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1、(10)申请公布号 CN 102920654 A (43)申请公布日 2013.02.13 CN 102920654 A *CN102920654A* (21)申请号 201210456396.1 (22)申请日 2012.11.14 A61K 9/10(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/41(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 沈阳药科大学 地址 110136 辽宁省沈阳市沈北新区道义大 街 168 号 (72)发明人 王思玲 姜同英 孙长山 马秋平 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代。
2、理人 李宇彤 (54) 发明名称 缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法 (57) 摘要 缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法， 本发明属于纳米药物制剂领域， 公开了缬沙坦纳 米混悬液和喷雾干燥粉末及其制备方法。所述缬 沙坦纳米混悬剂由缬沙坦质量份 1 份， 稳定剂质 量份 0.1 1 份， 喷干保护剂质量份 10 100 份 组成， 采用反溶媒沉淀法和/或高压匀质法和/或 酸碱中和法结合喷雾干燥技术制备而成。喷雾干 燥粉末中药物粒子大小减小到纳米级， 极大提高 了缬沙坦的亲水性、 体外溶出度和生物利用度。 此 粉末可直接或与赋形剂进一步加工成为片剂、 胶 囊剂等。制备工艺简单， 产品质量稳定，。
3、 容易实现 产品化。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 3 页 1/2 页 2 1. 一种缬沙坦纳米混悬液， 含有如下组分及质量分数 ： 缬沙坦 1 份 稳定剂 0.5 1 份 双蒸水 100 400 份。 2. 权利要求 1 所述的缬沙坦纳米混悬液， 其特征在于， 稳定剂选自离子型的表面活性 剂或非离子型的表面活性剂 ； 所述的离子型表面活性剂选自明胶、 阿拉伯胶、 十二烷基硫酸 钠、 胆酸钠、 卵磷脂、 白蛋白中的一种或任意几种的混合物 ； 非离子型。
4、表面活性剂选自胆固 醇、 单硬脂酸甘油酯、 聚乙烯吡咯烷酮、 吐温 -80、 聚氧乙烯蓖麻油、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 甲 基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 - 环糊精、 羟丙基 - 环糊精、 泊洛沙姆中的一种或任意几 种的混合物， 优选泊洛沙姆 407。 3. 权利要求 1 所述的缬沙坦纳米混悬液， 其特征在于， 加入喷干保护剂混合均匀， 喷雾 干燥制得缬沙坦喷雾干燥纳米混悬粉末。 4. 权利要求 3 所述的缬沙坦纳米混悬液， 其特征在于， 喷干保护剂包括水溶性的糖类 和多元醇类、 水溶性聚合物类和其他类， 选自葡萄糖、 麦芽糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇、 海藻 糖、 喷雾干燥乳糖、 麦芽糊。
5、精、 - 环糊精、 羟丙基 - 环糊精、 聚乙烯吡咯烷酮、 aerosil 200、 aerosil 300、 磷酸二氢钙、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、 可溶 性淀粉中的一种或几种的混合物， 优选 aerosil200。 5. 如权利要求 1 所述的缬沙坦纳米混悬液的制备方法， 其特征在于， 包括以下方法 ： 方法一 ； （1） 将缬沙坦溶于有机溶剂中， 形成溶液 A ； （2） 将稳定剂溶于水中， 形成溶液 B ； （3） 将 A 液快速加入 B 液中， 制得纳米混悬液 ； 方法二 ： 或将缬沙坦和稳定剂分散于水中， 混合形成混悬液 A ； 将混悬液 A 移入高压匀质。
6、机内匀质， 得到稳定的缬沙坦纳米混悬液 ； 方法三 ： （1） 将缬沙坦溶解于氢氧化钠溶液中， 形成溶液 A ； （2） 将稳定剂溶于盐酸溶液中， 形成溶液 B ； （3） 将溶液 B 置于探头超声或者高速剪切条件下， 快速将溶液 A 注入， 继续超声或者剪 切 1 5 分钟， 得到稳定的缬沙坦纳米混悬液。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 方法一中的有机溶剂选自甲醇、 乙 醇、 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或任意几种的混合物 ； 步骤 （3） 中， 将溶液 B 置于探头超声或 者高速剪切或磁力搅拌条件下， 快速将溶液 A 注入， 继续超声或者剪切 1 5 分钟， 得到稳 。
7、定的缬沙坦纳米混悬液。 7. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 方法二的步骤 （1） 中通过磁力搅拌或 者高速剪切 1 2 小时混合 ； 步骤 （2） 中匀质压力 200 1000bar, 循环次数 1 20 次。 8. 权利要求 5 所述的缬沙坦纳米混悬液的制备方法， 其特征在于， 方法三所述步骤 （1） 中的氢氧化钠溶液的摩尔浓度为 0.1 2mol/L， 所述步骤 （2） 中的盐酸溶液的摩尔浓度为 0.1 2mol/L。 权 利 要 求 书 CN 102920654 A 2 2/2 页 3 9. 缬沙坦纳米混悬剂， 其特征在于， 将权利要求 8 制备的缬沙坦纳米混悬液加入。
8、喷干 保护剂， 磁力搅拌或高速剪切 1 2 小时， 得到混悬液 A ； 喷雾干燥除去混悬液 A 中的水分， 得到干燥、 流动性良好的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂。 10. 如权利要求 9 所述的纳米混悬剂的制备方法， 其特征在于， 喷雾干燥的入口温度 90120,出口温度4070， 干燥空气流量0.40.8m3/min,雾化压力160200kPa, 进液速度 100 500ml/h。 权 利 要 求 书 CN 102920654 A 3 1/4 页 4 缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及缬沙坦纳米混悬剂及其喷雾干燥固化后的粉 末， 本发明还。
9、公开了其制备方法。 背景技术 0002 缬 沙 坦 （分 子 式 ： C24H29N5O3，分 子 量 ： 435.53 化 学 名 ：（S） -N-（1- 氧 代 戊 基 -N-2， -（1H-5- 四氮唑基） 1,1- 联苯基 -4- 甲基）缬氨酸）是第一个非肽类 口服有效的血管紧张素受体的拮抗剂， 在受体水平上高选择高效能的阻断血管紧张素 与受体 AT1 的结合、 阻断血管紧张素介导的生理效应。其能抑制血管收缩和醛固酮的 释放， 产生良好的降压作用， 适用于各种类型的轻、 中度高血压， 尤其适用于肾脏损害所致 继发性高血压。 缬沙坦不作用于血管紧张素转换酶、 肾素和其它受体， 不抑制与血。
10、压和钠平 衡有关的离子通道 ； 对血管紧张素转换酶没有抑制作用， 不影响体内缓激肽水平， 因而导致 咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。 缬沙坦降低升高的血压， 不影响心律， 不影响 高血压患者的总胆固醇、 甘油三酯、 血糖和尿酸水平。 0003 缬沙坦由于疗效确切， 临床上已被开发成胶囊剂、 片剂和分散片。 缬沙坦属于水难 溶性药物， 且溶解度具有 pH 依赖性。普通制剂溶出慢， 生物利用度低， 平均生物利用度仅为 23%， 而且有较大的个体间及个体内的差异。 0004 为解决上述问题， 本发明利用纳米混悬技术结合喷雾干燥固化将缬沙坦纳米混悬 液及其喷干粉中的药物粒子大小减小到纳米级， 。
11、增大了药物粒子的表面积， 加快了药物在 不同 pH 溶出介质中的溶出速率， 减小药物溶出度的 pH 依赖性， 增加药物对胃肠道的粘附 性， 提高药物的生物利用度。以缬沙坦为主药的喷雾干燥纳米混悬剂至今未见报道。 发明内容 0005 本发明的主要内容是 ： 1、 提供粒径均一、 稳定的缬沙坦纳米混悬液 ； 2、 提供制备缬沙坦纳米混悬液的方法 ； 3、 提供一种具有高溶出度和生物利用度的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂 ； 4、 提供缬沙坦纳米混悬液喷雾干燥固化的方法。 0006 本发明所提供的缬沙坦纳米混悬液由缬沙坦 1 份， 稳定剂 0.5 1 份， 水 100 500 份组成。 0007 所述的稳。
12、定剂选自离子型的表面活性剂或非离子型的表面活性剂， 所述的离子型 表面活性剂选自明胶、 阿拉伯胶、 十二烷基硫酸钠、 胆酸钠、 卵磷脂、 白蛋白中的一种或任 意几种的混合物 ； 非离子型表面活性剂选自胆固醇、 单硬脂酸甘油酯、 聚乙烯吡咯烷酮、 尤 特奇 E100、 吐温 -80、 聚氧乙烯蓖麻油、 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维 素、 - 环糊精、 羟丙基 - 环糊精、 泊洛沙姆中的一种或任意几种的混合物， 优选泊洛沙姆 407。 说 明 书 CN 102920654 A 4 2/4 页 5 0008 所述稳定剂的质量浓度 1mg/ml 10mg/ml。 0009 水优。
13、选为双蒸水。 0010 本发明还提供了缬沙坦纳米混悬液的制备方法。 0011 第一种制备缬沙坦纳米混悬液的方法是反溶媒沉淀法， 步骤如下 ： （1） 取缬沙坦溶于有机溶液中， 形成一定溶液 A ； （2） 将稳定剂溶于水中， 形成溶液 B ； （3） 将 A 液快速加入 B 液中， 制得纳米混悬液。 0012 所述的有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 N- 甲基吡咯烷酮中的一种或任意几种的混合物。 0013 更具体的， 步骤 （3） 按如下方法操作 ： 将溶液 B 置于探头超声或者高速剪切或磁力 搅拌条件下， 快速将溶液 A 注入， 继续超声或者剪切 1 5 分钟， 得到稳定的缬沙坦纳米混 悬液。 0。
14、014 制备纳米混悬液的第二种方法是 ： 取适量缬沙坦和稳定剂加入双蒸水中， 在磁力 搅拌、 超声或高剪切的条件下充分分散， 然后移入高压匀质机中在2001000bar条件下循 环 5 25 次， 制得纳米混悬液。 0015 制备纳米混悬液的第三种方法是 ： 取缬沙坦溶于一定浓度的碱性溶液中， 形成 A 液 ； 取稳定剂溶于制一定浓度的酸性溶液中， 形成 B 液 ； 在磁力搅拌、 超声、 或者高剪切的条 件下， 将 A 液快速加入 B 液中， 制得纳米混悬液。碱性溶液优选氢氧化钠， 酸性溶液优选盐 酸。 0016 针对缬沙坦疏水性强、 溶解度低、 溶出速度慢、 生物利用度低的特点， 将缬沙坦的。
15、 粒径减小到纳米级别， 申请人在纳米混悬液的基础上制备了一种缬沙坦纳米混悬液的喷雾 干燥粉末， 其制备方法如下 ： 将上述制备的缬沙坦纳米混悬液， 加入一定量的喷干保护剂混合均匀， 在一定条件下 喷雾干燥制得缬沙坦喷雾干燥纳米混悬粉末。 0017 所述喷干保护剂包括水溶性的糖类和多元醇类、 水溶性聚合物类和其他类， 选自 葡萄糖、 麦芽糖、 蔗糖、 甘露醇、 山梨醇、 海藻糖、 喷雾干燥乳糖、 麦芽糊精、 - 环糊精、 羟 丙基 - 环糊精、 聚乙烯吡咯烷酮、 aerosil 200、 aerosil 300、 磷酸二氢钙、 微晶纤 维素、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠、 可溶性淀粉中的。
16、一种或几种的混合物， 优选 aerosil200。 0018 本发明制备的缬沙坦纳米混悬液外观半透明， 泛明显的淡蓝色乳光， 粒径均一、 稳 定， 粒径平均值在 100nm 以下， 稳定剂用量少， 降低了辅料用量， 且制备方法较其它纳米混 悬液相比更为简单， 只需反溶媒沉淀法或者酸碱中和法或者高压均质法一步即可完成。将 缬沙坦纳米混悬液制备成混悬剂， 所制备的喷雾干燥粉末流动性好， 疏松， 孔隙率高， 比表 面积大， 亲水性好， 在粉末中药物以无定形状态存在， 复溶速度快。在几种溶出介质中的体 外溶出度较原料药显著提高。与市售制剂相比， 显著提高其大鼠体内的生物利用度。制备 方法简单， 容易实。
17、现产业化。 附图说明 0019 图 1 实施例 1 制备的缬沙坦纳米混悬液的粒径分布图。由图上可见， 纳米混悬液 粒径分布均匀， 粒径在 70 300nm 之间， 平均粒径 155nm。 说 明 书 CN 102920654 A 5 3/4 页 6 0020 图 2 是实施例 2 制备的缬沙坦纳米混悬液的粒径分布图。由图可见， 纳米混悬液 的粒径分布均匀， 粒径分布在 30 170nm 之间， 平均粒径为 68nm。 0021 图 3 是实施例 7 所述缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂的 DSC 曲线图。由图上可见， 缬 沙坦原料药在 100有一尖锐的吸热峰， 而缬沙坦喷雾干燥纳米混悬制剂在 100的。
18、吸热 峰消失， 说明药物以无定形状态存在。 0022 图 4 是缬沙坦原料药在不同溶出介质中的溶出度。 0023 图5是实施例10所述缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂在不同溶出介质中的溶出度图。 由图上可见， 与原料药相比， 在 4 种不同的溶出介质中， 自制制剂的溶出度明显加快， 5 分钟 内溶出度均达 80% 以上， 溶出度对 pH 值的依赖性降低。 0024 图 6 是实施例 11 灌胃给予 SD 大鼠缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂与市售制剂代文 体内的血浆药物浓度 - 时间曲线 （给药剂量 10mg/kg） 。相对于商品片剂， 制备制剂 （实施例 3） 生物利用度明显提高。制剂组的口服给药达峰时间明。
19、显提前 （由 1.25h 提前至 0.79h） ， 并且口服生物利用度显著提高 （由 45.08g/ml h 提高至 101.27g/ml h） （n=6） 。 具体实施方式 0025 实施例 1 称取缬沙坦原料药 1g， 加入 10ml 甲醇中溶解， 形成溶液 A。另取泊洛沙姆 407 500mg， 加入 500ml 双蒸水中溶解， 形成溶液 B。将溶液 B 置于 500rpm 的磁力搅拌条件， 然后快速 将 A 液注入， 继续搅拌 10 分钟， 得到泛蓝色乳光的缬沙坦纳米混悬液。此混悬液经马尔文 激光粒度仪测定平均粒径为 155nm， 见附图 1。 0026 实施例 2 称取缬沙坦原料药 。
20、1g、 泊洛沙姆 407 1g 加入 100ml 双蒸水中高剪切充份预分散， 然后 移入高压均质中进行高压均质， 条件为500bar压力循环15次， 得到泛蓝色乳光的缬沙坦纳 米混悬液。此混悬液经马尔文激光粒度仪测定平均粒径为 68nm， 见附图 2。 0027 实施例 3 称取缬沙坦原料药 1.2g, 加入 10ml 氢氧化钠溶液 （0.6mol/L） 使其溶解， 形成溶液 A。 另取 600mg 泊洛沙姆 407 溶于 300ml 盐酸溶液中 （0.2mol/L） ， 形成溶液 B。将 B 置于磁力 搅拌下， 然后快速将 A 液注入， 继续搅拌十分钟， 得到纳米混悬液。 0028 实施例 。
21、4 称取缬沙坦原料药 1g, 加入 10ml 乙醇中溶解， 形成溶液 A。另取 400mg 泊洛沙姆 407 和 100mg 胆酸钠， 加入 300ml 双蒸水中溶解， 形成溶液 B。将溶液 B 置于 3000rpm 的高速剪 切条件下， 然后快速将 A 液注入， 继续剪切 3 分钟， 得到纳米混悬液。 0029 实施例 5 称取缬沙坦原料药 1g， 加入 10mlN- 甲基吡咯烷酮使其溶解， 形成溶液 A。另取 600mg 尤特奇 E100 加入 300ml 0.3% 醋酸溶液中溶解， 形成溶液 B。将溶液 B 置于 500rpm 磁力搅 拌下， 然后快速将 A 溶液注入， 继续搅拌 10 。
22、分钟， 制得纳米混悬液。 0030 实施例 6 称取缬沙坦原料药1g、 十二烷基硫酸钠200mg、 羟丙基-环糊精500mg 加入300ml水 中在10000rmp 高剪切条件下充分分散20分钟 （间歇操作） 。 然后将此混悬液移入高压匀质 说 明 书 CN 102920654 A 6 4/4 页 7 机内， 条件为 200bar 循环 5 次， 500bar 循环 15 次， 1000bar 循环 10 次， 得到纳米混悬液。 0031 实施例 7 取实施例 1 或实施例 2 中制备的纳米混悬液 200ml， 加入 aerosil 200 2g, 磁力搅拌 充份分散， 然后喷雾干燥得到流动性。
23、良好的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂。喷雾干燥条件为 入口温度 120， 干燥空气流量 0.5m3/min， 进液速度 400ml/h， 雾化压力 180 kPa。粉末真 空干燥 12h 然后置于放有变色硅胶的干燥器中保存。 0032 实施例 8 取实施例 1-4 中制备的纳米混悬液 200ml, 加入 1g 甘露醇和 1g 聚乙烯吡咯烷酮， 磁力 搅拌使其溶解， 然后喷雾干燥得到流动性良好的纳米混悬喷干粉末。 喷雾干燥条件如下 ： 入 口温度 90， 干燥空气流量 0.83/min， 进液速度 100ml/h, 雾化压力 160kPa。粉末真空干燥 12h 后置于干燥器中保存。 0033 实施例 。
24、9 取实施例 1-4 中制备的纳米混悬液 200ml, 加入 3g 喷雾干燥乳糖， 磁力搅拌使其溶解， 然后喷雾干燥得到流动性良好的粉末。喷雾干燥条件如下 ： 入口温度 120， 干燥空气流量 0.63/min， 进液速度 300ml/h, 雾化压力 180kPa。粉末真空干燥 12h 后置于干燥器中保存。 0034 实施例 10 取实施例 7 中的缬沙坦喷雾干燥纳米混悬剂约含缬沙坦 80mg 若干份， 按照 2010 版 中国药典 二部附录溶出度测定法第二法， 进行体外溶出度实验。溶出介质分别为 pH1.2、 pH4.0 缓冲液、 蒸馏水与 pH6.8 缓冲液 1000ml， 温度 37.0。
25、0.2， 搅拌桨转速 100rpm。于 实验开始后的3， 5， 10， 15， 20， 30， 45， 60min取样5ml， 经220nm微孔滤膜过滤， 续滤液适当稀 释后用可见 - 紫外分光光度计在 250nm 处测定吸收值。按相同的方法， 测定原料药在 4 种 溶出介质中的溶出度。 0035 实施例 11 SD 大鼠 12 只， 体重 220g20g， 随机分为 2 组。实验前禁食 12h， 然后分别灌胃给予市 售缬沙坦胶囊 （商品名代文 ） 以及实施例 7 所述的喷雾干燥缬沙坦纳米混悬剂， 给药剂量 为 10mg/kg。分别于 0.17， 0.33， 0.50， 0.75， 1.00，。
26、 1.50， 2.00， 4.00， 8.00， 12.00， 24.00h 大 鼠眼眶取血 500l， 置于涂有肝素的离心管中， 10000rpm 离心 10min， 分离得到血浆。血浆 处理后进 HPLC 分析。计算后得到各时间点的血浆药物浓度， 绘制血浆药物浓度 - 时间曲线 图， 经 DAS 2.1 软件计算药动学参数。 说 明 书 CN 102920654 A 7 1/3 页 8 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102920654 A 8 2/3 页 9 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102920654 A 9 3/3 页 10 图 6 说 明 书 附 图 CN 102920654 A 10 。