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本发明提供一种含有卡巴拉汀的贴剂，所述贴剂的卡巴拉汀的皮肤透过性优异，并且具有优异的粘合性。本发明提供一种贴剂，包括支承体和位于上述支承体上的粘合剂层，其中，上述粘合剂层至少包含卡巴拉汀及/或其药学上可容许的盐、和特定的丙烯酸系粘合剂。本发明的贴剂可以仅由支承体及粘合剂层形成。此外，上述粘合剂层可以为单一的层。

权利要求书
1.  一种贴剂，具备支承体和位于所述支承体上的粘合剂层， 其中，
所述粘合剂层至少包含卡巴拉汀及/或其药学上可容许的盐、和 丙烯酸系粘合剂，
所述丙烯酸系粘合剂包含下述粘合剂(I)或粘合剂(II)，
粘合剂(I)：至少含有二丙酮丙烯酰胺作为构成成分的丙烯酸 系共聚物；
粘合剂(II)：至少含有(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯作为 构成成分的丙烯酸系共聚物。

2.  如权利要求1所述的贴剂，其中，所述丙烯酸系粘合剂包 含下述粘合剂(I)或粘合剂(II)，
粘合剂(I)：包含100质量份的下述丙烯酸系共聚物(A)、 及0.1～30质量份的下述丙烯酸系共聚物(B)或者0.05～2质量份的 多胺化合物的树脂混合物，
丙烯酸系共聚物(A)：含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要的 单体成分、含有3～45质量％的二丙酮丙烯酰胺作为必需单体成分、 且不含游离羧基的丙烯酸系共聚物，
丙烯酸系共聚物(B)：含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要的 单体成分、侧链含有伯氨基及/或羧酰肼基、且不含游离羧基的丙烯 酸系共聚物；
粘合剂(II)：(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯和能与所述(甲 基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯共聚的1种或2种以上的乙烯基单体 的共聚物，所述共聚物不含游离羧基。

3.  如权利要求1或2所述的贴剂，其中，所述贴剂仅由所述 支承体及所述粘合剂层形成。

4.  如权利要求1或2所述的贴剂，其中，所述粘合剂层为单 层。

5.  如权利要求1～4中任一项所述的贴剂，用于治疗或预防阿 尔茨海默型痴呆症。

说明书贴剂
技术领域
本发明涉及贴剂。
背景技术
卡巴拉汀(rivastigmine)作为抑制阿尔茨海默型痴呆症症状的 发展的药物而为人们知晓。包含卡巴拉汀的制剂在例如专利文献1 及2中已有记载。此外，作为包含卡巴拉汀的制剂，已市售有含有 卡巴拉汀的贴剂(商品名：Exelon(注册商标))。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3820103号公报
专利文献2：日本特表2009-517468号公报
发明内容
但是，对于现有的含有卡巴拉汀的贴剂而言，难以对包含卡巴 拉汀的药物层赋予粘合性，因此，需要在药物层之外另行设置粘合 层。此外，对于具有由支承体、药物层、粘合剂层等构成的3层以 上的层合结构的贴剂而言，由于药物与粘合剂等的相容性不充分等 原因，在药物的利用效率(卡巴拉汀的皮肤透过性等)方面也有改 善的余地。
此外，现有的含有卡巴拉汀的贴剂中，在常温下使粘合剂层中 以高浓度含有液体的卡巴拉汀是困难的，不仅如此，有时在粘合剂 层中产生冷流(cold flow)(粘合剂层在常温等的环境下发生软化或 者流动变形的现象)。如果产生冷流，则粘合剂层溢出至贴剂的外 侧，结果，贴剂粘贴在包装袋内，可能产生贴剂不容易从包装袋中 取出等问题。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种含有卡 巴拉汀的贴剂，所述贴剂的卡巴拉汀的皮肤透过性优异，具有优异 的粘合性，并且不易产生冷流。
本发明的申请人发现，通过配合规定的丙烯酸系粘合剂作为含 有卡巴拉汀的贴剂的成分，能够解决上述问题，从而完成了本发明。 具体而言，本发明提供如下所述的贴剂。
一种贴剂，具备支承体和位于所述支承体上的粘合剂层，其中，
所述粘合剂层至少包含卡巴拉汀及/或其药学上可容许的盐、和 丙烯酸系粘合剂，
所述丙烯酸系粘合剂包含下述粘合剂(I)或粘合剂(II)，
粘合剂(I)：至少含有二丙酮丙烯酰胺作为构成成分的丙烯酸 系共聚物；
粘合剂(II)：至少含有(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯 (acetoacetoxyalkyl(meth)acrylate)作为构成成分的丙烯酸系共聚 物。
如(1)所述的贴剂，其中，所述丙烯酸系粘合剂包含下述粘合 剂(I)或粘合剂(II)，
粘合剂(I)：包含100质量份的下述丙烯酸系共聚物(A)、 及0.1～30质量份的下述丙烯酸系共聚物(B)或者0.05～2质量份的 多胺化合物的树脂混合物，
丙烯酸系共聚物(A)：含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要的 单体成分、含有3～45质量％的二丙酮丙烯酰胺作为必需单体成分、 且不含游离羧基的丙烯酸系共聚物，
丙烯酸系共聚物(B)：含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要的 单体成分、侧链含有伯氨基及/或羧酰肼基(carboxyhydrazide group)、 且不含游离羧基的丙烯酸系共聚物；
粘合剂(II)：(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯和能与所述(甲 基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯共聚的1种或2种以上的乙烯基单体 的共聚物，所述共聚物不含游离羧基。
如(1)或(2)所述的贴剂，其中，所述贴剂仅由所述支承体 及所述粘合剂层形成。
如(1)或(2)所述的贴剂，其中，所述粘合剂层为单层。
如(1)～(4)中任一项所述的贴剂，用于治疗或预防阿尔茨海 默型痴呆症。
根据本发明，能够提供一种含有卡巴拉汀的贴剂，所述贴剂的 卡巴拉汀的皮肤透过性优异，具有优异的粘合性，并且不易产生冷 流。
附图说明
[图1]是表示本发明的实施例的贴剂中的卡巴拉汀的累积皮肤 透过量的图。
[图2]是表示本发明的实施例的贴剂的皮肤刺激性的图。
[图3]是表示本发明的实施例的贴剂的耐冷流试验结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行具体说明。
本发明提供一种贴剂，其具有支承体和粘合剂层，所述粘合剂 层位于所述支承体上，并且包含卡巴拉汀等规定成分。通过将设置 于支承体上的粘合剂层粘附在皮肤上，粘合剂层中的卡巴拉汀从粘 合剂层被吸收至皮肤中，能够取得所期望的治疗效果。以下，对本 发明的贴剂的各构成进行说明。
[粘合剂层]
本发明的粘合剂层至少包含卡巴拉汀及/或其药学上可容许的 盐、和下文所述的丙烯酸系粘合剂。
(卡巴拉汀)
作为本发明中的卡巴拉汀，可以使用具有乙酰胆碱酯酶抑制作 用的卡巴拉汀(游离体)及/或其药学上可容许的盐。作为卡巴拉汀 的盐，可以举出卡巴拉汀盐酸盐、卡巴拉汀酒石酸盐等，从皮肤透 过性良好的方面考虑，优选卡巴拉汀的游离体。
粘合剂层中的卡巴拉汀的含量没有特别限定，可根据想要取得 的治疗效果适当地调整。粘合剂层中的丙烯酸系粘合剂为下文所述 的粘合剂(I)时，粘合剂层中可含有0.1质量％以上、优选1质量％ 以上、进一步优选10质量％以上的卡巴拉汀。此外，粘合剂层中的 丙烯酸系粘合剂为下文所述的粘合剂(II)时，粘合剂层中可含有 0.1质量％以上、优选1质量％以上、进一步优选10质量％以上的卡 巴拉汀。本发明的粘合剂层中，卡巴拉汀与粘合剂的相容性良好， 因此，即使在卡巴拉汀含量高的情况下，也能抑制冷流(粘合剂层 在常温等的环境下发生软化或者流动变形的现象)、渗出(bleeding) (成分从粘合剂层溢出的现象)。此外，由于本发明的贴剂中包含 下文所述的丙烯酸系粘合剂，因此，即使贴剂中的卡巴拉汀的含量 相对高、并且粘合剂的含量相对低，也能抑制贴剂的粘合性的降低。
粘合剂层中的丙烯酸系粘合剂为下文所述的粘合剂(I)时，粘 合剂层中可含有40质量％以下、优选低于30质量％、进一步优选 25质量％以下、最优选20质量％以下的卡巴拉汀。此外，粘合剂层 中的丙烯酸系粘合剂为下文所述的粘合剂(II)时，粘合剂层中可含 有40质量％以下、优选低于30质量％、进一步优选25质量％以下 的卡巴拉汀。即使在本发明的粘合剂层中的卡巴拉汀含量低的情况 下，也能够实现良好的卡巴拉汀的皮肤透过性。
(粘合剂)
本发明中的粘合剂包含下述粘合剂(I)或粘合剂(II)。上述 粘合剂对皮肤的粘合性高，并且皮肤刺激性低，不仅如此，与卡巴 拉汀的反应性低，因此，能够抑制卡巴拉汀的经皮吸收性的降低。
〔粘合剂(I)〕
粘合剂(I)是至少含有二丙酮丙烯酰胺作为构成成分的丙烯酸 系共聚物，优选为包含100质量份的下述丙烯酸系共聚物(A)、及 0.1～30质量份的下述丙烯酸系共聚物(B)或者0.05～2质量份的多 胺化合物的树脂混合物。
丙烯酸系共聚物(A)：含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要的 单体成分、含有3～45质量％的二丙酮丙烯酰胺作为必需单体成分、 且不含游离羧基(羧基)的丙烯酸系共聚物。
丙烯酸系共聚物(B)：含有(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要的 单体成分、侧链含有伯氨基及/或羧酰肼基、且不含游离羧基的丙烯 酸系共聚物。
对于粘合剂(I)而言，可以使粘合剂层整体形成微细的网状结 构(该网状结构是基于丙烯酸系共聚物(A)中含有的来自二丙酮丙 烯酰胺的羰基、与丙烯酸系共聚物(B)中含有的伯氨基或羧酰肼基 的交联反应而形成的)，可以将卡巴拉汀等保持在该网状结构中。
粘合剂(I)可按照例如国际公开第2011/027786号说明书、日 本特开2005-325101号公报进行制备。
作为粘合剂(I)的具体制备方法，可以举出下述方法。对于制 造丙烯酸系共聚物(A)而言，可以举出将(甲基)丙烯酸烷基酯作 为主要的单体成分、以相对于全部单体为3～45质量％的量添加同样 是单体成分的二丙酮丙烯酰胺、使它们进行自由基聚合的方法。这 些单体成分可通过使用过氧化化合物或偶氮类化合物那样的聚合引 发剂、利用常规方法进行聚合。使这些单体聚合时，优选适当地添 加溶剂，以调整反应溶液的粘度。
作为(甲基)丙烯酸烷基酯，优选使用烷基的碳原子数为1～12 的(甲基)丙烯酸烷基酯。具体而言，可以举出(甲基)丙烯酸甲 酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸 丁酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基) 丙烯酸十二烷基酯等。上述(甲基)丙烯酸烷基酯可以单独使用或 组合2种以上使用。
丙烯酸系共聚物(A)的数均分子量优选为10万～150万，重均 分子量优选为30万～250万。通过丙烯酸系共聚物(A)的分子量为 上述范围，含有卡巴拉汀的贴剂的粘合剂层显示出对皮肤适度的粘 合性，因此优选。在上述范围中，丙烯酸系共聚物(A)的数均分子 量较优选为30万～100万，最优选为50万～80万。此外，在上述范 围中，丙烯酸系共聚物(A)的重均分子量较优选为50万～200万， 最优选为100万～150万。
对于制造丙烯酸系共聚物(B)而言，可以举出下述方法：将(甲 基)丙烯酸烷基酯作为主要的单体成分，以相对于全部单体为1～30 质量％的量添加用于导入伯氨基的单体成分及/或用于导入羧酰肼基 的单体成分，使其进行自由基聚合，然后，将来自用于导入羧酰肼 基的单体成分的侧链转化为羧酰肼基。使单体成分进行自由基聚合 时，可使用过氧化化合物或偶氮类化合物那样的聚合引发剂，通过 常规方法使其聚合。使单体成分进行自由基聚合时，优选适当地添 加溶剂，以调整反应溶液的粘度。需要说明的是，作为制造丙烯酸 系共聚物(B)时所使用的(甲基)丙烯酸烷基酯，可以使用与上述 丙烯酸系共聚物(A)中示例的(甲基)丙烯酸烷基酯相同的化合物。
此外，对于丙烯酸系共聚物(B)中的伯氨基及/或羧酰肼基而 言，为了发挥与丙烯酸系共聚物(A)的适度的交联性，在丙烯酸系 共聚物(B)的1条分子链中，优选存在2个以上伯氨基及/或羧酰 肼基，较优选存在3个以上伯氨基及/或羧酰肼基。
进而，优选地，将用于导入伯氨基的单体成分及/或用于导入羧 酰肼基的单体成分、和(甲基)丙烯酸烷基酯单体按二者的摩尔比 为1：5～1：100进行混合，使其共聚。
作为用于对丙烯酸系共聚物(B)导入伯氨基的单体成分，可以 举出具有能与(甲基)丙烯酸烷基酯聚合的乙烯基、并且具有伯氨 基的化合物。作为如上所述的化合物，可以举出乙烯胺等。
作为用于对丙烯酸系共聚物(B)导入羧酰肼基的单体成分，可 以举出具有能与(甲基)丙烯酸烷基酯聚合的乙烯基、并且具有能 与酰肼化合物反应的酮基的化合物。作为如上所述的化合物，可以 举出二丙酮丙烯酰胺、丙烯醛、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯等。
为了将来自用于导入羧酰肼基的单体成分的侧链转化为羧酰肼 基，可以将通过上述自由基聚合得到的聚合物溶解在极性溶剂中， 在酸催化剂的存在下使其与二羧酸的二酰肼反应。作为二羧酸的二 酰肼，可以举出己二酸二酰肼、戊二酸二酰肼、庚二酸二酰肼等。
丙烯酸系共聚物(B)的数均分子量优选为1500～50000，重均 分子量优选为2000～100000。通过丙烯酸系共聚物(B)的分子量为 上述下限值以上，能够抑制混合液凝胶化，制作粘合剂层时的涂布 性变得良好，因此优选。此外，通过丙烯酸系共聚物(B)的分子量 为上述上限值以下，丙烯酸系共聚物(B)与丙烯酸系共聚物(A) 之间可取得适度的交联状态，因此优选。在上述范围中，丙烯酸系 共聚物(B)的数均分子量较优选为2000～10000，最优选为 3000～8000。此外，在上述范围中，丙烯酸系共聚物(B)的重均分 子量较优选为5000～20000，最优选为8000～15000。
粘合剂(I)也可以使用包含100质量份的丙烯酸系共聚物(A) 及0.05～2质量份的多胺化合物的树脂混合物作为粘合剂。作为多胺 化合物，可以举出国际公开第2011/027786号说明书等中记载的聚酰 肼化合物(己二酸二酰肼等)。这些化合物可按照上述说明书进行 制备。
粘合剂层中的粘合剂(I)的含量没有特别限定，在粘合剂层中 可以为50～95质量％，优选为60～95质量％，进一步优选为60～90 质量％。
〔粘合剂(II)〕
粘合剂(II)是至少含有(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯作为 构成成分的丙烯酸系共聚物，优选为(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基 酯、和能与上述(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯共聚的1种或2种 以上的乙烯基单体的共聚物，所述共聚物不含游离羧基。
粘合剂(II)在粘合剂整体中形成微细的网状结构(该网状结构 是基于共聚物中含有的乙酰乙酰氧基烷基彼此之间的交联反应而形 成的)，能够将卡巴拉汀等保持在该网状结构中。
粘合剂(II)可按照例如日本专利第3809462号说明书进行制备， 例如，对于(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯与其他乙烯基单体的共 聚物，可使用过氧化化合物或偶氮类化合物那样的聚合引发剂，通 过常规方法进行制造。
作为(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯，可以举出烷撑二醇类的 一个羟基被乙酰乙酰基酰化、另一个羟基被丙烯酸或甲基丙烯酸酰 化而得到的化合物。作为如上所述的化合物，优选使用例如甲基丙 烯酸-2-乙酰乙酰氧基乙酯、丙烯酸-2-乙酰乙酰氧基乙酯等，较优选 使用甲基丙烯酸-2-乙酰乙酰氧基乙酯。此外，作为(甲基)丙烯酸乙 酰乙酰氧基烷基酯的含量，将共聚物的总质量设为100时，优选为 5～50质量％左右，较优选为10～45质量％左右。
作为能与(甲基)丙烯酸乙酰乙酰氧基烷基酯共聚的乙烯基单体， 可以举出分子内具有乙烯基的化合物。作为如上所述的化合物，可 以举出烷基的碳原子数为1～12的(甲基)丙烯酸烷基酯类、分子内 具有羟基、酰胺基、烷氧基烷基等官能团的官能性单体类、及聚烷 撑二醇二(甲基)丙烯酸酯类等。上述化合物可使用1种或组合使 用2种以上。
作为烷基的碳原子数为1～12的(甲基)丙烯酸烷基酯，具体而 言可以举出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基) 丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸-2乙基己酯、 (甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯等。此外，作为 分子内具有官能团的官能性单体类，具体而言可以举出(甲基)丙 烯酸-2-甲氧基乙酯、二丙酮丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯 等。此外，作为聚烷撑二醇二(甲基)丙烯酸酯类，具体而言可以 举出二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、 三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等。
粘合剂层中的粘合剂(II)的含量没有特别限定，在粘合剂层中 可以为50～95质量％，优选为60～90质量％，进一步优选为60～85 质量％。
作为粘合剂层中的丙烯酸系粘合剂使用粘合剂(I)和粘合剂(II) 的混合物时，粘合剂层中的粘合剂的总量可以为50～95质量％，优选 为60～95质量％，进一步优选为60～90质量％。
(其他成分)
本发明的粘合剂层中，还可以根据需要包含其他成分。作为如 上所述的成分，可以举出抗氧化剂、增粘剂、增塑剂、防腐剂、pH 调节剂、螯合剂、经皮吸收促进剂、赋形剂、香料、着色剂、脂肪 酸、油脂、胆固醇等。
作为抗氧化剂，可以举出生育酚(α-生育酚等)、生育酚的酯、 抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、 没食子酸丙酯、1，3-丁二醇、苯甲酸等。
需要说明的是，作为用于防止药物氧化的方法，除了向粘合剂 层中配合上述抗氧化剂的方法以外，还包括下述方法：向包装袋内 同时封入脱氧剂的方法；使剥离衬垫、支承体或包装袋中含有脱氧 剂的方法；对包装袋内进行减压从而减少空气的方法；通过氮气等 惰性气体对包装袋内进行置换、然后封入贴剂的方法；在贴剂上层 合提高药物稳定性的剥离衬垫(不透氧性衬垫等)的方法等，可根 据需要适当地使用上述方法。
粘合剂层中的其他成分的含量没有特别限定，粘合剂层中的其 他成分的总量可以为0.01～30质量％，优选为0.05～20质量％，进一 步优选为0.1～15质量％。
本发明的粘合剂层可以不含增塑剂等、由卡巴拉汀及丙烯酸系 粘合剂形成。本发明中，由于药物的溶解性及/或粘合剂与药物的相 容性优异，所以即使粘合剂层中不含增塑剂等，也能够良好地形成 粘合剂层，并且皮肤刺激性低，卡巴拉汀的皮肤透过性优异。此外， 本发明中，由于药物的溶解性及/或粘合剂与药物的相容性优异，所 以即使粘合剂层中不含增塑剂等，也能够得到渗出被抑制了的粘合 剂层，皮肤粘合性也良好。
[支承体]
本发明中的支承体优选相对于药剂成分而言为不透过性或难透 过性、并且柔软。具体而言，可以举出聚乙烯、聚丙烯、乙烯·乙酸 乙烯酯共聚物、乙烯·乙酸乙烯酯·一氧化碳共聚物、乙烯·丙烯酸丁 酯·一氧化碳共聚物、尼龙、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、 聚对苯二甲酸丁二醇酯等的树脂膜、铝片材等。可以将上述物质层 合形成片材状，也可以与织布、无纺布一起层合。作为支承体，从 进一步提高卡巴拉汀的稳定性的方面(具体而言，能够抑制卡巴拉 汀类似物质的生成的方面)来看，优选包含聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET)。作为例如包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的优选的支承体，可 以举出PET无纺布与PET膜的层合体等。
为了提高与粘合剂层的粘附性，可以对支承体的表面实施电晕 处理、等离子体放电处理等表面处理，也可以利用锚固剂实施增粘 涂布处理(anchor coat treament)。
也可以在与支承体为相反侧的粘合剂层表面上设置用于保护粘 合剂层表面的剥离片材。贴剂的使用者将剥离片材揭掉从而使粘合 剂层表面露出时，贴剂成为可使用的状态。剥离片材的原材料优选 能够容易地从粘合剂层取下，并且为有效成分非透过性。作为如上 所述的原材料，可以举出选自例如聚乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙 二醇酯(PET)、聚氯乙烯、聚丙烯等的塑料膜、金属膜等原材料中 的单层膜，或者将2种以上的原材料层合而得到的层合膜。也可以 使用对上述膜的表面进行有机硅处理而得到的膜。
[贴剂的制备方法]
本发明的贴剂的制备方法没有特别限定，可采用已知的贴剂的 制备方法进行制备。例如，将构成粘合剂层的成分均匀地搅拌，用 涂布机将得到的组合物涂布在支承体表面上，进行干燥后，能够得 到本发明的贴剂。需要说明的是，为了提高粘合剂层与支承体的粘 合性，可以在粘合剂层的表面设置已知的增粘层(anchor layer)。 在所述情况下，粘合剂层与增粘层成为一体，构成粘合剂层。此外， 粘合剂层可以包含单一的粘合剂层，也可以包含多个粘合剂层。
本发明的贴剂可以与现有的贴剂同样地分别设置粘合剂层和药 物层，制备成具有由支承体、药物层及粘合剂层等形成的3层以上 的层合结构的贴剂，但本发明的粘合剂层的药物等的相容性良好， 并且粘附性优异，因此，也可以制备成仅由支承体及粘合剂层形成 的贴剂(亦即，不具有2层以上的层合结构的贴剂)。需要说明的 是，除支承体、药物层以外，在与支承体为相反侧的粘合剂层表面 上设置有上述剥离片材的贴剂也包括在“仅由支承体及粘合剂层形 成的贴剂”中。将本发明的贴剂制备成仅由支承体及粘合剂层形成的 贴剂时，与分别设置有粘合剂层和药物层的具有3层以上的层合结 构的现有贴剂相比，能够通过容易的制造工序进行制备。
[本发明的贴剂]
本发明的贴剂的卡巴拉汀的皮肤透过性优异。卡巴拉汀的皮肤 透过性如下进行评价：进行已知的皮肤透过性试验，测定卡巴拉汀 的皮肤透过量及/或皮肤透过速度。
如上所述，本发明的贴剂的卡巴拉汀的皮肤透过性等优异，因 此，能够使卡巴拉汀理想地向体内经皮吸收。由此，本发明的贴剂 能够简便地进行卡巴拉汀的给予，因此，可合适地用于治疗或预防 阿尔茨海默型痴呆症。
此外，本发明的贴剂具有优异的粘合性。贴剂的粘合性通过测 定贴剂的剥离力来进行评价。
[实施例]
通过以下实施例对本发明进行更详细的说明，但该实施例是对 本发明的举例说明，并不限定本发明的范围。
本实施例中使用的丙烯酸系粘合剂为下述粘合剂(I)或粘合剂 (II)。
＜粘合剂(I)＞
将通过以下所示的合成方法得到的共聚物(A)的溶液和共聚物 (B)的溶液以质量比100：5(共聚物(A)：共聚物(B))的比 例混合，得到粘合剂(I)。
[粘合剂(I)的共聚物(A)]
添加200质量份丙烯酸-2-乙基己酯、100质量份丙烯酸丁酯、 50质量份二丙酮丙烯酰胺及300质量份乙酸乙酯，进行混合。将该 混合物供给至配备有搅拌装置及回流冷却装置的可分离型烧瓶 (separable flask)，一边进行搅拌及氮气置换，一边升温至75℃。将2 质量份过氧化苯甲酰溶解在20质量份乙酸乙酯中，将所得的溶液分 成5份，将其中1份添加至可分离型烧瓶中，引发聚合。对于剩余 的4份，从反应开始后第2小时起每隔1小时添加1份，结束添加 后，再使其反应2小时。需要说明的是，为了调节粘度，在反应开 始后，每2小时添加50质量份乙酸乙酯，共添加4次。反应结束后， 进行冷却，然后添加乙酸乙酯，由此得到固体成分浓度为30质量％ 的用在粘合剂(I)中的共聚物(A)。
[粘合剂(I)的共聚物(B)]
添加660质量份丙烯酸乙酯、70质量份二丙酮丙烯酰胺、40质 量份作为分子量调节剂的十二烷基硫醇及400质量份乙酸乙酯，进 行混合。将该混合物供给至配备有搅拌装置及回流冷却装置的可分 离型烧瓶，一边进行搅拌及氮气置换，一边升温至70℃。将5质量 份偶氮二异丁腈溶解在100质量份乙酸乙酯中，将所得的溶液分成5 份，将其中1份添加至可分离型烧瓶中，引发聚合。对于剩余的4 份，从反应开始后第2小时起每隔1小时添加1份，结束添加后， 再使其反应2小时。需要说明的是，为了调节粘度，在反应开始后， 每2小时添加50质量份乙酸乙酯，共添加3次。然后，添加将40 质量份己二酸二酰肼溶解在40质量份纯化水、1600质量份甲醇、260 质量份乙酸乙酯的混合液中而得的溶液，再添加5质量份浓盐酸， 然后升温至70℃。反应结束后，进行冷却，用纯化水洗涤3次后， 将产物溶解在700质量份乙酸乙酯、1400质量份丙酮、400质量份 甲醇的混合溶剂中，由此得到固体成分浓度为30质量％的用在粘合 剂(I)中的共聚物(B)。
＜粘合剂(II)＞
将158质量份丙烯酸-2-乙基己酯、35.1质量份甲基丙烯酸-2-乙 酰乙酰氧基乙酯、76.2质量份甲基丙烯酸甲酯、80.3质量份二丙酮 丙烯酰胺及1.0质量份四乙二醇二甲基丙烯酸酯均匀地溶解，制备单 体溶液。将100质量份该单体溶液装入配备有迪姆罗特冷凝器 (Dimroth condenser)、温度计、氮气吹入管及搅拌翼的2升的四颈 瓶中，作为溶剂加入350质量份乙酸乙酯。一边以100mL/分钟的流 量吹入氮气，一边升温至75℃，于75℃维持30分钟后，作为引发 剂，将0.35质量份过氧化苯甲酰溶解在5质量份乙酸乙酯中进行添 加，将外温设定为85℃。确认了溶剂的回流后，历经3小时连续投 入剩余的单体溶液。从开始连续投入单体溶液起1小时后，历经3 小时投入500质量份乙酸乙酯。投入乙酸乙酯后，继续搅拌12小时， 然后将0.5质量份过氧化苯甲酰作为追加催化剂投入，进行热处理 12小时，然后进行冷却，得到粘合剂(II)。
[实施例1]
(贴剂的制备)
按表1记载的配合制作组合物，将本发明的处方涂布在支承体 (使用PET无纺布和PET膜的层合体膜)上，进行干燥(60℃、15 分钟)，得到贴剂。此外，作为现有的处方，使用在支承体上设置 有药物层及粘合剂层的市售品(Novartis Pharma株式会社制)。表1 中，Duro tack 387-2051(日本汉高(Henkel Japan)株式会社制)及 EUDRAGIT E100(别名：オイドラギットE100、Degussa Japan株 式会社/株式会社樋口商会制)为丙烯酸系粘合剂。需要说明的是， 表1中，“％”表示质量％。
[表1]

(对卡巴拉汀的皮肤透过量的研究)
将无毛小鼠的皮肤冲切成直径24mm的圆形，以真皮层侧成为 孔侧的方式将得到的皮肤片设置在6孔的细胞培养板(向各孔中加 入1.2mL PBS(pH7.4)作为接收液(receiver fluid))上。在皮肤 的角质层侧贴附冲切为直径10mm的圆形的贴剂的粘合层(卡巴拉 汀浓度为10、11、12.5、15、16、18、20、22、24或26质量％中的 任一个)。将温度条件维持在32℃，在从设置皮肤起经过24小时， 经时地多次回收接收液。用HPLC测定回收的接收液中的卡巴拉汀 浓度，基于得到的数值，算出贴附后24小时的单位皮肤面积的卡巴 拉汀的累积皮肤透过量。
卡巴拉汀的累积皮肤透过量的评价结果示于图1(平均值±SD、 n＝3)。如图1所示，即使在贴剂的卡巴拉汀浓度为低值的情况下， 本发明的贴剂也显示出了与现有的贴剂同等的累积皮肤透过量、或 比现有的贴剂高的累积皮肤透过量。
[实施例2]
按表2记载的配合制作组合物，将本发明的处方涂布在支承体 (使用PET无纺布和PET膜的层合体膜)上，进行干燥(60℃、15 分钟)，得到贴剂。另外，作为现有的处方，使用在支承体上设置 有药物层及粘合剂层的市售品(Novartis Pharma株式会社制)。表2 中，Duro tack 387-2051(日本汉高株式会社制)及EUDRAGIT E100 (别名：オイドラギットE100、Degussa Japan株式会社/株式会社樋 口商会制)为丙烯酸系粘合剂。需要说明的是，表2中，“％”表示质 量％。将得到的贴剂贴附在皮肤上，按照以下的试验方法对24小时 后的贴剂的粘合性进行测定。结果示于表3。
(贴剂的剥离力的试验方法)
将各贴剂裁剪成20mm宽后，贴附在从尤卡坦小型猪摘出的皮 肤上，用2kg的辊往复1次进行压接。在32℃(湿度60％)的条件 下放置24小时后，用拉伸试验机以300mm/min的速度将贴剂从皮 肤剥离，将剥离时的最大及最小的负荷的平均值作为剥离力。
[表2]

[表3]

如表3所示，确认了本发明的贴剂即使在贴附后24小时后，仍 具有与现有的贴剂同等的剥离力，具有与现有的贴剂同等优异的粘 合性。
[实施例3]
(贴剂的制备)
按表4记载的配合制作组合物，将本发明的处方涂布在支承体 (使用PET无纺布和PET膜的层合体膜)上，进行干燥(60℃、15 分钟)，得到贴剂。此外，作为现有的处方，使用在支承体上设置 有药物层及粘合剂层的市售品(Novartis Pharma株式会社制)。表4 中，Duro tack 387-2051(日本汉高株式会社制)及EUDRAGIT E100 (别名：オイドラギットE100、Degussa Japan株式会社/株式会社樋 口商会制)为丙烯酸系粘合剂。需要说明的是，表4中，“％”表示质 量％。
[表4]

(对皮肤刺激性的研究)
按照下述步骤，对贴剂的皮肤刺激性进行研究。使用无纺布粘 合性包带，将贴剂固定在剪去了背部皮毛的兔的背部。在贴附开始6 小时后揭掉贴剂，使用以温水润湿了的脱脂棉轻轻擦拭贴附过贴剂 的部位(以下称为“应用部位”)，放置30分钟后对应用部位进行观 察。观察结束后，在与应用部位相同的部位重新固定贴剂，重复进 行同样的操作7天。进而，在除去第7天的贴剂(亦即，最后的贴 剂)的48小时后及72小时后，也同样地观察应用部位。观察按照 下述Draize等的评价标准A及B进行。
(Draize等的评价标准)
标准A：红斑及痂皮的形成
无红斑＝0分
极轻度的红斑＝1分
明显的红斑＝2分
中度至重度的红斑＝3分
重度的红斑至轻度的痂皮形成＝4分
标准B：浮肿的形成
无浮肿＝0分
极轻度的浮肿＝1分
轻度的浮肿＝2分
中度的浮肿(有约1mm的隆起)＝3分
重度的浮肿＝4分
对于各贴剂，记录基于上述标准A及B的分数，根据下式，对 各贴剂算出平均分。
平均分＝[(标准A的总分)+(标准B的总分)]/5
如图2所示，本发明的贴剂的皮肤刺激被抑制在与现有的贴剂 同等的程度。此外，本实施例中研究的本发明的贴剂，尽管在粘合 剂层中不含增塑剂，仍显示出了良好的随动性。此外，在本实施例 的贴剂中，完全没有观察到渗出。
(耐冷流试验)
基于实施例3的“本发明的处方1”进行制备，将在粘合剂层侧设 置有剥离片材(PET膜)的贴剂装入包装袋中，于40℃进行保存。 此外，将含有卡巴拉汀的贴剂的市售品(Novartis Pharma株式会社 制)于40℃进行保存。在保存开始后3个月及6个月的各时间点， 将各贴剂从包装袋中取出，通过目视确认粘合剂层的情况。
如图3的左列所示，本发明的贴剂中，在保存开始后3个月及6 个月的任一时间点，贴剂的粘合剂层均未发生流动变形，未观察到 冷流。另一方面，如图3的右列所示，市售品中，在保存开始后3 个月及6个月的任一时间点，粘合剂层均溢出至贴剂的外侧，贴剂 与包装袋强有力地密合，观察到了冷流。