂检查的重点， 若可 见异物不合格， 注射到患者身体里， 会给患者带来疼痛， 有的甚至会形成肉芽以及出现各种 不良反应， 增加了临床使用的风险， 因此现阶段对于制备天麻素注射液时怎样避免内源性 可见异物出现是关键因素。 发明内容 0004 本发明就是通过对天麻素进行制备工艺技术研究， 从而解决上述缺陷， 使得溶液 析出白点、 白块消失， 极大地提高了天麻素注射液的稳定性， 有效地保证了产品质量， 保障 了患者的用药安全。从而使天麻素的治疗作用得以充分发挥。 0005 本发明所要解决的技术问题是提供一种天麻素注射液制剂， 以改善其稳定性的缺 陷。 0006 本发明。
9、还要解决的技术问题是提供上述天麻素注射液制剂的制备方法。 0007 为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下 ： 0008 一种天麻素注射液制剂， 它由如下重量百分比的组分组成 ： 0009 0010 0011 其中， 所述的金属离子络合剂为乙二胺四乙酸二钠及乙二胺四乙酸二钠钙中任意 一种或两种任意比例的混合物， 优选乙二胺四乙酸二钠钙。 0012 其中， 所述的稳定剂为氯化钠、 亚硫酸钠， 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠 说 明 书 CN 103126980 A 3 2/10 页 4 中的任意一种或两种以上任意比例的混合物， 优选氯化钠。 0013 其中， 所述的缓冲液为磷酸氢二钠 。
10、- 磷酸二氢钠、 醋酸 - 醋酸钠、 醋酸 - 醋酸铵、 枸 橼酸 - 枸橼酸钠及枸橼酸 - 磷酸氢二钠缓冲液中的任意一种， 优选磷酸氢二钠 - 磷酸二氢 钠缓冲液。 0014 本发明通过调节处方中金属离子络合剂、 稳定剂及缓冲液的用量配比， 进行检测 及稳定性考察试验证实以上组成可有效的解决天麻素注射液在放置过程中可见异物不再 增加， 降低了溶液可见异物废品率， 也并未出现白点或白块析出， 达到了预期效果。 0015 上述天麻素注射液制剂的制备方法， 该方法包括如下步骤 ： 0016 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0017 （2） 称取配方量的金属离子络。
11、合剂溶于步骤 （1） 冷却好的注射用水中 ； 0018 （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液， 待溶解完全后， 加入配方量 的稳定剂 ； 0019 （4） 对步骤 （3） 得到的溶液使用缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围内 ； 0020 （5） 将步骤 （4） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 灭菌， 即得天麻素注射液。 0021 步骤 （5） 中， 所述的灭菌条件为 ： 121下灭菌 15 分钟。 0022 采用本发明所述的制备方法得到的天麻素注射液， 性状为无色澄明液体， 规格。
12、可 以为 1ml ： 50mg、 2ml ： 200mg ； 5ml ： 500mg ； 10ml:2g， 最优选的规格为 2ml ： 200mg。 0023 有益效果 ： 本发明的天麻素注射液制剂有效的解决天麻素注射液在放置过程中可 见异物不再增加， 降低了溶液可见异物废品率， 也并未出现白点或白块析出， 达到了预期效 果。本发明采用金属离子络合剂、 稳定剂与缓冲液体系联用， 其中优选的金属离子络合剂， 能有效防止天麻素与溶液中的金属离子络合 ； 优选的稳定剂起到稳定溶液的介电常数作 用， 防止药液析出 ； 优选的缓冲液减少机体刺激、 有利于药物吸收， 三者联用从而更好的提 高天麻素注射液稳。
13、定性， 有效的保证产品的质量。 本发明处方简单， 稳定性好， 澄明度高， 临 床使用安全， 不良反应小， 便于工业化大批量生产。 具体实施方式 0024 根据下述实施例， 可以更好地理解本发明。然而， 本领域的技术人员容易理解， 实 施例所描述的具体的物料配比、 工艺条件及其结果仅用于说明本发明， 而不应当也不会限 制权利要求书中所详细描述的本发明。 0025 实施例 1 ： 0026 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0027 说 明 书 CN 103126980 A 4 3/10 页 5 0028 制备方法如下 ： 0029 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到。
14、 30 40 ； 0030 （2） 称取配方量的金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠钙溶于步骤 （1） 冷却好的注 射用水中 ； 0031 （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液， 待溶解完全后， 加入配方量 的稳定剂氯化钠 ； 0032 （4） 对步骤 （3） 得到的溶液使用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围内 ； 0033 （5） 将步骤 （4） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0034 实施例 2 ： 003。
15、5 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0036 0037 0038 制备方法如下 ： 0039 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0040 （2） 称取配方量的金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠钙溶于步骤 （1） 冷却好的注 射用水中 ； 0041 （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液， 待溶解完全后， 加入配方量 的稳定剂氯化钠 ； 0042 （4） 对步骤 （3） 得到的溶液使用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围内 ； 0043 （5） 将步骤 （4） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭，。
16、 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0044 实施例 3 ： 0045 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0046 说 明 书 CN 103126980 A 5 4/10 页 6 0047 制备方法如下 ： 0048 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0049 （2） 称取配方量的金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠溶于步骤 （1） 冷却好的注射 用水中 ； 0050 （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液， 待溶解完全后， 加入配方量 的稳定。
17、剂亚硫酸钠 ； 0051 （4） 对步骤 （3） 得到的溶液使用醋酸 - 醋酸钠缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围 内 ； 0052 （5） 将步骤 （4） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0053 对比例 1 ： 0054 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0055 0056 制备方法如下 ： 0057 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0058 （2） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （1） 得到的溶液。
18、， 待溶解完全后， 加入配方量 的稳定剂氯化钠 ； 0059 （3） 对步骤 （2） 得到的溶液使用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围内 ； 0060 （4） 将步骤 （3） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0061 对比例 2 ： 0062 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0063 0064 制备方法如下 ： 0065 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0066 （2） 称取。
19、配方量的金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠钙溶于步骤 （1） 冷却好的注 射用水中 ； 0067 （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液 ； 说 明 书 CN 103126980 A 6 5/10 页 7 0068 （4） 对步骤 （3） 得到的溶液使用磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠缓冲液调 pH 值在 5.0 7.0 范围内 ； 0069 （5） 将步骤 （4） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0070 对比例 3 ： 0071 与实施例 1 类似。
20、， 所不同的是， 不添加缓冲液， 不调整 pH。 0072 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0073 0074 制备方法如下 ： 0075 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0076 （2） 称取配方量的金属离子络合剂乙二胺四乙酸二钠钙溶于步骤 （1） 冷却好的注 射用水中 ； 0077 （3） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液， 待溶解完全后， 加入配方量 的稳定剂氯化钠 ； 0078 （4） 将步骤 （3） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封，。
21、 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0079 对比例 4 ： 0080 一种天麻注射液制剂包括如下重量百分比的组分 ： 0081 0082 制备方法如下 ： 0083 （1） 称取配方量的 70% 的注射用水， 冷却到 30 40 ； 0084 （2） 称取配方量的天麻素溶解于步骤 （2） 得到的溶液 ； 0085 （3） 将步骤 （2） 所得的溶液加入 0.1wt% 的活性炭， 搅拌静置吸附 15 分钟， 过滤脱 碳， 补全注射用水量， 充氮气， 灌封， 121下灭菌 15 分钟， 即得天麻素注射液。 0086 实施例 4 ： 稳定性试验考察结果 0087 1、 加速试验 ： 。
22、0088 取实施例 1、 2、 3 及对比例 1、 2、 3、 4 所制得天麻素注射液， 置 40的条件下放置 6 个月， 分别于第 0、 1、 2、 3、 6 月末取样检测， 比较产品的稳定性。结果见表 1。 0089 表 1 0090 说 明 书 CN 103126980 A 7 6/10 页 8 0091 说 明 书 CN 103126980 A 8 7/10 页 9 0092 说 明 书 CN 103126980 A 9 8/10 页 10 0093 2、 长期试验 ： 0094 取实施例 1、 2、 3 及对比例 1、 2、 3、 4 所制得天麻素注射液， 置 25的条件下放置 24 个月， 分别于第 0、 3、 6、 9、 12、 18、 24 个月末取样检测， 比较产品的稳定性。结果见表 2。 0095 表 2 0096 0097 说 明 书 CN 103126980 A 10 9/10 页 11 0098 说 明 书 CN 103126980 A 11 10/10 页 12 说 明 书 CN 103126980 A 12 。