用于毛囊递送的包含能量吸收材料的组合物和方法.pdf

本发明提供了包含能量(例如光)吸收亚微米颗粒(例如包含二氧化硅核心和金壳的纳米颗粒)的组合物以及用于经表面施用递送这样的颗粒的方法。该递送通过施用机械振动(例如按摩)、范围为10Hz至20kHz的声振动、超声、交替抽吸和压迫、以及微射流来促进。

权利要求书
1.  在对象中治疗或缓解毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)通过机械振动、声振动、超声、交替抽吸和压迫、或微射流来促进向所述皮肤的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏斗中递送所述材料；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而在所述对象中治疗或缓解毛囊性皮肤病。

2.  权利要求1所述的方法，其中通过所述制剂内超声产生的微射流来促进递送所述材料到所述毛囊中。

3.  权利要求2所述的方法，其中将所述亚微米颗粒暴露于能量活化包括用光照射所述亚微米颗粒，从而加热所述颗粒。

4.  权利要求3所述的方法，其中在照射期间，所述亚微米颗粒处于皮脂腺内。

5.  权利要求4所述的方法，在照射期间，所述亚微米颗粒基本上完全处于所述皮脂腺内。

6.  权利要求3所述的方法，其中在照射期间，所述亚微米颗粒处于皮脂腺管内。

7.  权利要求6所述的方法，其中在照射期间，所述亚微米颗粒基本上完全处于所述皮脂腺管内。

8.  权利要求3所述的方法，其中所述亚微米颗粒处于所述毛囊性皮肤病所涉及的漏斗内。

9.  权利要求3所述的方法，其中所述制剂中的光吸收材料包含光活性化合物、光动力治疗(PDT)前药或PDT药物。

10.  权利要求3所述的方法，其中超声以20kHz至500kHz的频率施用。

11.  权利要求3所述的方法，其中超声以20kHz至100kHz的频率施用。

12.  权利要求3所述的方法，其中超声以20kHz至60kHz的频率施 用。

13.  权利要求3所述的方法，其中超声能量以30kHz至50kHz的频率施用。

14.  权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述超声功率密度为约0.5至50W/cm2。

15.  权利要求14所述的方法，其中所述超声喇叭面的峰-峰振幅位移为0.5微米至30微米。

16.  权利要求3所述的方法，其中所述亚微米颗粒的大小选择成用于通过所述毛囊并进入到所述毛囊的皮脂腺中。

17.  权利要求16所述的方法，其中所述毛囊是终毛囊。

18.  权利要求16所述的方法，其中所述毛囊是毫毛囊。

19.  权利要求16所述的方法，其中所述毛囊是皮脂性毛囊。

20.  权利要求3所述的方法，其中所述亚微米颗粒的大小为约0.01微米至约1.0微米。

21.  权利要求3所述的方法，其中所述亚微米颗粒的大小为约0.05至约0.25微米。

22.  权利要求3所述的方法，其中所述促进步骤还包括选择所述超声产生的微射流的特征以在所述制剂中产生与毛囊孔大致相同大小的泡。

23.  权利要求22所述的方法，其中所述毛囊是终毛囊。

24.  权利要求22所述的方法，其中所述毛囊是毫毛囊。

25.  权利要求22所述的方法，其中所述毛囊是皮脂性毛囊。

26.  权利要求3所述的方法，其中所述促进步骤还包括选择低频率超声诱导之空化的特征以在所述制剂中产生与所述毛囊大致相同大小的泡。

27.  权利要求26所述的方法，其中所述毛囊是终毛囊。

28.  权利要求26所述的方法，其中所述毛囊是毫毛囊。

29.  权利要求26所述的方法，其中所述毛囊是皮脂性毛囊。

30.  权利要求3所述的方法，其中所述制剂中超声产生的微射流在所述皮肤之表面的约50微米内至约100微米内。

31.  权利要求3所述的方法，其中待治疗的所述毛囊性疾病是多汗症， 并且所述促进步骤经外分泌腺管递送颗粒到外分泌腺中。

32.  改善对象皮肤中增大之孔的外观的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)通过机械振动、声振动、超声、交替抽吸和压迫、或微射流来促进向所述皮肤的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏斗递送所述材料；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而改善所述对象的皮肤中增大之孔的外观。

33.  改善对象之油性皮肤的外观的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于所述对象的皮肤；
b)通过机械振动、声振动、超声、交替抽吸和压迫、或微射流来促进向所述皮肤的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏斗递送所述亚微米颗粒；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而改善所述对象之油性皮肤的外观。

34.  权利要求3所述的方法，其中所述亚微米颗粒包被有PEG。

35.  权利要求10所述的方法，其中所述亚微米颗粒包被有PEG。

36.  权利要求16所述的方法，其中所述亚微米颗粒包被有PEG。

37.  权利要求35所述的方法，其中所述颗粒的吸收峰在700至1100nm光波长处。

38.  权利要求35所述的方法，其中所述壳直径与所述核心直径的比值为约1.05至约2.0。

39.  权利要求3、32、33或34中任一项所述的方法，其中所述亚微米颗粒是纳米颗粒。

40.  权利要求39所述的方法，其中所述颗粒是包含二氧化硅核心和金壳的纳米颗粒。

41.  前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述颗粒占所述制剂的约0.5％至约2％。

42.  权利要求41所述的方法，其中所述制剂是亲水性的，并且包含 表面活性剂。

43.  权利要求41所述的方法，其中所述制剂是亲脂性的，并且包含表面活性剂。

44.  权利要求41所述的方法，其中所述制剂是脂质体性的，并且包含表面活性剂。

45.  权利要求42、43或44中任一项所述的方法，其中所述表面活性剂低于所述制剂的10％。

46.  权利要求41所述的方法，其中所述制剂是亲水性的。

47.  权利要求41所述的方法，其中所述制剂是亲脂性的。

48.  权利要求41所述的方法，其中所述组合物是脂质体性的。

49.  权利要求39所述的方法，其中所述纳米颗粒的直径为约50至约250nm。

50.  权利要求49所述的方法，其中所述纳米颗粒的直径为约150nm。

51.  权利要求39所述的方法，其中所述纳米颗粒是纳米壳。

52.  权利要求32或33中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包被有PEG。

53.  权利要求3、9或10中任一项所述的方法，其中通过以被所述颗粒吸收的波长递送光能的脉冲激光来实现能量活化。

54.  权利要求53所述的方法，其中所述光能的波长为约700至约1100nm。

55.  权利要求54所述的方法，其中所述光能的能流低于约100J/cm2。

56.  权利要求54所述的方法，其中所述光能的脉冲持续时间为约0.5ms至1000ms。

57.  权利要求3、9或10中任一项所述的方法，其中所述皮肤通过加热、通过去除毛囊内容物和/或通过脱毛来准备用于所述方法。

58.  权利要求57所述的方法，其中通过包括使所述毛囊孔与粘性聚合物相接触的方法来去除所述毛囊内容物。

59.  权利要求3、32或33中任一项所述的方法，其中在能量活化之前从所述皮肤拭去所述表面施用的亚微米颗粒。

60.  权利要求59所述的方法，其中在施用光学辐射之前，通过流体的帮助将所述表面施用的亚微米颗粒从所述皮肤拭去。

61.  权利要求60所述的方法，其中所述流体是水、乙醇或丙酮。

62.  权利要求60所述的方法，其中所述流体可由水、溶剂、表面活性剂、醇中的一种或更多种构成。

63.  权利要求1所述的方法，其中所述毛囊性皮肤病是寻常痤疮或皮脂增生。

64.  权利要求1所述的方法，其中用激光来进行对所述亚微米颗粒的照射。

65.  前述权利要求中任一项所述的方法，其中在表面施用之前、期间或之后将所述皮肤加热至约40至44℃或足以帮助毛囊递送的温度。

66.  权利要求65所述的方法，其中所述加热通过超声来实现。

67.  权利要求65所述的方法，其中所述加热通过蒸汽来实现。

68.  权利要求65所述的方法，其中所述加热通过热裹来实现。

69.  权利要求65所述的方法，其中所述加热通过热毛巾来实现。

70.  权利要求65所述的方法，其中所述加热不足以导致所述皮肤中的疼痛、组织损伤、烧伤或其他热相关作用。

71.  永久地去除对象毛发的方法，所述方法包括：
a)将光吸收材料表面施用于对象的皮肤，以及
b)将所述材料暴露于能量活化，从而永久地去除所述毛发。

72.  权利要求71所述的方法，其中所述毛发是浅色毛发或细毛发。

73.  权利要求71所述的方法，其还包括在将所述光吸收材料表面施用于所述对象的皮肤并将所述材料暴露于能量活化之前从所述对象的毛囊中脱去毛发。

74.  权利要求73所述的方法，其中所述材料是包含二氧化硅核心和金壳的纳米颗粒。

75.  权利要求73所述的方法，其中通过以被所述颗粒优先吸收的波长递送光能的脉冲激光来实现能量活化。

76.  权利要求73所述的方法，其中通过以被所述颗粒吸收的波长递 送光能的连续激光来实现能量活化。

77.  权利要求73所述的方法，其中所述皮肤通过加热、通过去除毛囊内容物和/或通过脱毛来准备用于所述方法。

78.  用于通过热损伤外分泌腺或其周围区域来治疗多汗症的方法，所述方法包括：
a)将光吸收材料表面施用于对象的皮肤，以及
b)将所述材料暴露于能量活化，从而永久地去除所述腺体并且治疗多汗症。

79.  促进向对象皮肤内的靶体积递送光吸收材料以达到治疗效果的方法，所述方法包括：
a)将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象的皮肤，从而将所述材料递送至所述皮肤内的储库；
b)通过用第一系列光脉冲照射所述皮肤来促进向所述对象的皮肤内的靶体积递送所述材料；以及
c)将所述光吸收材料暴露于第二系列光脉冲，以加热所述材料并且热损伤所述靶体积，从而达到治疗效果。

80.  促进向对象皮肤内的靶体积递送光吸收材料以达到治疗效果的方法，所述方法包括：
a)将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)通过机械振动促进向所述皮肤中的储库递送所述材料；
c)通过施用一连串低能激光脉冲促进向所述皮肤内的靶体积递送所述材料，每次脉冲持续1微秒或更短，以驱动所述材料进入到所述靶体积中；以及
d)将所述光吸收材料暴露于第二系列低能激光脉冲，以加热所述材料并且热损伤所述靶体积，从而达到治疗效果。

81.  前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂包含能使脂质溶解能使脂质溶解的组分。

82.  权利要求81所述的方法，其中所述组分是乙醇。

83.  前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂包含乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂和/或己二酸异丙酯中的一种或更多种。

84.  前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂包含羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)。

85.  权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述制剂包含水、乙醇、丙二醇、聚山梨醇酯80、己二酸二异丙酯、phospholipon和增稠剂中的任意一种或更多种。

86.  前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述制剂是脂质体制剂。

87.  权利要求85或86所述的方法，其中所述制剂包含约0.5％至约2％的包含纳米颗粒的混悬剂。

88.  权利要求85或86所述的方法，其中所述制剂包含约0.1％至约10％的包含纳米颗粒的混悬剂。

89.  治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)通过所述制剂中声产生的微射流来促进从所述皮肤向毛囊中递送所述材料；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗所述毛囊性皮肤病。

90.  治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将对象的皮肤暴露于包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂；
b)通过在所述毛囊旁皮肤表面附近的所述制剂中低频率超声诱导的空化来促进从所述皮肤向毛囊中递送所述材料；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗所述毛囊性皮肤病。

91.  权利要求90所述的方法，其中所述暴露步骤还包括：将一定体积的所述制剂放置于容器中以使所述制剂与所述对象的皮肤相接触。

92.  权利要求91所述的方法，其中所述促进步骤还包括：将超声施加器放置到所述容器中并浸于所述制剂中。

93.  促进向对象皮肤内的靶体积递送光吸收材料的方法，所述方法包括：
a)将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象的皮肤，从而将所述材料递送至所述皮肤的所述靶体积内的储库；
b)促进所述材料基本上经贯穿毛囊的途径向所述对象的皮肤内的靶体积递送；
c)将所述光吸收材料暴露于一系列光脉冲以加热所述材料并热损伤所述靶体积，从而达到治疗效果。

94.  权利要求93所述的方法，其中所述制剂具有5至500的光密度。

95.  权利要求93所述的方法，其中所述制剂具有约75的光密度。

96.  权利要求93所述的方法，其中所述制剂具有约125的光密度。

97.  权利要求93所述的方法，其中所述制剂具有约250的光密度。

98.  权利要求93所述的方法，其中所述靶体积是皮脂腺。

99.  权利要求93所述的方法，其中所述靶体积处于所述皮肤下的毛囊内。

100.  权利要求93所述的方法，其中所述促进步骤包括浸空化步骤。

101.  权利要求93所述的方法，其中所述促进步骤包括在所述制剂内形成微射流。

102.  治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将包含光吸收材料颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)声空化所述制剂，用于选择性地促进所述制剂中的颗粒主要通过相应毛囊向皮脂腺中递送；以及
c)用光照射所述颗粒以治疗所述毛囊性皮肤病。

103.  权利要求102所述的方法，其中所述颗粒的大小为约1微米至约5微米。

104.  权利要求102所述的方法，其中所述颗粒的大小使其沿着毛囊孔进入到毛囊孔中。

105.  权利要求102所述的方法，其中所述颗粒的直径为约50nm至约250nm。

106.  权利要求105所述的方法，其中所述颗粒是纳米壳。

107.  治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)使用所述制剂的浸空化来促进向皮脂腺中递送所述材料；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗所述毛囊性皮肤病。

108.  权利要求107所述的方法，其中所述促进步骤在所述皮肤表面上约50至100微米内产生空化。

109.  治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)将所述制剂基本上经贯穿毛囊的途径递送到一个或更多个皮脂腺中；以及
c)将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗所述毛囊性皮肤病。

110.  权利要求109所述的方法，其中暴露于所述递送步骤的皮肤部分内的一部分角质层保持完整。

111.  权利要求109所述的方法，其中使用浸超声步骤来完成所述递送步骤，从而暴露于所述递送步骤的所述部分内的所述一部分角质层保持完整。

112.  治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：
a)将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；
b)通过在所述毛囊旁皮肤表面附近的低频率超声诱导的空化来促进向毛囊中递送所述材料；以及
c)使用通过用光照射所述亚微米颗粒产生的热来治疗或缓解所述亚微米颗粒旁的所述毛囊性皮肤病。

113.  权利要求112所述的方法，其中所述诱导的空化距所述皮肤表面约50微米至约100微米。

114.  权利要求113所述的方法，其中选择所述低频率超声的特征以使所述皮肤表面附近的所述诱导的空化使角质层保持完整。

说明书用于毛囊递送的包含能量吸收材料的组合物和方法
相关申请数据
本申请要求于2012年4月20日提交的美国临时专利申请序列号61/636,381以及于2013年3月7日提交的美国实用专利(utility patent)申请序列号13/789,575的权益。前述专利申请的全部内容通过本引用并入本文。
本申请可包括与于2012年3月8日公布的美国专利申请公开No.2012/0059307A2中所公开和要求保护的主题相关的主题，其全部内容通过本引用并入本文。
发明背景
寻常痤疮(Acne vulgaris)是毛囊性皮肤病(follicular skin diseas)，其特征是出现粉刺(comedone)、丘疹(papule)、结节(nodule)和囊肿(cyst)。粉刺是被角化栓(keratin plug)堵塞了的毛囊。其中角化栓可见的开放性粉刺形成“黑头”，而封闭性粉刺形成常常进展为发炎的丘疹、结节和囊肿的“白头”。毛囊中存在的细菌将白血球吸引至毛囊，这可引起炎性响应，显示为丘疹(红色肿块)、脓疱(pustule)和结节。痤疮可为小的，其中仅存在一些粉刺或丘疹，或者其可为高度炎性的，并留下有损外形的瘢痕。需要改进的治疗或缓解毛囊性皮肤病(例如寻常痤疮)的方法。
发明概述
如下文所述，本发明提供了用于在对象(例如人)中治疗或缓解毛囊性皮肤病(例如痤疮)的方法，以及包含能量(例如光)吸收亚微米颗粒(例如，包含二氧化硅核心(silica core)和金壳(gold shell)的纳米颗粒)的组合物，以及用于经表面施用(topical application)将这样的颗粒递送到例如毛囊、皮脂腺管和/或皮脂腺中的方法，用于根据这些方法的应用。
因此，在一个方面中，本发明提供了在对象中治疗或缓解毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；通过机械振动(mechanical agitation)、声振动(acoustic vibration)、超声、交替抽吸和压迫(alternating suction and pressure)、或微射流(microiet)来促进向皮肤的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏斗(infundibulum)中递送所述材料；以及将所述亚微米颗粒暴露于能量活化(energy activation)，从而治疗或缓解对象中的毛囊性皮肤病。
在另一个方面中，本发明提供了改善对象皮肤中增大之孔的外观的方法，所述方法包括：将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；通过机械振动、声振动、超声、交替抽吸和压迫、或微射流来促进向皮肤的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏斗递送所述材料；以及将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而改善对象皮肤中增大之孔的外观。
在另一个方面中，本发明提供了改善对象之油性皮肤(oily skin)的外观的方法，所述方法包括：将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；通过机械振动、声振动、超声、交替抽吸和压迫、或微射流来促进向皮肤的毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或漏斗递送所述亚微米颗粒；以及将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而改善对象之油性皮肤的外观。
本发明的另一方面提供了用于永久地去除对象毛发的方法，所述方法包括：向对象的皮肤表面施用光吸收材料，并将所述材料暴露于能量活化，从而永久地去除毛发。在一个实施方案中，所述毛发是浅色毛发(lightly pigmented hair)或细毛发(thin hair)。在另一个实施方案中，所述方法还包括在表面施用所述光吸收材料至对象皮肤并将所述材料暴露于能量活化之前从对象的毛囊中脱去毛发。
在另一个方面中，本发明提供了用于通过热损伤外分泌腺(eccrine gland)或其周围区域来治疗多汗症(hyperhidrosis)的方法，所述方法包括：将光吸收材料表面施用于对象的皮肤，并将所述材料暴露于能量活化，从而永久去腺体并治疗多汗症。
在另一个方面中，本发明提供了促进向对象皮肤内的靶体积递送光吸收材料以达到治疗效果的方法，所述方法包括：将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象的皮肤，以向皮肤内的储库递送所述材料；通过用第一系列光脉冲照射皮肤来促进向对象皮肤内的靶体积递送所述材料；并且，将所述光吸收材料暴露于第二系列光脉冲以加热所述材料并且热损伤所述 靶体积，以达到治疗效果。
在另一个方面中，本发明提供了促进向对象皮肤内的靶体积递送光吸收材料以达到治疗效果的方法，所述方法包括：将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象皮肤；通过机械振动来促进向皮肤的储库递送所述材料；通过施用一连串低能激光脉冲来促进向皮肤的靶体积内递送所述材料，每次脉冲持续一微秒或更短以驱动所述材料进入所述靶体积中；并且将所述光吸收材料暴露于第二系列低能激光脉冲，以加热所述材料并热损伤所述靶体积，以达到治疗效果。
本发明的另一个方面提供了治疗或缓解对象毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；通过所述制剂中的声产生的微射流促进从皮肤向毛囊中递送所述材料；以及将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗毛囊性皮肤病。
在另一个方面中，本发明提供了治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：将对象的皮肤暴露于包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂；以及通过毛囊旁皮肤表面附近的制剂内的低频率超声诱导的空化来促进从皮肤向毛囊中递送所述材料；以及将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗毛囊性皮肤病。
本发明的另一方面还提供了促进向对象皮肤内的靶体积递送光吸收材料的方法，所述方法包括：将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象的皮肤，以向皮肤靶体积内的储库中递送所述材料；促进所述材料基本上经贯穿毛囊的途径(transfollicular pathway)向对象皮肤内的靶体积递送；并且将所述光吸收材料暴露于一系列光脉冲以加热所述材料并热损伤所述靶体积，以达到治疗效果。
在另一个方面中，本发明提供了治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：将包含光吸收材料颗粒的制剂表面适用于对象的皮肤；声空化所述制剂，用于主要通过相应毛囊选择性地促进从皮肤向皮脂腺中递送所述制剂中的颗粒；以及用光照射所述颗粒以治疗毛囊性皮肤病。
本发明的另一个方面提供了治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述方法包括：将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；基本上经贯穿毛囊的途径向一个或更多个皮脂腺中递送所述制剂；以及将所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗毛囊性皮肤病。
本发明另一方面提供了治疗或缓解对象的毛囊性皮肤病的方法，所述 方法包括：将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象的皮肤；通过毛囊旁皮肤表面附近的低频率超声诱导的空化来促进向毛囊中递送所述材料；以及使用通过用光照射所述亚微米颗粒产生的热来治疗或缓解所述亚微米颗粒旁边的毛囊性皮肤病。
本文中所述的本发明的上述一些方法方面或本发明的其他方面包括可普遍适用于本文中描述的本发明方法的多个有用的实施方案。
因此，在一个实施方案中，所述光吸收材料向例如毛囊中的递送通过制剂内超声产生的微射流来促进。
在另一个实施方案中，所述亚微米颗粒的能量活化包括用光照射所述亚微米颗粒，从而加热所述颗粒。
在另一个实施方案中，在照射期间，所述亚微米颗粒处于皮脂腺内。在一个实施方案中，在照射期间，所述亚微米颗粒基本上完全处于皮脂腺内。在另一个实施方案中，在照射期间，所述亚微米颗粒处于皮脂腺管内。在另一个实施方案中，在照射期间，所述亚微米颗粒基本上完全处于皮脂腺管内。在另一个实施方案中，所述亚微米颗粒处于毛囊性皮肤病所涉及的漏斗内。
在某些实施方案中，所述制剂中的光吸收材料包含光活性化合物、光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)前药或PDT药物。
在一个实施方案中，超声以20kHz至500kHz的频率施用。在另一个实施方案中，超声以20kHz至100kHz的频率施用。在另一个实施方案中，超声以20kHz至60kHz的频率施用。在另一个实施方案中，超声能量以30kHz至50kHz的频率施用。
在一个实施方案中，超声功率密度为约0.5至50W/cm2。在另一个实施方案中，超声喇叭面峰-峰振幅位移为0.5微米至30微米。
在某些实施方案中，颗粒或光吸收材料的大小使其沿着毛囊孔进入到毛囊孔中。在一个实施方案中，使所述颗粒的大小为约1微米至约5微米。在另一个实施方案中，所述颗粒的直径为约50nm至约250nm。在另一个实施方案中，所述颗粒是纳米壳(nanoshell)。
在某些其他实施方案中，根据本发明的亚微米颗粒的大小选择成用于通过毛囊并进入毛囊的皮脂腺中。在一个实施方案中，所述毛囊是终毛囊(terminal follicle)。在另一个实施方案中，所述毛囊是毫毛囊(vellus follicle)。在另一个实施方案中，所述毛囊是皮脂性毛囊(sebaceous  follicle)。
在一个实施方案中，所述亚微米颗粒大小为约0.01微米至约1.0微米。在另一个实施方案中，所述亚微米颗粒大小为约0.05微米至约0.25微米。
在一个实施方案中，促进步骤还包括选择超声产生的微射流的特征，以在所述制剂中产生与毛囊孔大致相同大小的泡。在另一个实施方案中，促进步骤还包括选择低频率超声诱导的空化的特征以在所述制剂中产生与毛囊大致相同大小的泡(bubble)。
在另一些实施方案中，所述制剂中超声产生的微射流处于对象皮肤之表面的约50微米至约100微米内。
在某些实施方案中，所述光吸收物质的递送通过浸没空化步骤来促进。在一个实施方案中，该促进步骤在皮肤表面的约50至100微米内产生空化。在另一个实施方案中，暴露于递送步骤的对象皮肤部分的一部分角质层(stratum corneum)保持完整。
在另一些实施方案中，将所述光吸收材料例如基本上经贯穿毛囊的途径向例如一个或更多个皮脂腺或毛囊中的递送通过所述毛囊旁皮肤表面附近的低频率超声诱导的空化来促进。在一个实施方案中，所诱导的空化距皮肤表面约50微米至约100微米。在另一个实施方案中，选择低频率超声的特征以使皮肤表面附近的诱导空化保持角质层完整。
在一个实施方案中，待治疗的毛囊性疾病是多汗症。在某些实施方案中，所述促进步骤经外分泌腺管向外分泌腺中递送颗粒。
在另一些实施方案中，待治疗的毛囊性疾病是痤疮。在另一些实施方案，待治疗的毛囊性疾病是皮脂增生(sebaceous hyperplasia)。在另一些实施方案中，待治疗的毛囊性疾病是多毛(hirsuteness)。
在一个实施方案中，所述亚微米颗粒包被有PEG。在另一个实施方案中，所述颗粒的吸收峰在700nm至1100nm光波长处。在另一个实施方案中，所述亚微米颗粒的壳直径与核心直径比值为约1.05至约2.0。
在另一个实施方案中，所述亚微米颗粒是纳米颗粒或纳米壳。在某些实施方案中，所述纳米颗粒或纳米壳的直径为约50nm至约300nm(例如，50nm、75nm、100nm、125nm、150nm、175nm、200nm、250nm、300nm)。在一个实施方案中，所述纳米颗粒或纳米壳的直径为约50nm至约250nm。在另一个实施方案中，所述纳米颗粒的直径为约150nm。
在另一个实施方案中，所述纳米颗粒包被有PEG。
在另一个实施方案中，所述纳米颗粒是纳米壳。在某些实施方案中，所述纳米颗粒包含二氧化硅核心和金壳。
在某些实施方案中，所述亚微米颗粒占所述制剂的约0.5％至约2％。在一个实施方案中，所述制剂包含约0.5％至约2％的包含纳米颗粒的混悬剂。在另一个实施方案中，所述制剂包含约0.1％至约10％的包含纳米颗粒的混悬剂。
在一个实施方案中，所述制剂包含表面活性剂和/或是亲水性的。在另一个实施方案中，所述制剂包含表面活性剂和/或是亲脂性的。在另一个实施方案中，所述制剂包含表面活性剂和/或是脂质体性的。在某些实施方案中，所述表面活性剂低于所述制剂的10％。
在某些实施方案中，所述制剂包含能使脂质溶解的组分。在一个实施方案中，所述组分是乙醇。
在一个实施方案中，所述制剂包含乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂和/或己二酸异丙酯中的一种或更多种。在另一个实施方案中，所述制剂包含羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)。在另一个实施方案中，所述制剂包含水、乙醇、丙二醇、聚山梨醇酯80、乙二酸二异丙酯、phospholipon和增稠剂中的任意一种或更多种。
在某些实施方案中，所述制剂具有5至500的光密度。在一个实施方案中，所述制剂具有约75的光密度。在另一个实施方案中，所述制剂具有约125的光密度。在另一个实施方案中，所述制剂具有约250的光密度。
在某些实施方案中，能量活化(例如光活化)通过以被所述颗粒吸收的波长递送光能的脉冲激光来实现。在一个实施方案中，所述脉冲激光以优先被所述颗粒吸收的波长来递送光能。在另一个实施方案中，能量活化通过以被所述颗粒吸收的波长递送光能的连续激光来实现。
在一个实施方案中，所述光能的波长为约700nm至约1100nm。在另一个实施方案中，所述光能的能流(fluence)低于约100J/cm2。在另一个实施方案中，所述光能的脉冲持续时间为约0.5ms至1000ms。
在某些实施方案中，所述皮肤通过加热、通过去除毛囊内容物和/或通过脱毛来准备用于所述方法。在一个实施方案中，毛囊内容物通过包括使毛囊孔与粘性聚合物(adhesive polymer)相接触的方法来去除。
在另一些实施方案中，在能量活化之前从皮肤拭去表面施用的亚微米颗粒。在一个实施方案中，在施用光学辐射之前，通过流体的帮助将表面施用的亚微米颗粒从皮肤拭去。在另一个实施方案中，所述流体是水、乙醇或丙酮。在另一个实施方案中，所述流体可由水、溶剂、表面活性剂、醇中的一种或更多种构成。
在另一些实施方案中，在表面施用之前、期间或之后将所述皮肤加热至足以帮助毛囊递送的温度。在一个实施方案中，所述加热通过超声来实现。在另一个实施方案中，所述加热通过蒸汽来实现。在另一个实施方案中，所述加热通过热裹(hot pack)来实现。在另一个实施方案中，加热通过热毛巾来实现。一般来说，所述加热不足以在皮肤中导致疼痛、组织损伤、烧伤或其他热相关作用。在一个实施方案中，所述温度为约35℃至44℃。在另一个实施方案中，所述温度为约40℃至44℃。在另一个实施方案中，所述温度为约42℃。
在某些实施方案中，所述暴露步骤还包括将所述制剂的体积放置于容器中以使所述制剂与所述对象的皮肤相接触。在一个实施方案中，所述促进步骤还包括将超声施加器(ultrasound applicator)放置于所述容器中，并浸于所述制剂中。
在一个实施方案中，所述靶体积是皮脂腺，所述靶体积处于所述皮肤下的毛囊内。
在另一个方面中，本发明以在所述组合物表面接触的靶组织区中有效诱导热调节的量提供包含化妆品可接受的载体和多种等离子体纳米颗粒的组合物。
在一个实施方案中，所述等离子体纳米颗粒通过暴露于从非线性激发表面等离子共振源递送至靶组织区的能量来活化。在另一个实施方案中，所述等离子体纳米颗粒包括金属、金属复合物、金属氧化物、金属盐、电导体、电超导体、电半导体、电介质、量子点(quantum dot)或来自其组合的复合物。在另一个实施方案中，存在于所述组合物中的大量等离子体颗粒包含通过几何调节的纳米结构。
在一个实施方案中，所述等离子体颗粒包括以期望的波长吸收光和生产等离子体共振的目前已知或将会产生的任何几何形状，包括纳米板、固体纳米壳、空心纳米壳、纳米棒、纳米粒(nanorice)、纳米球、纳米纤维、纳米丝、纳米锥(nanopyramid)、纳米棱(nanoprism)、纳米星 (nanostar)或其组合。在另一个实施方案中，所述等离子体颗粒包括银、金、镍、铜、钛、硅、galadium、钯、铂或铬。
在一个实施方案中，所述化妆品可接受的载体包括添加剂、着色剂、乳化剂、香料(fragrance)、湿润剂(humectant)、可聚合单体、稳定剂、溶剂或表面活性剂。在一个具体实施方案中，所述表面活性剂选自月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸铵、辛基聚氧乙烯醚-1/癸基聚氧乙烯醚-1硫酸钠、脂质、蛋白质、肽或其衍生物。在另一个具体实施方案中，所述表面活性剂以约0.1％至约10.0％的与所述载体的重量-重量比的量存在于所述组合物中。
在一个实施方案中，所述溶剂选自水、丙二醇、醇、烃、氯仿、酸、碱、丙酮、乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯。
在另一个实施方案中，所述组合物包含在一种或更多种峰值共振波长处具有至少约1O.D.的光密度的等离子体颗粒。
在另一个实施方案中，所述等离子体颗粒包含亲水的或脂肪族的包衣，其中所述包衣基本不吸附至哺乳动物对象的皮肤，并且其中所述包衣包含聚乙二醇、二氧化硅、二氧化硅氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、蛋白质或肽。
在一个实施方案中，所述热调节包括在所述靶组织区中进行损伤、消融(ablation)、裂解(lysis)、变性、失活、活化、炎症诱导、热休克蛋白活化、干扰细胞信号传导或破坏细胞微环境。
在另一个实施方案中，所述靶组织区包括皮脂腺、皮脂腺的组分、皮脂腺细胞(sebocyte)、皮脂腺细胞的组分、皮脂或毛囊漏斗。在一个具体实施方案中，所述靶组织区包括突起(bulge)、球状物(bulb)、干细胞、干细胞巢(stem cell niche)、真皮乳头、皮质、角质层(cuticle)、毛鞘、髓质、幽门肌、赫胥黎层(Huxley layer)或汉勒氏层(Henle layer)。
在另一个方面中，本发明提供了用于进行靶向消融组织以治疗有此需要的哺乳动物对象的方法，其包括以下步骤：i)将上述本发明的组合物表面施用于对象的皮肤表面；ii)提供渗透方法(penetration means)以将所述等离子体颗粒从所述皮肤表面重新分布至皮肤组织的组分中；以及iii)用光对所述皮肤表面进行照射。
在一个实施方案中，光源包括汞、氙、氘或金属卤化物的激发、磷光 (phosphorescence)、白炽光(incandescence)、冷光(luminescene)、发光二极管或太阳光。
在另一个实施方案中，所述渗透方法包括高频率超声、低频率超声、按摩、离子导入法(iontophoresis)、高压空气流、高压液体流、真空、用分级光热裂解法或擦皮术(dermabrasion)进行预处理，或者其组合。
在另一个实施方案中，所述照射包括具有约200nm至约10000nm光波长、约1至约100焦耳/cm2能流、约1飞秒(femptosecond)至约1秒脉冲宽度以及约1Hz至约1THz重复频率的光。
在另一个方面中，本发明以在与所述组合物表面接触的靶组织区中有效诱导热损伤的量提供了包含化妆可接受载体、有效量的十二烷基硫酸钠和多种等离子体纳米颗粒的组合物，其中所述纳米颗粒在约810纳米或1064纳米的共振波长处具有1O.D.的光密度，其中所述等离子体颗粒包含约5纳米至约35纳米的二氧化硅包衣，其中所述可接受载体包含水和丙二醇。
在另一个方面中，本发明提供了用于激光消融毛发或治疗痤疮的系统，其包含上述本发明的组合物以及适于施用于人皮肤的等离子体能量源。
本发明提供了用于治疗毛囊性皮肤病的组合物、方法和系统。由本发明定义的组合物和制品通过联系下文提供的实施例来进行分离或以其他方式制造。本发明的另一些特征和优点将通过发明详述和权利要求书而变得显而易见。
附图简述
图1是示出在通过按摩来递送纳米壳混悬剂后对毛囊上皮和部分皮脂腺的热损伤的显微照片。
图2是示出在用超声促进递送进行了纳米壳制剂的施用后皮肤表面的照片。在拍摄该照片之前从皮肤拭去多余的制剂。
图3是示出在超声促进递送后填充了暗色纳米壳的毛囊的显微照片。在表皮或真皮中未发现纳米壳。
图4是由苏木精和伊红显色(H&E染色)可视化的在超声递送纳米壳和激光照射后毛囊和周围皮肤的显微照片。由添加的黑色描线示出了毛 囊周围的选择性热损伤。
图5是示出皮肤表面的照片。在毛囊中发现纳米壳的累积。
图6是示出具有显著的纳米壳累积的毛囊的显微照片。
图7是示出使用H&E染色可视化的定位于包含皮脂腺的毛囊的热损伤的显微照片。
图8是示出人背部痤疮临床试验中纳米壳递送然后激光治疗的效力的表。
发明详述
本发明的特征在于用于治疗毛囊性疾病的包含光/能量吸收材料的组合物和可用于其向靶标(例如，毛囊、毛囊漏斗、皮脂腺)表面递送的方法。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语都具有与由本发明所属领域的技术人员所通常理解相同的含义。以下参考资料给本领域技术人员提供了本发明中所用的许多术语的一般定义：Singleton等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第二版，1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker编写，1988)；The Glossary of Genetics，第五版，R.Rieger等(编写)，Springer Verlag(1991)；以及Hale & Marham，The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文中所用，除非另有说明，否则以下术语具有下文所赋予的含义。
“缓解”是指降低、抑制、减弱、消除、阻止或稳定化皮肤疾病或病症的发展或进展。一种示例性皮肤病症是寻常痤疮。
术语“化合物”和“材料”可互换使用，并且是指根据本发明的o活性部分。
在本公开内容中，“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等可具有美国专利法中所赋予的含义，并且可意为“包括”等；“基本由......组成”等具有美国专利法中所赋予的含义，并且该术语是开放式的，允许多于所 记载项的存在，只要所记载项的基本特征或新特征不被多于所记载项的存在改变即可，但是，排除现有技术实施方案。
“检测”是指鉴定待检测的分析物的存在、不存在或者量。
“有效量”是指缓解未治疗的患者相关疾病症状所需要的量。用于实施本发明以治疗疾病的活性化合物的有效量根据施用方式、对象的年龄、体重或总体健康状况而不同。最终，医生或兽医将决定合适的量和给药方案。这样的量称为“有效”量。
“能量活化”是指通过导致热活性或化学活性的能量源来刺激。能量活化可由本领域中已知的任何能量源来进行。示例性的能量源包括激光、超声、声源、闪光灯、紫外光、电磁源、微波或红外光。能量吸收材料吸收能量，并变得具有热活性或化学活性。
本文中术语“光”、“光能”、“光学能”和“光学辐射”可互换使用。
如本文所用的，在“得到试剂”中的“得到”包括合成、购买或以其他方式得到该试剂。
本文所用术语“可药用载体”是指在对象中携载或运输本发明的能量可活化材料或将其携载或运输至对象中以使其发挥预期功能所涉及的可药用材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。每种载体必须是“可接受的”，即，与所述制剂的其他成分相容，并且对患者无害。可充当可药用载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化的西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可豆脂和栓剂腊；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和十二酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格液(Ringer’s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的其他无毒相容物质。优选载体包括能够通过表面作用和溶剂转运而进入孔的那些，以使所述能量可活化材料被携载进入孔中或处于孔周围、携载进入皮脂腺中、携载至栓、携载进入漏斗中和/或进入皮脂腺和漏斗中。
“降低”是指负向改变至少10％、25％、50％、75％或100％。
“参照”是指标准条件或对照条件。
“对象”是指哺乳动物，包括但不限于人或非人哺乳动物，例如牛、马、犬、羊或猫。
本文提供的范围应理解为落在所述范围内的所有值的简写。例如，1至50应理解为包括包含以下的组的任何数字、数字组合物或子范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。
本文所用术语“治疗”等是指降低或缓解疾病和/或其相关症状。应领会，治疗疾病或病症不需要将所述疾病、病症或其相关症状完全去除，虽然不排除这种情况。
除非另有说明或从上下文显而易见，否则本文所用术语“或”应理解为包含性的。除非另有说明或从上下文显而易见，否则本文所用没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
除非另有说明或从上下文显而易见，否则本文所用术语“约”应理解为处于本领域正常忍受范围内，例如处于平均值的两倍标准偏差以内。约可被理解为处于所记载值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％以内。除非从上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语约修饰。
本文中列举任何变体定义的化学基团的记载包括以任何单一基团变量的定义或以所列举基团的组合变量的定义。本文中用于变量或方面的一个实施方案的记载包括以任何单一实施方案的实施方案，或者其与任何另一些实施方案或其部分的组合的实施方案。
本文提供的任何组合物或方法可与本文中提供的其他组合物和方法中的任意一个或更多个相组合。
毛囊性疾病发病机理
皮脂腺是毛囊皮脂单位(pilosebaceous unit)的组分。它们位于遍及身体，尤其是脸部和上躯干，并且产生覆盖毛发和表皮表面的富脂质分泌物——皮脂。皮脂腺涉及数种疾病的发病机理，最常见的一种是寻常痤疮。痤疮是多因素疾病，其特征是毛囊被由高度活跃的皮脂腺产生的一系列过剩的皮脂中的异常脱落的漏斗角质细胞形成的栓堵塞。
所述漏斗是许多毛囊性疾病(例如痤疮)发病机理中的重要部位。有证据表明，漏斗角质细胞的异常增生和剥离导致形成微粉刺，并且随后导致临床可见的毛囊“栓”或粉刺。因为所述漏斗的构造在痤疮的发病机理中是重要的，所以，通过能量可活化材料帮助的能量例如激光选择性地破坏毛囊的该部分来靶向消除或减少该病理部位。
光/能量吸收材料的表面递送
本发明提供了经表面施用到毛囊的皮肤附件尤其是毛囊漏斗和皮脂腺中的光/能量吸收材料的递送。在一个实施方案中，这样的材料可用于治疗毛囊性疾病，例如痤疮(例如寻常痤疮)、多汗症。将能量可活化材料引入皮脂腺中后，使其暴露于具有与发色团的吸收峰值相对应波长的能量(光)下将使组织中光的局部吸收提高，并导致皮脂腺的选择性热损伤。
在另一个方面中，通过热损伤外分泌腺或其周围区来治疗多汗症，所述热损伤通过将光吸收材料施用于对象的皮肤、促进其经外分泌腺管递送到外分泌腺中并将所述材料暴露于能量活化来进行。因此，所述方法永久地去除了腺体。在一个方面中，治疗毛囊性疾病的方法用于治疗多汗症。
皮肤准备
如果期望的话，通过以下方法的一种或组合来准备皮肤。光吸收材料的递送可通过在表面施用所述光吸收材料之前进行脱毛来促进。任选地，在施用所述光吸收化合物之前对皮肤进行去油污(degreased)。例如，在施用皮脂壳(sebashell)之前使用丙酮擦拭来给皮肤去油污，尤其是去除皮脂和毛囊内容物。
对于某些对象，递送可通过在施用所述光吸收材料之前减少或清理堵塞的毛囊来促进。这样的清理可增强所述纳米壳的递送。毛囊，尤其是易发生痤疮患者中的毛囊，被脱落的角质细胞、皮脂和细菌痤疮丙酸杆菌(P.Acnes)堵塞。毛囊可通过施用真空来排空。其他方法有氰基丙烯酸酯剥离、用组分例如聚季铵盐37来剥离(例如Biore孔去除剥离)。聚合物流进毛囊中，并随着时间的推移而干燥。当将干燥的聚合物膜拉出来时，毛囊中的内容物被拉出来，从而排空毛囊。
任选地，可在施用所述光吸收材料之前加热皮肤。加热降低皮脂的粘度，并可液化皮脂组分。这可促进向毛囊递送光吸收材料(例如配制成纳 米壳)。
光吸收材料的表面递送
在任何期望的准备后将光吸收材料，例如无毒染料(例如，靛青绿或亚甲基蓝)表面施用于皮肤。表面施用的包含光吸收材料的制剂可包含乙醇、丙二醇、表面活性剂和丙酮。这样的额外组分有助于向毛囊中的递送。
通过施用机械振动(例如按摩)、10Hz至20kHz的声振动、超声、交替抽吸和压迫、以及喷射来促进光吸收材料的递送。在一个实施方案中，作为吸收电磁谱的可见光和近IR区的光的纳米颗粒(例如纳米壳或纳米)棒来递送光吸收材料。在另一个实施方案中，光吸收材料是量子点。优选地，所述光吸收材料配制成有助于毛囊递送的形式用于表面施用。在一个实施方案中，这样的制剂包含水、乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂和己二酸异丙酯，以及相关化合物。在一个实施方案中，所述制剂是亲水性的，并且包含表面活性剂。在另一个实施方案中，所述制剂是亲脂性的，并且包含表面活性剂。在另一个实施方案中，所述组合物是脂质体性的，并且包含表面活性剂。在上述实施方案中的任意项中，所述表面活性剂低于制剂的10％。在另一个实施方案中，所述制剂是亲水性的。在另一个实施方案中，所述制剂是亲脂性的。在另一个实施方案中，组合物是脂质体性的。
超声促进的递送
超声已经用于实现向身体中经皮递送化合物。超声表现出生成来自泡空化的冲击波和微射流，导致在皮肤中形成通道，从而用于转移目的分子。先前的努力已经涉及将化合物递送通过角质层。小分子(例如大小小于5nm的分子)可递送通过角质层。通过角质层的递送速率随着大小的增大而显著降低。例如，对于50nm和更高大小的颗粒，递送通过角质层的速率非常低。然而，该大小仍然比毛囊的孔开口和漏斗小得多。例如，将使用的150nm大小的二氧化硅核心和金壳结构比漏斗直径小得多，但是在皮肤中示出通过角质层的低沉积。
这些发现提供了痤疮治疗的基础，其中，使合适大小的光吸收材料的第一递送选择性地靶向漏斗皮脂单位，然后通过脉冲激光照射对所述单位进行选择性地热损伤。此处，超声特别有助于促进向毛囊结构中递送光吸收材料。冲击波、微射流的形成以及流将光吸收颗粒递送到毛囊漏斗以及 相关的皮脂腺管和皮脂腺中。
超声常常伴随着对靶器官、皮肤的加热。一定的加热，例如高至约42℃，可帮助毛囊递送。然而，过度的加热是不期望的，会引起疼痛、组织损伤和灼伤。在一个实施方案中，过度的加热可例如通过冷却皮肤来避免。在另一个实施方案中，所述表面施用的制剂或偶联凝胶可为预冷的或并行冷却的。还可采用具有重复超声脉冲促发的低工作循环来避免过度的加热，例如，在关闭期间，身体冷却正在经受超声能量的皮肤。
在某些实施方案中，建议本发明提供两种超声递送方法。一种是“接触超声”，并且另一种是“浸超声”。
根据接触超声方法的一个实施方案，将本发明制剂通过扩散到薄层中来表面施用于皮肤，并使处于一定超声频率下的喇叭振动与制剂覆盖的皮肤紧密接触。
根据浸超声方法的一个实施方案，将填充有所述制剂的储库放置在皮肤表面，将喇叭浸于其中，保持喇叭不与皮肤接触，处于约2mm至约30mm的距离范围，然后使所述喇叭以超声频率振动。
声空化是用超声在液体中常常观察到的作用。在声空化中，声波将正弦变化的压力施加于溶液中存在的空腔上。在负压循环期间，液体在“弱点(weak spot)”处分开。这样的弱点可以是预先存在的泡或固体成核部位。在一个实施方案中，形成的泡生长直至其达到被称为其共振大小的临界大小(Leong等，Acoustics Australia，2011-acoustics.asn.au，THE FUNDAMENTALS OF POWER ULTRASOUND-A REVIEW，页码：54-63)。根据Mitragotri(Biophys J.2003；85(6)：3502-3512)，泡的球坍塌(spherical collapse)产生发射振幅超过10kbar的冲击波的高压核心(Pecha和Gompf，Phys.Rev.Lett.2000；84：1328-1330)。此外，泡附近边界(例如皮肤)的非球坍塌产生处于100m/s级别速度的微射流(Popinet和Zaleski，2002；J.Fluid.Mech.464：137-163)。这样的泡坍塌现象可帮助向皮肤附件(例如毛囊和皮脂性毛囊)中递送材料。因此，本发明的多个实施方案提供了用于在坍塌之前优化泡大小以促进向预期靶标(例如皮脂腺、毛囊)中有效递送光吸收材料的浸超声方法。
泡的共振大小取决于产生所述泡所用的频率。共振和泡直径之间的简单近似关系由F(Hz)×D(m)＝6m.Hz给出，其中F是以Hz为单位的频率，并且D是以m为单位的泡直径。事实上，由于泡脉冲的非线性特征，该 直径常常小于由该方程预测的直径。
下表1给出了作为频率的函数的泡共振大小的大小，通过以上关系计算得到。
表1
F，kHz10203040501002003004005001000D_微米60030020015012060302015126
泡震荡的计算机模拟给出了更精确的泡大小估算。例如，在Yasui的工作(J.Acoust.Soc.Am.2002；112：1405-1413)中，深入研究了三个频率。单泡声致发光(single bubble sonoluminescing，SBSL)稳定的泡的大小更小，并且范围在下表2中给出(通过Yasui，2002的图1、2和3来估算)：
表2
F，kHz201401000D_微米0.2-2000.6-250.2-6
为了有效地通过空化泡向毛囊中递送，存在优化的空化泡大小范围。需要由相对大的泡产生的强空化冲击波。但是，如果泡大小太大的话，其产生可挤压皮肤的强冲击波，从而使孔大小缩小，并降低向靶标(例如皮脂腺、毛囊)的有效递送。例如，如果泡大小比毛囊开口大得多，则所产生的冲击波不仅挤压该孔的开口，还挤压孔开口周围的皮肤。这抑制向所述毛囊开口中的有效递送。期望的是，泡大小与靶标孔的大小大致相同。据估计，人皮肤上典型的毛囊孔大小范围为12至300微米。因此，有利的超声频率范围是20kHz至500kHz。在另一些替选方案中，所施用的超声频率为20kHz至100kHz，或20kHz至60kHz，或甚至30kHz至50kHz。据估计，期望的功率密度为0.5至50W/cm2。这足以产生具有期望大小范围的空化泡。
本发明所用的“浸空化”定义为由于在流体制剂内的超声能量导致空化泡形成和坍塌。
根据上文描述的启发，还提供了通过选择声产生的微射流的特征以在制剂中产生与毛囊孔大致相同大小的泡，从而促进向毛囊中递送光吸收材 料。选择所述特性使泡与终毛囊、毫毛囊或皮脂性毛囊的大小大致相同。在上述描述启发的另一个替选实施方案中，还提供了通过选择低频率超声诱导的空化的特征以在制剂中产生与毛囊大小大致相同大小的泡，从而促进向毛囊中递送光吸收材料。在一个实施方案中，所述毛囊是终毛囊。在另一个实施方案中，所述毛囊是毫毛囊。在另一个实施方案中，所述毛囊是皮脂毛囊。在另一些方面中，所述超声产生的微射流或低频率超声诱导的空化发生在距皮肤表面约50微米至约100微米处的制剂中。
在另一个实施方案中，还提供了治疗或缓解对象毛囊性皮肤病的方法。所述方法包括使对象的皮肤暴露于包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂。然后，进行这样的步骤，通过在毛囊旁皮肤表面附近的制剂中低频率超声诱导的空化来促进从皮肤向毛囊中递送所述材料。其后，使所述亚微米颗粒暴露于能量活化，从而治疗所述毛囊性皮肤病。在一个替选实施方案中，还进行这样的步骤，将所述制剂的体积放置于容器中以使所述制剂与所述对象的皮肤相接触。此外，还进行这样的步骤，通过将超声施加器放置于所述容器中并浸于所述制剂中来促进所述方法。
在另一个实施方案中，提供了促进向对象皮肤内的靶体积中递送光吸收材料的方法。所述方法包括以下步骤：将包含光吸收材料的制剂表面施用于对象的皮肤，以向皮肤靶体积内的储库递送所述材料。然后，进行促进基本上经贯穿毛囊的途径向所述对象皮肤内的靶体积递送所述材料的步骤。然后，进行将所述光吸收材料暴露于一系列光脉冲以加热所述材料并热损伤所述靶体积从而达到治疗效果的步骤。在一个替选实施方案中，所述制剂具有5至500的光密度。在另一个替选实施方案中，所述制剂具有约75的光密度。在另一个替选实施方案中，所述制剂具有约125的光密度。在另一个替选实施方案中，所述制剂具有约250的光密度。在一个方面中，所述靶体积是皮脂腺。在另一个方面中，所述靶体积处于皮肤下的毛囊内。
在另一个方面中，所述促进步骤包括浸空化步骤。在另一个替选实施方案中，提供使用浸超声促进向皮脂腺中递送的步骤。在一个替选实施方案中，所述促进步骤包括在所述制剂内形成微射流。在一个方面中，所述促进使用超声在制剂内并且皮肤表面约50微米至100微米处产生空化。在上述方法中的任一项中，还进行声空化制剂从而选择性地促进主要通过相应的毛囊将所述制剂中的所述颗粒递送到皮脂腺中的步骤。其后，还进行用光照射所述颗粒以治疗所述毛囊性皮肤病的步骤。在一个实施方案 中，所述颗粒的大小为约1微米至约5微米。在另一个方面中，所述颗粒的大小使其沿着毛囊孔进入到毛囊孔中。在另一些实施方案中，所述颗粒直径为约50nm至约250nm。在另一个实施方案中，所述颗粒是纳米壳。
能量(光)活化
在表面施用和促进递送(例如通过机械振动、超声)后，擦拭皮肤表面以去除残余的光吸收材料。然后进行能量(光)照射。毛囊或皮脂腺内的材料吸收光，导致局部加热。光源取决于所用的吸收剂。例如，对于具有调节至800nm共振波长的宽吸收谱的纳米壳，可使用例如800nm、755nm、1064nm或具有合适过滤的强脉冲光(intense pulsed light，IPL)的光源。在一个方面中，混悬剂中的所述纳米颗粒具有700nm至1100nm光波长的峰值吸收。这样的脉冲激光照射导致对所述材料周围组织的热损伤。在一个方面中，所述光能的能流低于约100J/cm2。对漏斗毛囊干细胞和/或皮脂腺的损伤导致毛囊病症(例如痤疮)的改善。这样的方法不仅可用于混悬剂中的颗粒，还可用于溶液中的小溶解分子。其可包括药用药物、光动力治疗(。PDT)前药或PDT药物。
合适的能量源包括发光二极管、白炽灯、氙弧灯、激光或太阳光。连续波装置的合适实例包括例如二极管。合适的闪光灯包括例如脉冲染料激光和紫翠宝石(Alexandrite)激光。处于表皮和漏斗内但不在皮脂腺中的具有被发色团例如激光敏感染料强吸收的波长的典型激光包括短脉冲红色染料激光(504nm和510nm)、铜蒸汽激光(511nm)，以及波长为1064nm的Q-转换钕(Nd):YAG激光，其还可使用二磷酸钾晶体使频率加倍以产生波长为532nm的可见绿光。在本方法中，使用选择性光活化，从而能量(光)源(例如激光)与所选能量可活化材料(优选发色团试剂)的吸收谱的波长匹配。
在漏斗中比在皮脂腺管和腺体中更容易达到高浓度的所述光吸收材料，这给材料转运提供了更大的阻力。包括皮脂腺的毛囊可仅主要依靠除了漏斗中的材料以外的光吸收来进行不可逆的损伤。这通过对毛囊上皮中的角质细胞的损伤来介导。此外，可使用更高的能量脉冲来扩大所述损伤，以包括处于外根鞘的干细胞、突起以及皮脂腺外围。然而，这样的高能量不应导致不期望的副作用。这样的副作用可通过对表皮使用冷却以及使用更长的脉冲持续时间(从数毫秒级延长至1000ms)来减轻。
仅限制在涉及皮脂腺的的漏斗本身的热改变可改善痤疮。脸上的增大之孔的外观是许多人的常见问题。这一般是由于增大的皮脂腺、增大的漏斗以及增大的孔开口导致的。组织(尤其是骨胶原)的加热使该组织萎缩。纳米壳的递送及其在包含上漏斗、下漏斗和皮脂腺的漏斗-皮脂单位中的热靶向将改善增大之孔的外观。
能量吸收材料制剂
本发明提供了用于表面递送的包含光/能量吸收材料的组合物。在一个实施方案中，所述组合物中的颗粒是包含二氧化硅核心和金壳的纳米颗粒。在另一个实施方案中，本发明的化合物包含二氧化硅核心和金壳(150nm)。在另一个实施方案中，使用包含120nm直径的二氧化硅核心与15微米厚的金壳的纳米壳，得到150nm的总直径。所述纳米壳由5000MW PEG层覆盖。所述PEG层阻止和/或降低纳米壳聚集，从而提高纳米壳混悬剂的稳定性和货架寿命。在一个实施方案中，所述纳米颗粒的直径为约50nm至约250nm。在一些实施方案中，本文中所用颗粒的壳直径与核心直径的比值为约1.5至约2.0。在另一个方面中，制剂中的所述颗粒占所述制剂的约0.5％至约2％。
本发明的纳米颗粒表现出表面等离子共振，使得入射光在金属中诱导表面等离子体(振荡电子)的光学共振。峰值吸收波长可“调节”为电磁谱的近红外(IR)部分。这些纳米颗粒的亚微米大小允许它们进入表皮的漏斗、皮脂腺管和皮脂腺，并且使它们对角质层的渗透最小化。在一个具体实施方案中，实现了约150nm至350nm大小的纳米颗粒的选择性的贯穿毛囊的渗透。在一个方面中，提供了治疗或缓解对象毛囊性皮肤病的方法。进行这样的步骤，将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象皮肤。然后，进行基本上经贯穿毛囊的途径向一个或更多个皮脂腺中递送所述制剂的步骤。接着，进行使所述亚微米颗粒暴露于能量活化从而治疗所述毛囊性皮肤病的步骤。在一个方面中，暴露于递送步骤的皮肤部分内的一部分角质层保持完整。此外，所述递送步骤使用浸超声步骤来完成，从而暴露于所述递送步骤的皮肤部分内的所述一部分角质层保持完整。
如果期望的话，在配制成用于表面递送的载剂中提供光/能量吸收材料。在一个实施方案中，本发明的组合物用增强毛囊递送的试剂来配制，所述试剂包括但不限于乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂(例如聚山梨 醇酯80)、Phospholipon90、聚乙二醇400和己二酸异丙酯中的一种或更多种。在另一些实施方案中，本发明的组合物用一种或更多种增稠剂配制以增强对所述制剂的处理，所述增稠剂包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)。
所述组合物中还可存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂和芳香剂(perfuming agent)、防腐剂和抗氧化剂。
本发明组合物的用于表面施用的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、混悬剂和糖浆剂。除了活性成分外，所述液体剂型可包含本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯酸苄酯、丙二醇、1，3-丁烯二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、桃油、杏油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基醇、聚乙二醇和山梨醇的脂肪酯酸，及其混合物。
除活性化合物之外，混悬剂可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminium metahydroxidc)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。
除了本发明的活性化合物之外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可包含赋形剂例如动物和植物的脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。术语“乳膏剂”是领域中公知的，旨在包括包含油和水二者的半固体乳剂体系。水包油乳膏剂是水可混合的，并且良好地吸收到皮肤中，水性乳膏BP。油包水(油性)乳膏剂与水不混溶，因此较难从皮肤去除。这些乳膏剂是润肤性的(emollient)、润滑性的(lubricate)和保湿性的(moisturize)，例如油性乳膏剂BP。这两种体系都需要添加天然的或合成的表面活性剂或乳化剂。
术语“软膏剂”是本领域中公知的，旨在包括那些具有油或油脂作为其连续相的体系。软膏剂是半固体无水物质，并且是封闭性的、润肤性的和保护性的。软膏剂限制经表皮的水损失，并且因此是水化性的和保湿性的。软膏剂可分为两大类：油脂性的，例如白色软石蜡(矿脂、凡士林)；以及水溶性的，例如聚乙二醇(聚乙二醇)软膏剂BP。术语“洗剂”是本领域中公知的，旨在包括那些通常用于皮肤病学应用的溶液。术语“凝胶剂”是本领域中公知的，并且旨在包括那些与高分子量聚合物形成凝胶 的半固体排列物(permutation)，例如羧基聚亚甲基(Carbomer BP)或甲基纤维素，并且可视为半塑性的水性洗剂。它们通常是非油脂性的、水可混溶的，易于施用和洗掉，并且尤其适用于处理身体的毛发部分。
对象监测
可在使用本发明的组合物或方法治疗期间，监测患有皮肤疾病或病症对象的疾病状态或治疗。这样的监测可用于例如评估具体试剂或治疗方案在患者中的效力。促进皮肤健康或增强皮肤外观的治疗视为特别可用于本发明。
药盒
本发明提供用于治疗或防止皮肤疾病或病症或其症状的药盒(kit)。在一个实施方案中，所述药盒包含含有有效量光/能量吸收材料(例如包含二氧化硅核心和金壳的纳米壳(150nm))的药物包(pharmaceutical pack)。优选地，所述组合物以单位剂型存在。在一些实施方案中，所述药盒包含含有治疗性或预防性组合物的无菌容器；这样的容器可为盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋(pouch)、泡罩包或本领域已知的其他合适容器形式。这样的容器可由塑料、玻璃、层压纸、金属箔或其他适于容纳药物的材料制成。
如果期望的话，本发明的组合物或其组合可与用于将它们施用于患有皮肤疾病或病症或者处于发生皮肤疾病或病症之风险中的对象的使用说明一起提供。所述使用说明将通常包括关于施用所述组合物用于治疗或预防皮肤疾病或病症的信息。在另一些实施方案中，所述使用说明书包括以下的至少一种：所述化合物或化合物组合的描述；用于治疗与痤疮、皮炎、银屑病或以炎症或细菌感染为特征的任何其他皮肤病症或其症状的给药时间表和施用；注意事项；警告；适应症；禁忌症；过剂量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考资料。使用说明可直接打印在容器(如果存在的话)上，或作为应用于容器的标签，或者作为处于容器中或与容器在一起的单独的单、册、卡或折叠印刷品。
本文中列举任何变量定义的化学基团的记载包括以任何单一基团或所列举基团的组合变量的定义。本文中记载的变量或方面的一个实施方案的记载包括以任何单一实施方案的实施方案，或者其与任何另一些实施方 案或其部分的组合的实施方案。
提供以下实施例用于举例说明本发明，而非对其进行限制。本领域技术人员应理解，下文提供的具体构造可与上文描述的本发明相一致，以多种形式进行变化，同时保持所述化合物或其组合的关键性质。
激光去除毛发
本发明的特征在于可用于激光去毛发特别是浅色毛发的组合物和方法。在激光去毛发中，使用特定的光波长和脉冲持续时间以在靶组织上得到最佳作用，同时在周围组织上产生最小作用。激光可通过选择性加热作为暗靶材料的黑色素来导致毛囊损伤，同时不加热皮肤的其余部分。因为激光靶向黑色素，所以浅色毛发、灰色毛发和具有降低黑色素水平的纤细毛发未被现有激光去毛方法有效地靶向。已经在向毛囊中递送多种光吸收材料(例如碳颗粒、乌贼墨提取物、以meladine为名市售的材料、或染料)的方面做出了努力。然而，这些方法大都是无效的。
本发明提供了在如上文中描述的皮肤准备之后进行表面施用的混悬剂形式的微颗粒。特别地，通过对毛干进行脱毛来准备皮肤，并向毛囊递送光吸收材料。优选地，所述制剂优化用于通过机械振动一段时间来进行毛囊递送。在从皮肤表面拭去所述制剂后，进行激光照射，优选同时进行表面冷却。激光是脉冲式的，脉冲持续时间为约0.5ms至400ms，或者0.5ms至1000ms，采用被所述颗粒或所述纳米壳吸收的波长。通过毁坏干细胞以及其他处于毛囊突起或球形区的毛发生长的装置，该方法将永久地去除无色或浅色的毛发。
除非另有说明，否则本发明的实施采用了常规的分子生物学技术(包括重组技术)、微生物学技术、细胞生物学技术、生物化学技术和免疫学技术，这些技术对在本领域技术人员的视界内是公知的。这些技术在文献中进行了充分的解释，例如，“Molecular Cloning：A Laboratory Manual”，第二版(Sambrook，1989)；“Oligonucleotide Synthesis”(Gait，1984)；“Animal Cell Culture”(Freshney，1987)；“Methods in Enzymology”“Handbook of Experimental Immunology”(Weir，1996)；“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(Miller和Calos，1987)；“Current Protocols in Molecular Biology”(Ausubel，1987)；“PCR：The Polymerase Chain Reaction”，(Mullis，1994)；“Current Protocols in  Immunology”(Coligan，1991)。这些技术可用于生产本发明的多聚核苷酸和多肽，并且因此可视为实现和实施本发明。用于具体实施方案的特别有用的技术在如下章节中描述。
以下实施例的陈述是为了为本领域普通技术人员通过完全的公开以及描述如何实现和使用本发明的测定、筛选和治疗方法，并且不旨在限制本发明人所认定的发明范围。
实施例
实施例1：将纳米壳表面递送至毛囊上皮用于治疗毛囊性疾病
描述了将按摩作为毛囊递送的机械方法的实施例。在活猪体内中将调节至800nm的纳米壳混悬剂在去毛猪皮中按摩。在拭去皮肤表面上的混悬剂后，施用激光能量，同时进行冷却。进行活检，并进行常规组织学检查。在图1中示出了组织学显微照片。观察到对毛囊上皮和部分皮脂腺的热损伤。这样的损伤可用于治疗毛囊性疾病(例如痤疮)，或用于改善对象之油性皮肤的外观。
上述治疗的一个示例性方法包括这样的步骤，将包含含有光吸收材料之亚微米颗粒的制剂表面施用于对象皮肤。然后，进行通过机械振动、声振动、超声、交替抽吸和压迫、或微射流来促进向毛囊、皮脂腺、皮脂腺管或皮肤漏斗递送所述材料的步骤。接着，进行将所述亚微米颗粒暴露于能量活化从而治疗所述毛囊性皮肤病的步骤。
实施例2：将纳米壳表面递送至毛囊上皮用于激光去毛
在准备激光去毛过程中，通过上蜡对猪胁部进行去毛。随后加热皮肤，并施用真空以排空皮肤的毛囊内容物。然后通过按摩递送包被有PEG的0.150微米直径的近似尺寸的二氧化硅核心：金壳微颗粒。擦拭皮肤以从皮肤表面去除所述材料。然后用800nm处的脉冲激光进行照射。切取样品，在福尔马林中固定，并经常规组织学(H&E染色)方法处理。经组织学方法观察到对毛囊结构的热损伤。
实施例3：光脉冲诱导的压力脉冲促进的递送
将包含光吸收材料的制剂施用于皮肤表面上。通过本领域已知的方法使其移动进入漏斗-皮脂单位的漏斗中，所述方法包括但不限于被动扩散、加热、机械帮助例如压力脉冲、振动、声圈、超声、喷嘴或以上的组合。 然后用具有能够按压在皮肤上的整合冷却板的手持件施用光脉冲。第一光脉冲加热所述材料，导致膨胀，形成或不形成蒸汽泡。从而产生压力脉冲。在压力脉冲期间通过所述板将压力施加于皮肤。由于所述压力不能从皮肤逸散，所述材料通过低阻力通道流进皮肤内，例如通过皮脂腺管到达皮脂腺。该脉冲通常具有短的脉冲持续时间，例如1ns至1ms，优选10ns至100毫秒，以例如通过形成蒸汽泡来使压力脉冲的量级最大化。当所述材料处于靶皮脂腺内后，以适于所标靶的皮脂腺大小的脉冲持续时间和辐射曝量来施用光。所述光吸收材料被加热，导致皮脂腺发生热损伤，从而使其失活，并导致寻常痤疮以及与皮脂腺的存在或活性相关的其他毛囊性疾病和病症得以改善。
在相关的方法中，采用一连串低能激光脉冲、1毫秒或更短的脉冲持续时间、优选在脉冲重复率的声音围内活化所述颗粒。该活化猛烈地“搅动”所述颗粒，其中一些将从漏斗中推进至皮脂腺中。
实施例4：使用超声来向毛囊和皮脂腺递送光吸收材料
猪耳朵皮肤保持冷冻。在本实验开始前解冻猪耳朵皮肤。通过上蜡去毛，并将一片带有皮肤的猪耳朵面朝上放置于杯子的底部。用光密度为约250的150nm直径的二氧化硅核心/金壳纳米壳(Sebacia，Inc.，Duluth，GA)填充所述猪耳朵。将20kHz的声装置喇叭浸于所述制剂中以使喇叭的远表面距皮肤表面的距离为约5mm。所述喇叭的直径为13mm，并且输出功率为约6W。因此，在工作时间期间的功率密度为4.5W/cm2。所述装置打开为50％工作循环，使每个循环的工作时间和断开时间分别为5s和5s。施用四个循环。擦拭皮肤以去除多余的制剂后，以9mm×9mm的斑点、约50J/cm2的总辐射曝量和30ms的脉冲持续时间用800nm波长的激光对皮肤进行照射。
通过解剖显微镜观察皮肤，并拍摄照片(图2)。制作通过毛囊开口的垂直于皮肤表面的切片(cut)，并通过光学显微镜观察所述切片的表面(图3)。将一些样品放置于10％的缓冲福尔马林溶液中，并通过常规组织学方法进行观察(图4)。
皮肤完整并且未受扰动，仅在毛囊开口上观察到明显的斑点(图2)。通过切割和显微镜的观察，在毛囊漏斗以及皮脂腺中观察到暗纳米壳的存在(图3)。毛囊周围的表皮或真皮中未发现纳米壳。相似地，组织学示出对毛囊漏斗和皮脂腺的热损伤(图4)。毛囊周围的表皮和真皮中不存在损伤，或存在极小的损伤。
在一个替选方面中，在采用用于浸超声的超声喇叭的方法中，超声喇叭面峰-峰振幅位移为0.5至30微米。
在另一些方面中，提供了选择成使其通过毛囊并进入毛囊的皮脂腺中的亚微米颗粒大小。在一个实施方案中，所述毛囊是终毛囊。在另一个实施方案中，所述毛囊是毫毛囊。在另一个实施方案中，所述毛囊是皮脂性毛囊。在本文中描述的方面方法的另一些实施方案中，所述亚微米颗粒大小为约0.01微米至约1.0微米。在另一个示例性实施方案中，所述亚微米颗粒大小为约0.05微米至约0.25微米。
实施例5：超声促进的递送
通过来自波形发生器的正弦波300Vp-p和具有500Ohm源阻抗的放大器来驱动来自APC International of Mackeyville，PA的换能器。将250OD的包含150nm直径二氧化硅核心：金壳的制剂(F78，Sebacia，Inc.)表面放置于去毛的猪耳朵皮肤上。然后擦拭该表面，并用Lumenis Lightsheer在800nm处进行激光照射。在施用超声后观察皮肤温度，并且该温度不超过41℃。
在毛囊中观察到显著的纳米壳积累(图5)。制作通过毛囊的垂直切片，并在显微镜下观察切片表面。图6中示出了示例性毛囊。在漏斗内侧和外侧观察到显著的纳米壳积累。
样品的组织学分析在图7中示出。观察到对毛囊的局部热损失包括对皮脂腺的热损伤(图7)。
实施例6：在背部痤疮中展示人临床疗效
在背部痤疮的临床研究中评价了表面递送然后激光治疗的纳米壳的效力。将纳米壳表面施用于每个对象的背部，并如上文所述起始激光治疗。对每个对象施用该治疗方案两次。在第二次治疗的十二周后评价结果。通过衡量炎性病灶计数来确定效力。结果在图8中示出。该背痤疮研究的研究表明所述治疗方案是临床有效的。
实施例7：在皮脂腺损伤中展示人临床疗效
在十七个患有痤疮的对象(6位男性，11位女性)中进行IRB批准的人临床研究。所述对象年龄范围为18岁至40岁(平均24岁)，phototype I至IV。在耳后1平方英尺区域(皮脂性毛囊)上进行治疗。递送纳米壳，然后进行激光治疗，其中将所述激光调节至所述纳米壳的吸收峰值(40J/cm2至50J/cm2，30ms，9×9mm，LightSheer(800nm))。通过组织 学方法在31个活检中评价治疗效果，其中每个活检组织中存在4至7个毛囊。进行4mm钻取活检，连续切片，并通过H&E染色可视化对皮脂性毛囊的损伤。疼痛、红斑、水肿最小。在约60％的皮脂性毛囊中观察到局部损伤。在一些标本中，观察到整个皮脂腺的破坏。毛囊中热损伤的深度平均为0.47mm(最大1.43mm)。未观察到对表皮或真皮的附带损伤。通过体内组织学研究观察到治疗后对漏斗、突起和皮脂腺的损伤。
实施例8：用氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid，ALA)的光动力治疗的超声促进递送
在用超声的实验中，毛囊比角质层提供了用于光吸收材料递送的更容易的进入。这可能由于向角质层中和毛囊中的转运速率的差异所导致。该差异可开发用于促进较小分子的选择性递送。该方法可用于光热治疗方案的发色团，或者与导致光动力效果的化合物或前药一起用于光动力治疗。例如，常规粉刺治疗涉及需要长孵育时间(处于3小时至4小时级别)的ALA-PDT治疗，以向皮脂腺递送充分浓度的ALA，从而达到期望的临床疗效。
该治疗导致显著的不良副作用，包括表皮结痂、疼痛和持久发红。该延长的孵育时间导致ALA向表皮和真皮的非标靶区域递送。超声帮助的递送可在不需要这些长孵育时间的条件下进行，同时仍然在靶漏斗-皮脂单位中达到足够的浓度。因为通过超声递送去除了长孵育时间，所以几乎没有ALA递送至非标靶的表皮和真皮。在超声递送后，可从皮肤表面去除所述ALA制剂。一旦经过足够的时间以确保光活性材料的浓度已经在靶体积中达到足够的水平后，进行光照射。在光热治疗中，脉冲的激光照射可在递送后不久起始。
在另一个实施方案中，使目的材料(化合物)附着于微颗粒，并向靶体积递送。光照射可用于解离所述材料，导致其扩散以及随后的作用。通过“播种(seed)”泡形成的纳米颗粒的存在来促进形成空化泡。此外，可通过使用挥发性组分(例如乙醇)来促进递送。
实施例9：制剂
在离体皮肤模型中测试了多种纳米壳制剂。所述受试组分设计成增强向毛囊中的递送。制剂组分是乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)、Phospholipon90、聚乙二醇400、己二酸异丙酯。测试这些物质彼此之间的相容性。鉴定了三类：亲水性、亲脂性和脂质体性。 表明所述制剂的吸收系数为10/cm至1000/cm。在猪皮肤模型中体内测试了四种示例性制剂；如下表3示出了人背部痤疮研究中测试的四种制剂的组成。
表3

另一些实施方案
根据前文的描述，显而易见的是，可对本文描述的本发明做出变化和改造以使其适于多种用途和条件。这样的实施方案也落在所附的权利要求书的范围内。
本文中列举任何变量定义的要素的记载包括以任何单一要素或所列举要素的组合(或子组合)变量的定义。本文中一个实施方案的记载包括以任何单一实施方案或者与任何其他实施方案或其部分的组合的实施方案。
通过引用并入
本申请包括可与在USSN12/787,655、美国专利公开No.2012/0059307和美国专利No.6,183,773中所描述的主题相关的主题，每个文献均整体并入本文。在本说明书中提到的所有专利和出版物均通过引用并入本文，其程度与特别地并且单独地指定每个独立的专利和出版物通过引用并入相同。