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1、(10)申请公布号 CN 104302308 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104302308 A (21)申请号 201380016584.5 (22)申请日 2013.01.22 10-2012-0045708 2012.04.30 KR A61K 38/13(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (71)申请人 延世大学校产学协力团 地址 韩国首尔市 申请人 株式会社休恩斯 (72)发明人 黄成柱 车光浩 姜澖 宣宝京 (74)专利代理机构 北京德崇智捷知识产权代理 有限。
2、公司 11467 代理人 王金双 (54) 发明名称 含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组 合物 (57) 摘要 本发明提供了一种含有环孢菌素作为活性成 分并包含聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖 麻油的眼用组合物， 及制备所述组合物的方法。 特 别地， 不使用高速搅拌或剪切机器， 仅简单地混合 并搅拌油相和水相将眼用组合物制备为理解小于 或等于 100nm 的纳米乳剂， 以使其物理化学的稳 定性强且可长时间储藏。 此外， 所述眼用组合物对 眼睛无刺激。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.09.25 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/KR2013/0。
3、00509 2013.01.22 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/165074 KO 2013.11.07 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书13页 附图4页 (10)申请公布号 CN 104302308 A CN 104302308 A 1/1 页 2 1. 一种纳米乳剂眼用组合物， 包括 ： 0.011wt% 的环孢菌素 ； 0.5 9.79wt% 的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油 ； 以及 9099.29wt% 的磷酸盐缓冲液， 其中， 所述。
4、组合物使用聚乙氧基化蓖麻或聚乙氧基化氢化蓖麻油作为环孢菌素的增溶 剂， 从而不需要单独的油或乳化剂， 并且所述组合物可以通过简单混合来制备。 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述纳米乳剂具有小于或等于 100 nm 的平均粒径。 3. 根据权利要求 2 所述的组合物， 其特征在于， 所述纳米乳剂具有小于或等于 50 nm 的平均粒径。 4. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述环孢菌素是环孢菌素 A。 5. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 进一步包含增稠剂。 6. 根据权利要求 5 所述的组合物， 其特征在于， 所述增稠剂是至少一种选自由透。
5、明质 酸及其盐、 壳聚糖、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟 甲基纤维素、 卡波姆、 甘油和聚氧化乙烯组成的组。 7. 根据权利要求 6 所述的组合物， 其特征在于， 所述增稠剂是透明质酸或其盐。 8. 根据权利要求 5 所述的组合物， 其特征在于， 所述增稠剂的量为全部眼用组合物的 0.15wt%。 9. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 进一步包含乙醇。 10. 根据权利要求 9 所述的组合物， 其特征在于， 所述乙醇的量为全部眼用组合物的 0.13wt%。 权 利 要 求 书 CN 104302308 A 2 1/13 页 3 含有环。
6、孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物 技术领域 0001 本发明涉及含有环孢菌素的眼用乳剂， 更特别地， 涉及稳定的眼用组合物及制备 所述组合物的方法， 当所述乳剂用于眼睛时不产生刺激且所述乳剂粒径小于或等于 100nm。 背景技术 0002 含有免疫抑制剂的眼用制剂可能包含环孢菌素、 西罗莫司、 他克莫司或其衍生物。 其中， 已知环孢菌素可有效地治疗干眼症， 其包括环孢菌素 A、 环孢菌素 B、 环孢菌素 C 和环 孢菌素 D， 但是环孢菌素 A 及其衍生物是研究最广泛的。 0003 然而， 通常已知的是， 由于环孢菌素具有大约 20 至 30g/ml 的很低的水溶解 度， 很难制备含有溶于。
7、水介质中的环孢菌素的药物化合物， 这种药物化合物是市售的 ( 环孢菌素眼用乳剂 0.05 )。 0004 乳剂涉及液 - 液分散系统， 其中至少一种液体分散于另一种与其不融合的液体 中， 且乳剂通常的粒径分布为 0.1 微米至数十微米。微乳剂在热力学上是不稳定的， 最终通 过不同路径分离， 例如， 絮凝、 沉淀、 乳化、 奥斯特瓦尔德熟化、 聚结等。关于这个方面， 当分 散相乳剂颗粒的大小减小到纳米级时， 根据颗粒间的布朗运动， 在动力学方面， 乳剂的稳定 性能够显著增强， 市售的是通过将分散相的粒径减小到纳米级而制备的纳米乳 剂。 0005 同时， 在制备已知的含有的纳米乳剂的过程中， 使用。
8、能够向乳剂施加高 物理功率的高压均化器， 或高速搅拌或剪切机器如微流化器。该制备方法需要大型制备仪 器， 消耗高额成本， 且对乳剂施加高能， 以至于乳化过程中的温度被大大提高， 且难以应用 到遇热受损的组分。此外， 通过上述方法制备的的乳剂中的粒径不均匀， 因此发 生更多絮凝及快速乳化过程， 其导致长期储藏的问题。此外， 当使用高压均化器时， 由于高 温下磷脂的不稳定性 ( 例如， 油分离、 乳状液分层等 )， 气味改变或高温稳定性变差， 且尤其 地， 因为分散相颗粒的分布相对较宽， 很难保证每制剂批次的产品质量均匀。 0006 关于上述问题， 本发明者研发了通过简单地混合并搅拌乳剂制剂中油和。
9、水组分 制备纳米乳剂眼用组合物的技术， 所述组合物的平均粒径小于或等于 200nm( 韩国专利号 1008189)。然而， 当该专利组合物施用于眼睛时， 对眼睛刺激很大。 发明内容 0007 技术问题 0008 本发明提供了含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物， 其通过混合环孢菌素和增溶 剂而简单地制备， 其粒径小于或等于 100nm， 并能长期保持物理化学稳定性， 且施用于眼睛 时无刺激产生。 0009 然而， 在本发明中要解决的技术问题不限于上述描述， 且本领域普通技术人员通 过以下描述将更清楚的理解其他未说明的问题。 说 明 书 CN 104302308 A 3 2/13 页 4 0010 。
10、技术方案 0011 本发明的一方面提供了一种纳米乳剂眼用组合物， 其包含 0.01 1wt的环孢菌 素 ； 0.5 9.79wt的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油 ； 及 90 99.29wt的 磷酸盐缓冲液， 由于所述组合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油作为环孢 菌素的增溶剂， 所以在纳米乳剂眼用组合物中单独的油或乳化剂不是必需的， 且所述组合 物可以通过简单混合制备。 0012 在本发明的一个示例性实施例中， 所述纳米乳剂的平均粒径小于或等于 100nm 的， 且优选地小于或等于 50nm。 0013 在本发明的另一个示例性实施例中， 所述环孢菌素是环孢菌素 A。 001。
11、4 本发明的眼用组合物还进一步包括增稠剂。本发明中使用的增稠剂可以是， 但不 限于， 至少一种选自由透明质酸及其盐、 壳聚糖、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基 纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟甲基纤维素、 卡波姆、 甘油和聚氧化乙烯组成的组的物质。优 选地， 所述增稠剂是透明质酸及其盐。所述增稠剂相对于本发明眼用组合物的总重包含有 0.1 5wt。 0015 在还一本发明的示例性实施方案中， 本发明的眼用组合物可进一步包括乙醇作为 子溶剂。所述乙醇相对于眼用组合物的总重包含有 0.1 3wt。 0016 本发明的另一方面提供了一种制备无刺激性的含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组 合物的方法。
12、， 其包含以下操作 ： 通过在增溶剂中溶解环孢菌素 A 制备第一溶液 ； 通过在磷酸 盐缓冲液中溶解增稠剂制备第二溶液 ； 以及混合第一溶液与第二溶液， 且进行简单地搅拌 所得的混合液， 而并不使用高速搅拌或剪切机器。 0017 作为增溶剂， 可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油， 且乙醇可进 一步包含于增溶剂中。此外， 作为增稠剂， 可以使用甘油和 / 或透明质酸钠。 0018 有益效果 0019 本发明可有利地提供对眼睛无刺激的含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物。此 外， 本发明的眼用组合物可制备为比传统眼用乳剂的粒径更小的纳米乳剂， 且不使用高压 均化器简单地混合环孢菌素和增溶剂。
13、可示出均匀分布， 并具有增强的物理化学稳定性， 因 此可长时间储藏。此外， 由于所述乳剂的粒径小于或等于 100nm 且均匀分布， 当用作滴眼剂 时不存在模糊视野或对眼睛无刺激。 附图说明 0020 图 1 是通过测量根据本发明的一个示例性实施方案制备的纳米乳剂的粒径获得 的结果。 0021 图 2 是通过测量市售的的粒径获得的结果。 0022 图 3 是对根据本发明的一个示例性实施方案的眼用组合物和对照滴眼剂 ( 对照 ) 进行的刺激性试验的结果。 0023 图 4 是通过泪液分泌的泪液试验对根据本发明的一个示例性实施方案的眼用组 合物和对照滴眼剂 ( 对照 ) 进行的药效试验的结果。 具体。
14、实施方式 说 明 书 CN 104302308 A 4 3/13 页 5 0024 本发明者研发了通过简单地混合和搅拌环孢菌素与增溶剂制备的纳米乳剂而完 成了本发明， 所述纳米溶剂的粒径小于或等于 100nm 并具有持久的物理化学稳定性， 且不 产生刺激。 0025 本发明的含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物是纳米乳剂眼用组合物， 其包含 0.011wt的环孢菌素 ； 0.59.79wt的聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油 ； 及 90 99.29wt的磷酸盐缓冲液， 且由于所述组合物使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基 化氢化蓖麻油作为环孢菌素的增溶剂， 因此不需要单独地使用油和乳化剂， 且可以。
15、通过混 合简单地制备。 0026 作为本发明环孢菌素的活性成分， 可以包括环孢菌素 A、 环孢菌素 A 衍生物、 环孢 菌素 B、 环孢菌素 C 或环孢菌素 D 等。优选地， 本发明包括环孢菌素 A。 0027 作为环孢菌素的增溶剂， 本发明的眼用组合物的活性成分可以使用聚乙氧基化蓖 麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油。 0028 蓖麻油或氢化蓖麻油具有良好的环孢菌素溶解性， 市售的眼用组合物 也使用蓖麻油作为增溶剂。然而， 蓖麻油或氢化蓖麻油是通过蓖麻油酸或硬脂酸与甘油结 合制备的甘油三酸酯， 且将蓖麻油或氢化蓖麻油分散于水中时需要乳剂。 此外， 为了分散于 水中的油相的稳定性， 乳剂颗粒需要通过高。
16、压均化器研磨成几百纳米的单位。 0029 在这方面， 在本发明中， 与传统的纳米乳剂眼用组合物不同， 因为聚乙氧基化蓖麻 油或聚乙氧基化氢化蓖麻油替代蓖麻油或氢化蓖麻油用作环孢菌素的增溶剂， 其中的亲水 性基团， 即环氧乙烷， 被直接修饰为蓖麻油或氢化蓖麻油的脂肪酸， 所以可以提供含有环孢 菌素眼用纳米乳剂组合物， 其中保持了环孢菌素的溶解度且环孢菌素容易地分散于水溶液 中。即， 使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油， 与常规技术不同， 不需要加入单 独的油或乳化剂， 且可以制备平均粒径小于或等于 100nm 的纳米乳剂组合物， 因此提供了 一种当实际施用于眼睛时无刺激或无视野模糊的眼用。
17、组合物。 0030 在本发明的一示例性实施方案中， 本发明的眼用组合物可进一步包括作为环孢菌 素的辅助溶剂的乙醇。 0031 在本发明的另一示例性实施方案中， 本发明的眼用组合物可进一步包括增稠剂。 增稠剂可以是相对全部眼用组合物的重量的 0.5 5wt。在本发明中使用的增稠剂不限 制， 可使用本领域中通常使用的药物或食物的增稠剂。 例如， 所述增稠剂可以是至少一种选 自由透明质酸或其盐、 甘油、 壳聚糖、 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 羟丙基纤维素 (HPC)、 羟乙 基纤维素 (HEC)、 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、 羟甲基纤维素 (CMC)、 卡波姆 ( 卡波姆 ) 及聚氧化 乙烯。
18、 (PEO) 组成的组的物质。 0032 此外， 本发明提供了一种制备含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物的方法， 且所 述方法可能包括以下操作 ： 0033 通过在增溶剂中溶解环孢菌素 A 制备第一溶液 ； 0034 通过在磷酸盐缓冲液中溶解增稠剂制备第二溶液 ； 以及 0035 混合并简单地搅拌第一溶液与第二溶液。 0036 作为增溶剂， 可以使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氢化蓖麻油， 且乙醇可以 进一步包含于增溶剂中。 0037 本发明的方法， 必要时， 还可以加入 pH 控制剂和 / 或等渗剂以控制滴眼剂的 pH 及 说 明 书 CN 104302308 A 5 4/13 页 6 渗透压。
19、。 0038 在下文中， 为了帮助理解本发明， 提供了以下实施例。然而， 以下实施例仅用于使 本发明更容易理解， 而本发明的范围并不限制于在以下实例中。 0039 实施例 0040 实施例 1. 根据增溶剂的种类制备纳米乳剂 0041 将环孢菌素混合到根据表1的1-A至1-J的组分比例的各增溶剂中(第一溶液)。 根据每种组合物， 将甘油和聚羟亚烃 188 混合到 pH 值 7.2 的磷酸盐缓冲液中， 并且将第一 溶液分散到获得的溶液中， 从而制备乳剂。 使用作为等渗剂的NaCl， 并将克分子渗透压浓度 调整到 300mOsmol。 0042 【表 1】 0043 含有不同增溶剂的乳剂组合物 0。
20、044 0045 实施例 2. 根据增溶剂 / 乙醇的组分比的变化制备乳剂组合物 0046 使用在实施例 1 中制备组合物 1-A 相同的方法， 通过如表 2 所示调控聚乙氧基化 蓖麻油和乙醇的量来制备组合物 2-A 至 2-I。 0047 【表 2】 说 明 书 CN 104302308 A 6 5/13 页 7 0048 根据增溶剂 / 乙醇的组分比变化制备的乳剂组合物 0049 0050 实施例 3. 含有不同增稠剂的乳剂组合物的制备 0051 使用在实施例 1 中制备组合物 1-A 相同的方法， 通过如表 3 所示调控增稠剂的种 类和量来制备组合物 3-A 至 3-F。 0052 【表。
21、 3】 0053 含有不同增稠剂的乳剂组合物 0054 0055 说 明 书 CN 104302308 A 7 6/13 页 8 0056 实施例 4. 根据环孢菌素 A 的浓度制备乳剂组合物 0057 如表 4 所示， 通过改变环孢菌素 A 的浓度制备组合物 4-A 至 4-E。 0058 【表 4】 0059 根据不同浓度的环孢菌素 A 的乳剂组合物 0060 0061 实验实施例 1. 乳剂的粒径尺寸的测量 0062 使用激光散射粒径分析仪测量实施例 1-4 中制备的乳剂的平均粒径尺寸， 并 且结果在表 6 中示出。此处， 使用市售的由 Samil Allergan( 货号 ： 6929。
22、7) 公司制造的 0.05滴眼液作为对照 ( 对照组合物 )1， 使用韩国专利号 1008189 的实施例中 公开的 6-G 制剂作为对照 2。 0063 【表 5】 对照 2 的组合物的组分和含量 0064 组分6-G 环孢菌素 A0.05 油酰基聚乙二醇甘油酯2.5 聚羟亚烃 1883.3 甘油1.6 说 明 书 CN 104302308 A 8 7/13 页 9 壳聚糖0 NaOH适量 蒸馏水适量 0065 0066 如表6所示， 如在实施例1中制备的乳剂制剂， 使用聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基 化氢化蓖麻油作为增溶剂的组合物 1-A 至 1-B 能够提供具有小于或等于 100nm 粒径的。
23、纳米 乳剂， 而不需要使用单独的乳化剂。 0067 作为比较， 组合物 1-C 至 1-F 在不使用乳化剂时不能形成乳剂， 组合物 1-G 至 1-J 使用乳化剂， 从而具有数微米的非常大的平均粒径。 0068 同时， 可以看出根据本发明的所有的组合物 2-A 至 4-E 都能够制备具有小于或等 于 100nm 粒径的纳米乳剂， 其具有比使用高压均化器制备的对照 1 的更小的粒径。 0069 此外， 如图 1 所示， 可以看出本发明的组合物 2-C 具有 17.4nm 的小粒径， 甚至是单 颗粒的分布， 然而如图2所示， 对照1的平均粒径为328.4nm， 以及由于小颗粒的聚集而导致 的增加的。
24、颗粒分布。 0070 一般地， 基于关于乳剂稳定性的斯托克斯定律， 随着乳剂的粒径的减小， 沉淀的可 能性也将被降低。 0071 从该结果来看， 由于本发明的组合物包括环孢菌素且被均匀地制备， 所述环孢菌 素作为细微颗粒存在于溶于水中的脂质体的剂型中， 所以所述组合物预期能够用作为滴眼 液， 而不会引起刺激。 0072 【表 6】 0073 根据本发明的乳剂和对照组合物的粒径的比较 0074 组合物粒径 (nm)组合物粒径 (nm) 1-A17.51.42-G17.23.3 1-B18.32.42-H17.71.1 1-C-2-I17.32.7 1-D-3-A16.91.1 1-E-3-B24。
25、.54.4 1-F-3-C19.22.9 1-G4219543-D33.73.9 1-H6529433-E18.43.3 说 明 书 CN 104302308 A 9 8/13 页 10 1-I1759863-F41.45.9 1-J43911314-A17.22.5 2-A16.91.14-B17.71.9 2-B17.51.94-C16.91.1 2-C17.43.14-D16.72.9 2-D17.52.24-E17.53.3 2-E17.70.7对照 1328.412 2-F17.32.9对照 292.611.3 0075 0076 实验实施例 2. 本发明的乳剂的稳定性试验 0077。
26、 在室温下， 测试随着时间的推移本发明的组合物 1-A、 1-B、 3-A、 3-C 和 3-E 的粒径 和 pH 值的变化， 结果在表 7 和 8 中示出。如表 7 和 8 所示， 可以看出随着时间的推移， 本发 明的组合物的粒径和乳剂 pH 值并没有显著变化。 0078 这些结果意味着本发明的组合物能够被长时间储存， 由于它们是物理化学稳定 的。 0079 【表 7】 0080 随着时间的推移乳剂的粒径 (nm) 变化 0081 0082 0083 【表 8】 0084 随着时间的推移乳剂的 pH 值变化 0085 说 明 书 CN 104302308 A 10 9/13 页 11 008。
27、6 实验实施例 3. 滴眼液的透明度评价 0087 通过对于滴眼液的透明度测试， 评价了根据本发明制备的眼用组合物 4C 至 4E 和 对照 1的透明度， 以观察当事先在体外对眼睛施用滴眼液时的透明度和目眩 感。 0088 特别地， 使用盐溶液(0.9NaCl)替代眼泪， 使用2 ml的每种眼用组合物， 将盐溶 液加入其中， 用裸眼评估透明度。结果在表 9 中示出。 0089 【表 9】 0090 透明度测试 0091 组合物 4-C组合物 4-D组合物 4-E对照 1 原始状态透明的透明的透明的不透明的 多达 50 ml 的盐溶液透明的透明的透明的不透明的 50 ml 的盐溶液透明的透明的透。
28、明的略微乳状半透明的 50ml 或更多的盐溶液透明的透明的透明的半透明的到透明的 0092 0093 如表 9 所示， 在常规的市售产品的情况中， 当施用到眼睛时， 从不透明变 为透明， 需要滴眼液的大约 25 倍量的盐溶液 (2ml 的滴眼液需要 50ml 盐溶液 )。也就是说， 当 0.4ml 的常规产品被应用到眼睛上时， 在滴眼液被 10ml 的泪流稀释后， 视野预期变得更 清楚。 0094 然而， 可以看出根据本发明的眼用组合物4-C到4-E从开始就是透明的， 并保持其 透明度， 从而它们不会引起不良的反应， 例如模糊的视野。 0095 实验实施例 4. 滴眼液的刺激性试验 0096 。
29、3 个受试组以每组 4 个来进行 3x3 交叉试验的刺激性试验， 如表 10 所示。该试验 共进行 3 个阶段。在根据本发明的组合物 2-C、 对照 1 和对照 2 被应用到受试者后， 对刺激 度进行打分， 结果在表 11 中示出。 说 明 书 CN 104302308 A 11 10/13 页 12 0097 如表 11 和图 13 所示， 根据本发明制备的组合物 2-C 具有几乎没有刺激的极佳效 果， 对照 2 引起了非常严重的刺激， 并且对照 3 引发了轻微和中度刺激。 0098 【表 10】 0099 3x3 拉丁方交叉测试模型 0100 0101 0102 【表 11】 0103 刺。
30、激性试验的结果 0104 说 明 书 CN 104302308 A 12 11/13 页 13 0105 实验实施例 5. 希尔默 (Schimer) 泪液分泌试验 0106 为了评价根据本发明的眼用组合物的疗效， 对白化兔进行了以下试验。 0107 具体地， 将兔子分为两组， 每组6只， 每天使用3次50l的0.1的硫酸阿托品溶 液 ( 分别在上午 9 点， 下午 2 点和下午 7 点 )( 当 0.1的硫酸阿托品溶液应用到兔子的眼 睛中时， 能够诱发暂时的干眼症 )。5 分钟后， 每组动物的右眼用盐溶液进行测试， 每组动物 的左眼用根据本发明的组合物 2-C 或进行测试 ( 参见表 12)。
31、。 0108 【表 12】 0109 希尔默泪液分泌试验的方法 0110 0111 在试验后的第 2、 3、 4 和 5 天， 通过使用希尔默泪液分泌试验试纸在上午 9 点测量 眼泪的量进行希尔默泪液分泌试验 5 天。 0112 【表 13】 0113 希尔默泪液分泌试验的结果 ( 泪液量 (mm) 说 明 书 CN 104302308 A 13 12/13 页 14 0114 0115 0116 通过个体的右眼 ( 干眼症诱导组 ) 和左眼 ( 用治疗剂组合物 2-C 或处 理的干眼症诱导组 ) 之间的泪液量差来评价本发明的眼用组合物的效果， 结果在图 4 中示 出。 0117 如图 4 所。
32、示， 可以看出， 相比于对照 1 的处理组， 组合物 2-C 的处理组在测试后的 第 2、 3、 4 和 5 天， 泪液量分别增加 3.1、 1.1、 4.3 和 2.0 倍。 0118 该结果意味着根据本发明的组合物对于干眼症具有极佳的疗效。 0119 虽然本发明已经参照某些典型的实施方式示出并描述， 但是应当理解的是本领域 技术人员在不背离本发明的由附属的权利要求书所限定的精神和范围内， 可以在形式和细 节上作出各种变化。 0120 【工业实用性】 0121 根据本发明， 当施用滴眼液时， 含有环孢菌素的纳米乳剂眼用组合物不造成对眼 说 明 书 CN 104302308 A 14 13/13 页 15 睛的刺激， 例如模糊的视野， 由于其增强的物理化学稳定性， 该组合物能够长期储存， 并且 由于其不使用高压均浆器， 该组合物是稳定的， 因此其作为含有环孢菌素的滴眼液是有用 的。 说 明 书 CN 104302308 A 15 1/4 页 16 图 1 说 明 书 附 图 CN 104302308 A 16 2/4 页 17 图 2 说 明 书 附 图 CN 104302308 A 17 3/4 页 18 图 3 说 明 书 附 图 CN 104302308 A 18 4/4 页 19 图 4 说 明 书 附 图 CN 104302308 A 19 。