肾神经的选择性调制.pdf

本文中公开了用于使用治疗性肾神经调制来治疗患者的方法及相关的设备、系统、和方法。本技术的一个方面涉及包括选择性神经调制传入或传出肾神经的方法。藉此可减少对应于患者的全身交感神经过度活跃或极度活跃的一个或多个可测量的生理参数。选择性神经调制传入肾神经可包括抑制接近肾盂的神经中的交感神经活动。例如，这可包括经由肾盂内的流体进行神经调制。选择性神经调制传出肾神经可包括抑制接近肾动脉的一部分的神经或接近肾实质的肾支动脉中的神经内的交感神经活动。这可包括，例如，经由肾动脉或肾支动脉的一部分内的治疗元件进行神经调制。

权利要求书
1.  一种用于治疗人类患者的方法，包括：
相比于患者的传出肾神经，选择性神经调制患者的传入肾神经；以及
改善患者的对应于全身交感神经过度活跃或极度活跃的可测量的生理参数。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括在选择性神经调制传入肾神经之后的约三个月内减少患者的肌肉交感神经活动至少约10％。

3.  如权利要求1或2所述的方法，进一步包括减少患者的整个身体去甲肾上腺素溢出。

4.  如权利要求1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括在选择性神经调制传入肾神经之后的约三个月内减少患者的整个身体去甲肾上腺素溢出至少约20％。

5.  一种用于治疗人类患者的方法，所述人类患者具有与全身交感神经过度活跃相关联的诊断病症或疾病，所述方法包括：
激活患者的肾脏的肾盂内的介质；以及
经由所述介质至少部分地抑制接近肾盂的神经中的交感神经活动。

6.  如权利要求5所述的方法，其特征在于：
所述介质包括流体，
所述方法进一步包括将所述流体引入肾盂中，以及
相比于患者的传出肾神经，激活所述介质选择性地影响传入肾神经。

7.  如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，进一步包括至少部分地阻塞输尿管以至少部分地将所述介质保持在肾盂中。

8.  如权利要求5-7中的任一项所述的方法，其特征在于，激活所述介质包括将所述介质加热至足以至少部分地抑制神经中的交感神经活动的温度。

9.  如权利要求8所述的方法，其特征在于，加热所述介质包括将超声能量应用至所述介质。

10.  如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，加热所述介质包括将 超声能量聚焦在所述介质内的聚焦区中。

11.  如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，相对于肾盂周围的组织，在存在超声能量的情况下，选择优选加热所述介质。

12.  如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述介质包括微泡对比剂。

13.  如权利要求5-12中的任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括：
通过连接至肾盂的输尿管来引入导管；以及
将所述导管的治疗元件放置在所述肾盂中。

14.  如权利要求13所述的方法，其特征在于，进一步包括使用所述治疗元件来激活所述介质。

15.  如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括配置成输送射频能量的一个或多个电极。

16.  如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括深冷治疗冷却组件。

17.  如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件被配置成输送微波能量。

18.  如权利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件被配置成输送直接热量。

19.  如权利要求13-18中的任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括开口，并且其中激活所述介质包括将化学制品经由所述开口引入介质内。

20.  如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括电极，并且其中激活所述介质进一步包括激活所述电极以通过电泳将所述化学制品的至少一部分移动到肾盂壁中。

21.  一种用于治疗人类患者的方法，包括：
将超声能量聚焦到沿着患者的肾脏的肾盂壁的聚焦区中；以及
至少部分地抑制接近肾盂壁的神经中的交感神经活动。

22.  如权利要求21所述的方法，其特征在于，还包括将流体引入肾盂 中。

23.  如权利要求22所述的方法，其特征在于，进一步包括：
通过患者的输尿管引入导管；以及
经由所述输尿管引入流体。

24.  如权利要求22或23所述的方法，其特征在于，所述流体包括上皮保护剂。

25.  如权利要求22-24中的任一项所述的方法，其特征在于，所述流体包括聚乙二醇。

26.  如权利要求22-25中的任一项所述的方法，其特征在于，所述流体包括局部麻醉剂。

27.  如权利要求22-26中的任一项所述的方法，其特征在于，还包括冷却流体，以至少部分地保护肾盂壁的上皮组织的内部部分。

28.  如权利要求22-27中的任一项所述的方法，其特征在于，所述流体包括可视化介质。

29.  如权利要求28所述的方法，其特征在于，进一步包括：
对肾盂成像；以及
至少部分地基于所述成像来定位聚焦区。

30.  一种用于治疗人类患者的方法，所述人类患者具有与慢性交感神经过度活跃相关联的诊断病症或疾病，所述方法包括：
通过患者的输尿管引入导管；
将所述导管的治疗元件放置到连接至所述输尿管的肾盂中；以及
使用所述治疗元件来至少部分地抑制接近肾盂的神经中的交感神经活动。

31.  如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括配置成输送射频能量的一个或多个电极。

32.  如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括深冷治疗冷却组件。

33.  如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件被配置成输送微波能量。

34.  如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括具有双极配置的多个电极。

35.  如权利要求30-34中的任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括开口，并且至少部分地抑制交感神经活动包括将化学制品经由所述开口引入肾盂壁中。

36.  如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括针，并且其中所述开口位于所述针的端部。

37.  如权利要求35或36所示的方法，其特征在于所述化学制品为神经毒素。

38.  如权利要求35-37中的任一项所述的方法，其特征在于，所述化学制品为胍乙啶。

39.  如权利要求30-38中的任一项所述的方法，其特征在于，至少部分地抑制交感神经活动包括：
使沿着肾盂壁的多个位置与所述治疗元件接触；以及
至少部分地抑制接近所述位置的神经中的交感神经活动，其中所述位置具有相对高浓度的传入肾神经末梢。

说明书肾神经的选择性调制
相关申请交叉引用
本申请要求2012年3月7日提交的题为“肾神经的选择性调制”的美国临时专利申请No.61/608,022的优先权，该申请通过引用整体结合于此。
技术领域
本技术一般涉及肾神经的调制。具体而言，多个实施例涉及肾神经的选择性调制，例如，相对于传出肾神经选择性调制传入肾神经，以及相对于传入肾神经选择性调制传出肾神经。
背景技术
交感神经系统(SNS)是通常与应激反应相关的主要非自愿的身体控制系统。SNS的纤维延伸通过人体的几乎每个器官系统中的组织并且可影响诸如光瞳直径，肠能动力、和尿量之类的特性。这种调节可适应性地用于在维持体内平衡或使身体准备对环境因素作出快速反应。然而，SNS的慢性激活是可推动许多疾病状态的演进的常见的适应不良反应。具体而言，肾SNS的过度激活已通过实验和在人类中被标识为对高血压的复杂病理生理学、容量超负荷(诸如，心脏衰竭)的状态、和进行性肾脏疾病的可能的贡献者。例如，放射性示踪剂稀释已经证实原发性高血压患者的肾去甲肾上腺素溢出率增加。
肾脏的交感神经终止于血管、肾小球旁器、和肾小管及其他结构。例如，肾脏交感神经的刺激可引起肾素释放增加、钠重吸收增加、和肾血流量减少。在通过升高的交感神经紧张来表征的疾病状态下，肾功能的这些和其它的神经调制组件受到显著的刺激。例如，作为肾交感神经传出刺激的结果，减少的肾血流量和肾小球滤过率很可能是心肾综合征中的肾功能丧失(即，由于慢性心脏衰竭的进行性并发症的肾功能不全)的基础。用 于阻碍肾交感神经刺激的结果的药理学策略包括中枢性交感神经药物、β阻断剂(旨在减少肾素释放)、血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻断剂(旨在阻止由肾素释放引起的血管紧张素II和醛固酮激活)和利尿剂(旨在对抗肾交感神经介导的钠和水潴留)。然而，这些药理学的策略有显著限制，包括有限的疗效、依从性问题、副作用及其他。
附图说明
通过参考以下附图可更好地理解本公开的许多方面。图中的部件不一定按比例绘制。相反，重点放在清楚地示出本公开的的原理上。
图1为示出了根据本技术的实施例配置的肾神经调制系统的局部示意图。
图2示出了根据本技术的实施例的肾脏和肾脏的肾盂解剖内的介质的截面图。
图3为根据本技术的实施例的图2中的肾脏和介质以及治疗设备的截面图，其中治疗设备包括在肾盂解剖内的治疗元件。
图4为根据本技术的实施例的示出了将治疗元件移动至肾盂解剖内的治疗位置的图3中的肾脏、介质以及治疗设备的截面图。
图5为示出了根据本技术的实施例的肾脏和治疗设备的截面图，其中治疗设备包括在肾脏的肾动脉内的治疗元件。
图6为根据本技术的实施例的示出了将治疗元件移动至肾脏的肾支动脉内的治疗位置的图5中的肾脏和治疗设备的截面图。
图7为示出了根据本技术的实施例的选择性调制传入肾神经的方法的框图。
图8为示出了根据本技术的实施例的选择性调制传出肾神经的方法的框图。
图9为示出了交感神经系统以及大脑如何经由交感神经系统与身体通信的概念图。
图10为示出了神经支配左肾以形成围绕左肾动脉的肾丛的神经的放大解剖视图。
图11A和11B分别示出了包括大脑和肾脏的人体以及大脑和肾脏之间的神经传出和传入通信的解剖和概念图。
图12A和12B为分别示出人的动脉血管和静脉血管的解剖学视图。
具体实施方式
本技术一般涉及肾神经的选择性调制。本文中参考图1-12B描述了本技术的若干实施例的具体细节。尽管在本文中描述了关于用于利用电诱导、热诱导、和化学诱导的方法调制肾神经的设备、系统和方法的许多实施例，但除本文中所描述的哪些之外的其他的应用和其它的治疗方式也在本技术的范围之内。此外，本技术的其他实施例可具有与本文所描述的那些不同的配置、部件、或过程。例如，其他实施例可包括本文中所描述的那些以外的附加的元件和特征或没有本文中所示和所描述的若干元件和特征。
为了易于参考，在本公开通篇中，相同的附图标记用于标识相似或类似的部件或特征，但使用相同的附图标记不意味着零件应当被解释为相同的。事实上，在本文中所描述的许多示例中，相同标记的部件在结构和/或功能上是不同的。
一般地，除非上下文另有说明，本公开内的术语“远端”和“近端”涉及相对于操作者或操作者的控制设备的位置。例如，“近端”可指的是靠近操作者或操作者的控制设备的位置，以及“远端”可指的是离操作者或操作者的控制设备更远的位置。本文所提供的标题仅是为了方便起见。
I.肾神经调制
肾神经调制是神经支配肾脏的神经(例如，终止于或源自肾脏或在位于肾脏密切相关的结构中的神经)部分或完全丧失能力或其他有效干扰。具体而言，肾神经调制可包括抑制、减少、和/或阻断沿着支配肾脏的神经纤维(例如，传出/或传入神经纤维)的神经通信。这种丧失能力可以是长期的(例如，永久的或为期几个月、几年、或几十年)或短期的(例如，为期几分钟、几小时、几天、或几星期)。虽然肾神经的长期干扰对于用于减轻与较长时间周期上的中枢交感神经过度刺激相关联的症状和其他后遗症是期望的，但肾神经的短期调制也可能是期望的。例如，有些患者可 能受益于短期调制，以解决与液体潴留或心脏衰竭之类的急性阶段相关的问题。
如以下参考图9-12B更详细描述的，交感神经(例如，传出和/或传入神经纤维)可有助于许多的心血管相关的疾病和病症(例如，高血压、心脏衰竭、左心室肥大、心肾综合征等)、代谢相关的疾病和病症(代谢综合征、胰岛素抗性、糖尿病等)、内分泌相关的疾病和病症(例如，多囊卵巢综合征、骨质疏松症、勃起功能障碍等)及其他。例如，肥胖和高血压可表征为到肾脏的增加的传出交感神经冲动(drive)和由来自肾感觉神经的传入信号调制的增加的全身交感神经放电。已经通过实验以及在人体内证实了肾交感神经作为对血压升高的发病机制(特别在肥胖患者中)的贡献者的角色。除了其在心血管调制中的角色之外，交感神经系统激活也具有代谢影响，导致增加的脂类分解和血浆中的脂肪酸的水平增高、肝脏糖异生增加、和胰腺胰岛素释放的变化。慢性交感神经激活易于产生胰岛素抗性，这往往与肥胖和高血压与相关联，肥胖和高血压也可以是许多内分泌相关的病症(例如，多囊卵巢综合征，勃起功能障碍等)的关键特征。
肾神经调制可有助于全身性减少交感神经紧张或冲动。因此，肾神经调制预期对治疗与全身交感神经过度活跃或极度活跃相关联的临床病症，特别是与中枢交感神经过度刺激相关联的病症是有用的。例如，肾神经调制被预期有效地治疗高血压、心脏衰竭、急性心肌梗塞、代谢综合征、胰岛素抗性、糖尿病、左心室肥大、慢性和终末期肾脏疾病、在心脏衰竭中的不适当的液体潴留、心肾综合征、多囊肾病、多囊卵巢综合征、骨质疏松症、勃起功能障碍、和猝死、及其他病症。此外，肾神经调制可潜在地有益于由交感神经进行神经支配的各种器官和身体结构。
肾血管的若干属性可渗透入用于实现选择性肾神经调制的治疗设备及相关方法的设计(例如，经由血管内进入)，并且施加对这种设备的具体设计要求。具体设计要求包括进入肾动脉、输尿管、肾盂、肾大盏、肾小盏、和/或另一合适的结构；促进这种设备的能量输送元件与合适的靶标结构的内腔表面或壁之间的稳定接触，和/或使用神经调制装置来有效且选择 性地调制肾神经。
II.神经调制形式的所选择的示例
多种技术可用于部分地或完全地使神经通路丧失能力，诸如支配肾脏的那些神经通路。根据本技术的实施例的肾神经调制可以是在治疗过程期间在一个或多个合适的治疗位置处被电诱导、热诱导、和化学诱导、或以另一合适的方式或方式的组合所诱导。例如，在治疗位置处对组织的有目的的应用射频(RF)能量(单极和/或双极)、脉冲RF能量、微波能量、光能量、超声能量(例如，通过导管、体外的、高强度聚焦的超声(HIFU)输送)、深冷治疗能量、直接热能、辐射(例如，红外线，可见光，γ)、化学制品(例如，药物或其他制剂)、或者它们的组合，可诱导在治疗位置处(例如，宽泛地横跨整个治疗位置，或者在治疗位置的局部区域处)的一种或多种期望效果。治疗位置可邻近(例如，达到或接近)血管或室壁(例如，肾动脉的壁、输尿管、肾盂、肾大盏、肾小盏、和/或另一合适的结构)，并且治疗的组织可包括邻近治疗位置的组织。例如，对于肾动脉，治疗过程可以包括调制肾丛中的神经，该肾丛中的神经紧密地位于肾动脉的动脉外膜内或毗邻肾动脉的动脉外膜。
在一些实施例中，对组织有目的的应用能量(例如，电能、热能等)可诱发在肾动脉或其他靶标组织(例如，输尿管、肾盂、肾大盏、肾小盏，和/或另一合适的结构)的局部区域上的一种或多种期望的热加热和/或冷却效果。本技术的一些实施例，例如，包括以调制神经功能的方式在靶标部位处冷却组织。因此，肾神经可包括单独的或组合另一治疗形式(modality)的深冷治疗的治疗形式。例如，充分冷却肾交感神经的至少一部分可缓慢或潜在地阻断神经信号的传导以导致肾交感神经活动的长期或永久性减少。作为深冷治疗组织损伤的结果，可发生上述效应，深冷治疗组织损伤可包括，例如，直接的细胞损伤(例如，坏死)、血管或内腔损伤(例如，通过破坏供血血管使细胞缺乏营养素而饿死)、和/或伴随有随后的细胞凋亡的亚致死的体温过低。暴露至深冷治疗冷却可导致急性细胞死亡(例如，紧接在暴露之后)和/或迟发的细胞死亡(例如，在组织解冻和随后的过度 灌注期间)。根据本技术的实施例的使用深冷治疗的治疗的神经调制可包括冷却邻近(例如，毗邻)血管或室壁的内表面的结构，使得组织被有效地冷却至肾交感神经所驻留的深度。例如，深冷治疗设备的冷却组件可冷却至使其引起治疗有效的、深冷的肾神经调制的程度。在一些实施例中，深冷治疗的治疗形式可包括不被配置成引起神经调制的冷却。例如，冷却可达到深冷温度或以上，并且可用于经由另一治疗形式来控制神经调制，例如，以在毗邻非靶标组织的靶标组织被加热时减少对非靶标组织的损伤。
深冷治疗的治疗在某些实施例中是有利的。例如，快速冷却组织可提供镇痛效果，使得深冷治疗的治疗可比其他治疗方式痛苦更少。因此，与使用其他治疗形式的神经调制相比，使用深冷治疗的治疗的神经调制可要求更少的镇痛药物以在治疗过程中保持患者的舒适度。此外，减少疼痛可减少患者移动，且藉此增加操作者成功和/或减少手术并发症。深冷冷却还通常不会引起显著的胶原收紧，因此通常不与血管狭窄相关联。在一些实施例中，深冷治疗的治疗可包括在可引起治疗元件粘附至潮湿组织的温度下的冷却。由于这可以促进治疗期间的稳定、一致、和持续的接触，因此是有利的。例如，因为患者在治疗期间可能会移动、与治疗元件相关联的导管可能会移动、和/或呼吸可能引起肾脏的上升和下降并藉此移动与肾动脉和与肾脏相关联的其他结构，因此治疗的典型条件可使这成为有吸引力的特征。此外，血流量是搏动的，并会导致与肾脏相关联的结构搏动。深冷粘附还可促进血管内或腔内的放置，特别是在其中可能难以实现稳定的血管内或腔内的放置的相对小的结构(例如，相对短的动脉)中的放置。
作为可选的或协同深冷治疗冷却，其他合适的能量输送技术(诸如，基于电极或基于换能器的方法)可用于治疗有效且选择性的肾神经调制。基于电极或基于换能器的治疗可包括将电力和/或另一形式的能量输送至在治疗位置处的组织以按照调制肾功能的方式来刺激和/或加热组织。例如，充分刺激和/或加热肾交感神经的至少一部分可缓慢或潜在地阻断神经信号的传导以产生肾交感神经活动的长期或永久性减少。如以上所述，合适的能量形式可包括，例如，RF能量(单极和/或双极)、脉冲RF能量、 微波能量、超声能量(例如，血管内传递的超声、体外超声、HIFU)、激光能量、光能、磁能、直接加热、辐射(例如，红外线、可见光、γ)，或单独和组合的其它合适的能量方式。在其中系统使用单极配置的情况下，可使用外部地固定在对象上的返回电极或接地片。此外，电极(或换能器或其它能量输送元件)可单独或与多电极或多换能器阵列中的其它电极或换能器一起使用。在2011年10月25日提交的美国专利申请No.13/281,360中描述了合适的多电极设备的示例，并且通过引用整体结合于此。在2011年10月23日提交的美国专利申请No.13/279,330中描述了其它合适的设备和技术(诸如，深冷治疗设备)，以及在2011年10月21日提交的美国专利申请No.13/279,205中描述了附加的热设备，上述申请中的每一个通过引用整体结合于此。此外，可从体内(例如，以基于导管的方法在血管或其它体腔中)和/或身体外部(例如，经由放置在身体外部的敷贴器)施加能量。在一些实施例中，当毗邻非靶标组织的靶标组织经受神经调制冷却时，能量可用于减少对非靶标组织损伤。
在某些实施例中，超声能量可能(例如，HIFU能量)是有利的。聚焦的超声为可从身体外部传递的基于换能器的治疗形式的示例。在一些实施例中，可以与成像(例如，磁共振、计算机断层扫描、荧光镜检查、超声(例如，血管内或腔内)、光学相干断层扫描、或其他合适的成像形式)密切相关地执行聚焦的超声治疗。例如，成像可以被用来标识治疗位置的解剖位置，例如作为相对于参考点的坐标集。然后坐标可以被输入到聚焦的超声设备中，该聚焦的超声设备被配置成改变功率、角度、相位、或其他合适的参数，以在对应于坐标的位置处生成超声聚焦区。在一些实施例中，聚焦区可以足够小，以使治疗有效的加热定位在治疗位置处，同时部分地或完全地避免对邻近结构的潜在有害破坏。为了生成聚焦区，超声设备可被配置成使超声能量穿过透镜，和/或可通过弯曲换能器或通过在相位阵列中的多个换能器(弯曲的或直的)来生成超声能量。
神经调制治疗的热效应可以包括消融和非消融热变化或损伤，(例如，经由持续加热和/或电阻性加热)，从而部分或完全地破坏神经传递信号的能力。期望的热加热效应，例如，可包括将靶标神经纤维的温度升高至超 过第一阈值的期望靶标温度以实现非消融变化(alteration)，或升高至超过更高的第二阈值的期望靶标温度以实现消融热变化。在一些实施例中，靶标温度可高于体温(例如，约37℃)但小于约45℃以用于非消融热变化，并且目标温度可高于约45℃以用于消融热变化。更具体地，暴露至超过约37℃的体温但低于约45℃的温度的热能可例如，经由适度加热靶标神经纤维或灌注靶标神经纤维的血管或内腔结构，诱发非消融热变化。在其中影响血管结构的情况下，可拒绝对靶标神经纤维的灌注，该灌注会导致神经组织坏死。例如，这可诱发纤维或结构中的非消融热变化。暴露至超过约45℃或以上(高于约60℃)的温度的热量可经由对纤维或结构大量加热，诱发热变化。例如，这种更高的温度可热消融靶标神经纤维或对靶标纤维进行灌注的血管或内腔结构。在一些患者中，可期望将组织加热至足以热消融靶标神经纤维或血管或内腔结构，但小于约90℃、或小于约85℃、或小于约80℃、和/或小于约75℃的温度。其他实施例可包括将组织加热至各种其他合适的温度。
在一些实施例中，肾神经可包括单独的或组合另一治疗形式的基于化学制品的治疗形式。使用基于化学制品的治疗的神经调制可包括将一种或多种化学制品(例如，药物或其他制剂)以调制神经功能的方式输送至在治疗位置处的组织。例如，化学制品可被选择成一般地对治疗位置起作用或选择性对在其他结构上的治疗位置处的一些结构起作用。在一些实施例中，化学制品可以是胍乙啶、乙醇、苯酚、长春新碱、神经毒素、或被选择为改变、损伤或破坏的神经的另一合适的制剂。在一些实施例中，能量(例如，光、超声、或另一合适类型的能量)可用于激活化学制品和/或使化学制品变得更生物可利用。各种合适的技术可用于将化学制品输送至在治疗位置处的组织。例如，化学制品可经由一个或多个设备输送，诸如源自身体外部或血管或其他体腔内的尖针或输送泵(参见，例如，美国专利No.6,978,174，该申请的公开内容通过引用整体结合于此)。在血管内的示例中，导管可用于在血管内地放置治疗元件，治疗元件包括可伸缩或以其他方式在部署之前阻塞的多个尖针(例如，微尖针)。在其他实施例中， 化学制品可经由通过血管壁的简单扩散、电泳或另一合适的机制被引入到在治疗位置处的组织中。类似的技术可用于引入配置成不导致神经调制，而是经由另一治疗形式促进神经调制的化学制品。这种化学制品的示例包括，但不限于，麻醉剂和对比剂。
III.选择性肾神经调制
肾脏受到传入和传出神经的支配。作为感觉器官，肾包括化学感受器和压力感受器两者，化学感受器和压力感受器经由传入神经纤维与中枢神经系统连接，从而然后可调制血压和中枢交感神经流出。传出肾神经将信号从中枢神经系统携载至肾脏。传入和传出肾神经可以不同的方式影响与全身交感神经过度活跃或极度活跃相关联的疾病状态(例如，高血压)的演进。例如，肾传出神经的激活可增加钠重吸收/潴留、增加肾素释放(和随后的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活)、并且减少肾血流量，所有这些都可以影响中枢交感神经冲动，诸如增加血压。如上所述，肾感觉传入神经可刺激下丘脑以增加全身交感神经放电(例如，激活中枢介导交感神经系统)。该直接全身激活可有这样的结果：增加外周血管阻力和增加到心脏的交感神经冲动(这会增加心率和心肌收缩力)，藉此增加血压。
通过实验和在人类中两者记录慢性交感神经过度活跃的不良后果，诸如高血压、左心室肥厚、室性心律失常、心源性猝死、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征以及其他内分泌紊乱(例如，多囊卵巢综合征、勃起功能障碍等)。虽然传出和传入肾神经纤维两者可有助于中枢交感神经冲动，例如，中枢交感神经冲动包括中枢交感神经系统过度活跃或极度活跃，但从利用直接记录肌肉交感神经活动(MSNA)的动物背侧神经根切断术的研究和人类研究的证据表明：源自病变或受损的肾脏的感觉传入信号是开始并维持该对象组内的升高的中枢交感神经流出的贡献者。虽然结合并激活肾神经(例如，在这些病变或受损的肾脏的部位处)的具体因素没有得到很好地了解，并且不被理论所束缚，但可以认为，可例如响应于局部缺血诱发的缺氧通过机械感受器和化学感受器介导的腺苷的分泌启动传入肾 神经激活。
已从传入和传出肾神经两者的神经调制中报告了积极的结果。如由肾移植患者的积极的、长期的结果所证明的，可能在没有严重并发症的一些情况下丧失与肾脏的传入和传出通信的能力。例如，传出肾神经的许多功能可能对其他身体系统是冗余的。因此，用于肾神经调制的一些方法可能对于传入和传出肾神经是非选择性的。例如，经由肾动脉的肾丛的调制(例如，血管内进入)通常会影响传入和传出肾神经两者。然而，可能存在来选择性调制传入或传出肾神经的理由。
选择性肾神经调制可包括相对于传出肾神经优先调制传入肾神经，或在另一实施例中，相对于传入肾神经优选调制传出肾神经。完全选择性可能不是必需的，但是若干实施例包括相比于传出或传入肾神经中的一个而更大程度地调制传出或传入肾神经中的另一个。肾脏通常包括比传入神经更多的传出神经，因此在一些实施例中，传入肾神经的选择性调制仍可以涉及调制比传入肾神经更多的传出肾神经。例如，用于选择性调制传入肾神经的治疗过程可调制更大百分比的肾脏的总传入肾神经和更低百分比的肾脏的总传出肾神经。类似地，传出肾神经的选择性调制可调制更大百分比的肾脏的总传出肾神经和更低百分比的肾脏的总传入肾神经。在根据本技术的治疗过程的一些实施例中，传入肾神经的选择性调制可包括调制大于约50％(例如，大于约60％或大于约70％)的肾脏的总传入肾神经和小于约50％(例如，小于约40％或少于约30％)的肾脏的总传出肾神经。类似地，在用于选择性调制传出肾神经的治疗过程的实施例可包括调制大于约50％(例如，大于约60％或大于约70％)的肾脏的总传出肾神经和小于约50％(例如，小于约40％或少于约30％)的肾脏的总传入肾神经。
在一些情况下，某些疾病状态可与传出肾神经的活动性相比更高活动性的传入肾神经相关联，而其他疾病状态与比传入肾神经的活动性更高活动性的传出肾神经相关联。例如，对于传入和传出肾神经中的一个的选择性调制可比另一个的选择性调制对与全身交感神经过度活跃或极度活跃相关联的一些或所有疾病状态有更大影响。在一些情况中，传入肾神经的选 择性调制可比传出肾神经的选择性调制对肾脏病症(例如，多囊肾)有更大影响。此外，对于某些疾病状态，选择性肾神经调制可提供非选择性肾神经调制的一些、大多数、所有有益作用或者比非选择性肾神经调制的更多的有益作用。例如，对于勃起功能障碍的治疗,传入肾神经的选择性调制可与非选择性肾神经调制约同样治疗有效或较大程度上比非选择性肾神经调制更治疗有效。
对传入或传出肾神经中的一个有选择性的神经调制可例如导致比非选择性肾神经调制更少的对正常的肾神经活动的破坏。在一些实例中，与非选择性肾神经调制相比，保留传入或传出肾神经中的一个的更多的功能可具有特定的功用。例如，保留一些或所有肾传入功能可有利于减少肾结石的滞后检测的可能性，否则由于通过传入肾神经携载的疼痛反应将可更早检测肾结石。这可对被诊断为具有胱氨酸尿或例如基于肾结石的家族史被诊断为相对于普通人群具有增加的形成肾结石的风险的患者特别有用的。保留肾传出功能对例如具有无能力或减少能力的一些患者可能是有用的，以补偿其他身体系统所缺失的肾传出神经功能。
根据本技术的实施例的选择性肾神经调制可包括基于它们主要的解剖位置，相比将传入或传出肾神经中的一个，优先将传入或传出肾神经中的另一个作为靶标对于单个肾脏，肾丛包括朝向肾口的传入和传出肾神经两者，在肾口处肾动脉与主动脉会合。然而，肾丛的大部分的传入肾神经在进入肾实质之前分出肾丛的肾神经束。这些传入肾神经大多沿肾盂壁定位和/或终止。相反，肾丛的大多数传出肾神经继续进入肾实质。了解了该解剖，可以在肾盂处找到相对高浓度的传入肾神经且可以在接近肾实质的肾丛处找到相对高浓度的传出肾神经。具有相对高浓度的传入或传出肾神经的其它位置也是可能的。
IV.肾神经调制系统的所选择的示例
图1为示出了肾神经调制系统100的局部示意图，肾神经调制系统100可包括第一治疗设备102、第二治疗设备104、和能源或控制台106。该系统100可进一步包括第一电缆108和第二电缆110，其中第一电缆108在控 制台106和第一治疗设备102之间延伸，且第二电缆110在控制台106和第二治疗设备104之间延伸。第一和第二治疗设备102、104可配置用于不同的治疗形式或相同治疗形式的不同方面。例如，第一治疗设备102可被配置成从血管系统或其他体腔内执行或促进肾神经调制，且第二治疗设备104可被配置成从身体外部执行或促进肾神经调制。在其他实施例中，系统100可仅包括第一治疗设备102或仅包括第二治疗设备104。此外，在一些实施例中，并非作为手持设备，第二治疗设备104可以是安装在患者可放置于其上的椅子或床附近的固定设备。例如，第二治疗设备104可基于所输入的坐标自动地相对于椅子或床而放置。
如图1所示，第一治疗设备102可包括第一把手112、治疗元件114、和细长杆状物116，细长杆状物116在第一把手112和治疗元件114之间延伸。第二治疗设备104可包括第二把手118和头部120。对于第一治疗设备102，杆状物116可被配置成在血管内定位治疗元件114或将治疗元件114定位在与肾功能相关联的血管或其他体腔中或附近的治疗位置处的其他体腔中(如，肾动脉或输尿管)，并且治疗元件114可配置成提供或支持在治疗位置处的治疗有效的、肾神经调制。在一些实施例中，杆状物116和治疗元件114可以是3、4、5、6、或7法标(French)或另一合适的尺寸。此外，杆状物116和治疗元件114可部分或完全不透射线的和/或可包括对应于测量值的不透射线的标志(例如，每5cm)。
血管内输送可包括将引导线(未示出)经皮插入血管系统内并且沿着该引导线移动杆状物116和治疗元件114直到治疗元件114到达治疗位置。例如，杆状物116和治疗元件114可包括引导线腔(未示出)，引导线腔被配置成使以导丝推送(over-the-wire)或快速交换配置来容纳该引导线。可通过使杆状物116和治疗元件114非经肤地穿过身体的外部可进入通道，来治疗诸如导管(例如，输尿管)或内部室之类的其他体腔。在一些实施例中，治疗元件114的远端可终止于防止损伤的圆形尖端或盖部(未示出)中。第一治疗设备102还可以是可操纵或非可操纵的导管设备(例如，引导导管)，导管设备被配置成在没有引导线的情况下使用。例如，使用引 导线不包括在一些输尿管导管插入技术中。
治疗元件114可具有单个状态或配置，或可在多个状态或配置之间转换。例如，治疗元件114可配置成在输送状态下被输送至治疗位置并且在部署状态下提供或支持治疗有效的、肾神经调制。在这些和其他实施例中，治疗元件114在输送和部署状态下可具有不同的尺寸和/或形状。例如，治疗元件114可在输送状态下具有低剖面配置且在部署状态下具有展开配置。治疗元件114可经由远程致动(例如，使用第一手柄112的致动器122)在输送和部署状态之间转换。致动器122可包括旋钮、销、杆、按钮、转盘、或另一合适的控制部件。在其他实施例中，治疗元件114可使用其他合适的机制或技术在输送和部署状态之间转换。
治疗元件114可包括细长构件(未示出)，细长构件可配置成例如，响应于致动器122的运动，在部署状态下弯曲(例如，弓形)，。例如，在部署状态下，细长构件可以为至少部分螺旋形/螺旋状。在其他实施例中，治疗元件114可包括球囊(未示出)，球囊可被配置成在部署状态下至少部分地被充气。例如，细长构件可很好地适合于携载一个或多个加热元件、电极、或换能器并且适合于输送直接热量、基于电极或基于换能器的治疗。例如，球囊可很好地适合于容纳制冷剂(例如，在液体到气体的相变期间或紧接之后)并且适合于输送深冷治疗的治疗。在一些实施例中，球囊还可用于携载合适的RF导电电极。在一些实施例中，治疗元件114可配置用于化学制品在血管内的、经血管的、腔内的、和/或经腔的输送。例如，治疗元件114可包括一个或多个开口(未示出)，且可通过该开口输送化学制品(例如，药物或其他制剂)。对于经血管或经腔的传递，治疗元件114可包括一个或多个尖针(未示出)(例如，可伸缩尖针)，并且开口可在尖针的端部。
控制台106可配置成控制、监测、提供、或以其他方式支持第一和第二治疗设备102、104的操作。在一些实施例中，控制台106可与第一和/或第二治疗设备102、104分离并且与第一和/或第二治疗设备102、104通信。在其他实施例中，控制台106可包含在第一和/或第二治疗设备102、 104的部件中或作为第一和/或第二治疗设备102、104的部件。在又一实施例中，控制台106可配置用于第一和第二治疗设备102、104中的仅一个，并且系统100可包括另一控制台，另一控制台配置用于第一和第二治疗设备102、104中的另一个。在又一其他实施例中，第一治疗设备102和/或第二治疗设备104可自足的和/或以其他方式配置用于在没有到控制台106的连接的情况下进行操作。如图1所示，控制台106可包括具有显示器126的主外壳124。系统100可包括沿着第一电缆108的第一控制设备128和沿着第二电缆110的第二控制设备130，第一控制设备128和第二控制设备130分别配置成启动、终止、和/或直接地和/或经由控制台106调节第一治疗设备102和/或第二治疗设备104的操作。在其他实施例中，系统100可包括另一合适的控制机制。例如，第一控制设备128可被包含到第一把手112中和/或第二控制设备130可包含到第二把手118中。
控制台106可配置成执行自动控制算法132和/或从操作者接收控制指令。此外，控制台106可被配置成在治疗过程之前、期间和/或之后经由显示器126和/或评估/反馈算法134将反馈提供至操作者。在一些实施例中，控制台106可包括具有处理电路(例如，微处理器)的处理设备(未示出)。处理设备可被配置成执行有关控制算法132和/或评估/反馈算法134的存储的指令。此外，控制台106可被配置成例如分别经由第一和第二电缆108、110与第一和/或第二治疗设备102、104进行通信。例如，第一治疗设备102的治疗元件114可包括传感器(未示出)(例如，温度传感器、压力传感器、或流速传感器)和传感器导线(未示出)(例如，电导线或压力导线)，传感器导线被配置成将信号从传感器携载至第一把手112。第一电缆108可被配置成将信号从第一把手112携载至控制台106。
控制台106可根据第一和第二治疗设备102、104的治疗方式具有不同的配置。例如，当第一和第二治疗设备102、104中的一个或两者被配置用于基于电极或基于换能器的治疗时，控制台106可包括能量发生器(未示出)，能量发生器被配置成产生的RF能量、脉冲RF能量、微波能量、光能、超声能量(例如，血管内输送的超声、体外超声、HIFU)、磁能、直 接热能，或另一合适类型的能量。在一些实施例中，控制台106可包括RF发生器和聚焦超声发生器，其中RF发生器可操作地耦合至第一治疗设备102的治疗元件114的一个或多个电极(未示出)，以及聚焦超声发生器可操作地耦合至第二治疗设备104的头部120的一个或多个电极或换能器(未示出)。
当第一治疗设备102配置用于深冷治疗的治疗时，控制台106可包括制冷剂容器(未示出)并且可被配置成将制冷剂(例如，以液相或基本上液相的加压的制冷剂)供应给第一治疗设备102。类似地，当第一治疗设备102被配置用于基于化学制品的治疗时，控制台106可包括化学制品容器(未示出)并且可配置成将化学制品供应给第一治疗设备102。在一些实施例中，第一治疗设备102可包括适配器(未示出)(例如，鲁尔锁(luer lock))，适配器被配置成可操作地联接至注射器(未示出)。适配器可流控地连接至治疗设备102的内腔(未示出)，并且注射器可被用于例如手动地将一个或多个化学制品输送至治疗位置，将材料从治疗位置撤回、对治疗元件114的球囊(未示出)进行充气、使治疗元件114的球囊放气、或用于另一合适的目的。
在某些实施例中，本文所公开的方法中使用的神经调制设备可组合两种或以上能量形式。例如，该设备可包括消融能量的温热源和低温源两者，使得其能够，例如，执行RF神经调制和深冷神经调制。治疗设备的远端可以是直的(例如，焦点导管)、可膨胀的(例如，扩展网格或深冷球囊)、或具有任何其他配置(例如，螺旋线圈)。附加地或可选择地，治疗设备可被配置成执行一种或多种非消融神经调制技术。例如，设备可包括用于在靶标治疗区域处扩散药物或药物化合物(例如，远端喷雾喷嘴)。
V.用于选择性调制传入肾神经的治疗过程的所选择的示例
根据本技术的实施例的用于选择性调制传入肾神经的治疗过程可包括在相邻具有相对高浓度的传入肾神经和/或相比于传出肾神经更靠近传入肾神经的结构的一个或多个治疗位置处应用治疗形式。在一些实施例中，至少一个治疗位置可邻近肾脏的肾盂解剖，肾盂解剖可包括，例如，肾盂、 输尿管肾盂连接部、肾大盏、肾小盏、和/或其他合适的结构。一般而言，肾盂解剖可具有比肾动脉更大且更多的不规则的壁结构。此外，肾盂解剖周围的神经组织可比肾动脉周围的更浅。例如，在肾盂解剖处大多数的传入肾神经可在上皮组织的内表面的约2mm内(例如，约1mm)。相反，肾丛中的大多数的神经可距离肾动脉的内表面更大距离。治疗设备的治疗元件可例如经由包括尿道、膀胱、和输尿管的导管插入路径放置在肾盂解剖内的治疗位置处，但可使用其他合适的导管插入路径。例如，可利用成像(例如，磁共振、计算机断层扫描、荧光镜检查、超声(例如，血管内或腔内的)、光学相干断层扫描、或其他合适的成像方式)来引导导管插入。
在一些实施例中，在肾盂解剖内的介质(诸如，流体、颗粒、溶液、和/或胶质)可被激活以使对附近的肾神经进行神经调制。例如，肾盂解剖内的自然产生的介质(例如，尿液)或人工引入的介质(例如，盐水)可被加热、冷却、通电，或以其他方式被激活以使得引起对肾盂解剖周围的肾神经进行神经调制(例如，传入肾神经或传入和传出肾神经的组合)。图2为示出了肾脏200的截面图，肾脏200包括肾盂202和肾盂202内的介质204。如图2所示，肾脏200可进一步包括肾动脉206、肾静脉208、和输尿管210，输尿管210从肾盂202延伸。肾动脉206可分支成肾脏200的多个肾支动脉212。肾丛202可分支成肾脏200的多个肾盏214(标记了一个)。介质204可增强横跨肾盂剖面的相对大且不规则的表面上的神经调制效果的分布。例如，介质204可例如经由尖针(未示出)或导管(未示出)通过输尿管210引入。在一些实施例中，输尿管210可被至少部分地阻塞(例如，夹住)以将肾盂解剖至少部分地保持在充满状态。肾盂202周围的传入肾神经的相对浅的放置可促进相对于传出肾神经的对于传入肾神经的选择性神经调制。例如，介质204可可被激活以引起在肾盂壁的内表面的约3mm内(例如，约2mm内或约1.5mm内)的区域中的治疗有效的肾神经调制。在一些情况下，肾盂解剖的上皮组织可以从这样的治疗中恢复，并且所有或大部分的经调制的神经可以保持非功能。
以上讨论的治疗方式中的一个或多个可用于从身体的外部的外部设备激活介质204。例如，可使用来自身体外部的外部超声换能器设备(未示出)的指向肾盂202中的超声(如，HIFU)来加热介质204。当施加超声时，相对于外部超声换能器设备的肾盂202的位置/取向和/或肾盂202的相对大的尺寸可减少对聚焦区的精确定位的需求。在一些实施例中，例如，即便聚焦区没有中央地放置在肾盂202中，介质204也可相对均匀地在肾盂壁上吸收和散发热量。此外，由于肾盂202相对大，因此将聚焦区定位在不期望的位置的可能性可能相对低。在一些实施例中，可人工地引入并选择介质204以增强神经调制。例如，介质204可包括微泡对比剂或配置成增加超声的热效应的其它材料。合适的微泡对比剂可具有壳体(例如，由白蛋白、脂质、或半乳糖制成)和气芯(例如，包括空气)。在其他实施例中，可在没有介质204的情况下，使用聚焦的超声来神经调制肾盂解剖的部分。
在其他实施例中，可使用位于肾盂202内的电极或另一个治疗元件来激活介质204。图3为示出了治疗设备的截面图，其中治疗设备包括通过输尿管210延伸的杆状物300和在肾盂202内位于杆状物300的远端部分处的治疗元件302。在一些实施例中，杆状物300和治疗元件302可以是治疗设备的部分，治疗设备至少部分地对应于图1所示的第一治疗设备102。参考图3，治疗元件302可被配置成激活介质204。例如，治疗元件302可包括电极(未示出)(例如，射频电极或微波电极)、深冷治疗的冷却组件(未示出)、直接加热元件(未示出)、或另一合适的激活部件。在一些实施例中，治疗元件302可包括开口(未示出)并且可被配置成通过经由开口将化学制品引入介质204中来化学地激活介质204。在这些和其他实施例中，治疗元件302可进一步包括电极(未示出)，电极被配置成通过电泳将化学制品的至少一部分输送到肾盂中。
在一些实施例中，治疗的神经调制可经由治疗元件302并且不经由介质204。例如，图4为示出了在治疗过程期间在第一治疗位置400和第二治疗位置402之间移动治疗元件302的截面图。例如，杆状物300可以是可操纵的(例如，经由一个或多个拉线、可操纵的引导件、或鞘导管等)并 可被配置成将治疗元件302连续地移动到第一和第二治疗位置400、402中。在第一治疗位置400处，治疗元件302可接触或非常接近肾动脉附近的肾盂壁的一部分。在第二治疗位置402处，治疗元件302可接触或非常接近一个肾盏214中的壁。整个肾盂解剖的各种其他合适的治疗位置也是可能的。此外，治疗过程可包括在任何合适数量的治疗位置处的治疗，例如，单个治疗位置、两个治疗位置(如图4所示)、或两个以上治疗位置。治疗位置可对应于接近相对高浓度的传入肾神经的肾盂解剖的部分。在每个治疗位置处，可激活治疗元件302以引起对接近治疗位置的神经的调制。例如，激活治疗元件302可包括加热、冷却、通电、或在治疗位置处应用另一合适的治疗方式。激活治疗元件302可进一步包括施加在不同功率电平、强度下的各种能量形式并且达各种持续时间以用于实现对接近治疗位置的神经的调制。在一些实施例中，可利用各种算法来确定和使用功率电平、强度和/或治疗持续时间以用于确保在距离治疗位置选择距离(例如，深度)处的神经的调制。此外，如上所述，在一些实施例中，治疗元件302可被配置成将化学制品(例如，药物)引入(例如，注入)到治疗位置处的组织中。可根据治疗位置和靶标神经的相对深度以不同浓度来施加这种化学制品或制剂。
治疗元件302可被配置成适应肾盂202的解剖和/或另一合适的结构。例如，治疗元件302可包括球囊(未示出)，球囊被配置成充气到一般对应于肾盂202的形状的形状。球囊可被配置成提供在整个或部分肾盂202上深冷治疗的冷却或另一合适治疗形式。在这些和其他实施例中，治疗元件302可被配置成在相对浅的深度处施加合适的治疗形式以避免破坏靶标肾神经之外的结构。例如，治疗元件302可包括具有双极配置的多个电极(未示出)，从而可促进比其他配置更浅的治疗。在另一示例中，治疗元件302可包括多个加热元件(未示出)以用于在治疗位置处直接施加热量。在一些实施例中，这种布局预期在肾盂202的壁或一个肾盏214中的壁中形成与某些其他能量一个相比更浅的损伤。此外，在一些实施例中，使用直接热量应用的治疗可能比若干其他能量形式需要更少的功率来操作。在 其中治疗元件302被配置成直接引起神经调制的治疗过程期间，介质204可使肾盂202成形(例如，处于打开和/或略微膨胀的状态)以促使治疗元件302的精确放置。在其他实施例中，治疗元件302可用于神经调制肾盂解剖202的没有介质204的部分。
介质204可具有替代用于神经调制和成形肾盂202的媒介物(vehicle)或作为其附加的其他功能。例如，由于传入肾神经可携载内脏疼痛信号，因此伴随局部麻醉而对传入肾神经进行神经调制是有利的。在一些实施例中，局部麻醉剂(例如，普鲁卡因)可例如，经由在治疗元件302中的开口(未示出)被引入到肾盂202中。由于在肾盂202周围的神经末梢相对浅，因此麻醉剂可高度聚集并且仍有效。此外，在一些实施例中，介质204可被配置成促进在治疗过程期间成像(例如，磁共振、计算机断层扫描、荧光镜检查、超声(例如，血管内或腔内)、光学相干断层扫描、或其他合适的成像形式)。例如，介质204可包括对比材料，例如，配置成优先吸收在约500nm和1100nm之间的波长下的光的对比材料。合适的对比材料包括，例如，吲哚菁绿、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、氨基乙酰丙酸、二氢卟酚化合物、酞菁、卟啉、红紫素、和泰克萨菲瑞及其他。成像肾盂解剖可用于标识适合于治疗的肾盂解剖的部分和/或引导肾盂解剖内治疗的执行。引导执行可包括，例如，引导治疗元件302的定位(例如，通过指导杆状物300的操纵操作)和/或引导聚焦超声设备的聚焦区的放置。
在一些实施例中，介质204可有助于保护肾盂解剖的内部的上皮组织。例如，介质204可包括上皮保护剂(例如，聚乙二醇)，上皮保护剂被配置成在调制接近上皮细胞的神经时保持组织完整性或以其他方式减少对上皮细胞的损坏。类似地，介质204可被冷却以抵消用于调制接近上皮细胞的神经的热量。例如，治疗元件302可被配置成冷却介质204。当介质204保护上皮细胞时(例如，经由上皮保护剂和/或冷却)，可例如采用聚焦的超声来调制邻近的神经。聚焦的超声的聚焦区可包括比被保护的上皮细胞更接近神经的最大强度部分。聚焦区的放置和介质204的保护作用可合作地起作用以造成在上皮细胞和神经之间的相对陡的温度梯度。
根据本技术的实施例的用于选择性调制传入肾神经的其他治疗过程也是可能的。根据本技术的实施例的用于选择性调制传入肾神经的治疗过程预期改进对应于全身交感神经过度活跃或极度活跃的一个或多个可测量的患者的生理参数。例如，治疗过程预期减少患者的MSNA(例如，至少约10％)和/或整个身体去甲肾上腺素溢出(例如，至少约20％)。这些和其他临床效果预期在紧接治疗过程之后或例如1、2、或3个月的延迟之后被可检测到。
VI.用于选择性调制传出肾神经的治疗过程的所选择的示例
根据本技术的实施例的用于选择性调制传出肾神经的治疗过程可包括在邻接具有相对高浓度的传出肾神经和/或相比于传入肾神经更靠近传出肾神经的结构的一个或多个治疗位置处应用治疗方式。在一些实施例中，治疗位置可以是肾动脉206的近端部分和/或在肾实质附近的肾支动脉212。接近治疗位置的肾丛(未示出)的部分可具有比肾丛的其他部分更低浓度的传入肾神经。例如，接近治疗位置的肾丛的部分可具有比接近肾动脉206的口(未示出)的肾丛的部分处的传入肾神经的浓度小约50％(例如，小于约25％)。治疗设备的治疗元件可例如经由导管插入路径被放置在肾动脉内的治疗位置处，导管插入路径包括股动脉和主动脉或另一合适的导管插入路径(例如，径向或肱动脉导管插入路径)。例如，可利用成像(例如，磁共振、计算机断层扫描、荧光镜检查、超声(例如，血管内或腔内的)、光学相干断层扫描、或其他合适的成像方式)指导导管插入。
图5为示出了在肾动脉206内的治疗位置处的神经调制的截面图。图6为示出了在肾支动脉212内的治疗位置处的神经调制的截面图。一起参照图5和6，包括杆状物500和治疗元件502的治疗设备可延伸朝向肾动脉206以将治疗元件502定位在肾动脉206和/或肾支动脉212内的治疗位置处。治疗元件502可被配置成经由合适的治疗形式(例如，深冷治疗、直接加热、基于电极、基于换能器、或者基于化学制品)在治疗位置处进行神经调制。在一些实施例中，杆状物500和治疗元件502可以是治疗设备的部分，治疗设备至少部分地对应于图1所示的第一治疗设备102。杆状物 500可以是可操纵的(例如，经由一个或多个拉线、可操纵的引导件或鞘导管等)并可被配置成使治疗元件502在治疗位置之间移动。在每个治疗位置处，可激活治疗元件502以造成对接近治疗位置的神经的调制。例如，激活治疗元件502可包括加热、冷却、通电、或在治疗位置处应用另一合适的治疗方式。激活治疗元件502可进一步包括施加在不同功率电平、强度下的各种能量方式并且达各种持续时间以用于实现对接近治疗位置的神经的调制。在一些实施例中，可利用各种算法来确定和使用功率电平、强度和/或治疗持续时间以用于确保在距离治疗位置选择距离(例如，深度)处的神经的调制。此外，在一些实施例中，治疗元件502可被配置成将化学制品(例如，药物或其他制剂)引入(例如，注入)到治疗位置处的组织中。可根据治疗位置和靶标神经的相对深度以不同浓度来施加这种化学制品或制剂。
在一些实施例中，治疗元件502可被配置成在治疗位置处径向扩张到部署状态504。在部署状态504中，治疗元件502可被配置成接触肾动脉206的内壁并且在不需要重新放置的情况下形成完全圆周的损伤。例如，治疗元件502可被配置成形成损伤或一系列损伤(例如，螺旋形/螺旋状损伤或不连续的损伤)，该损伤或一系列损伤是总体上完全圆周的，但在治疗位置的纵向分段处是非圆周的。这可在低可能性的血管狭窄的情况下促进精确且有效的治疗。在其他实施例中，治疗元件502可被配置成在治疗位置的单个纵向的段处形成部分圆周的损伤或完全圆周的损伤。在治疗期间，治疗元件502可被配置成部分地或完全地阻塞肾动脉206。例如，部分阻塞可有利于减少肾缺血，且例如，完全阻塞可有利于减少由通过治疗位置的血流产生的干扰(例如，加温或冷却)。在一些实施例中，治疗元件502可被配置成在不接触血管壁的情况下造成治疗有效的神经调制(例如，使用超声能量)。
治疗元件502可被配置成适应肾动脉206的解剖和/或肾支动脉212、和/或另一合适的结构。例如，治疗元件502可包括球囊(未示出)，球囊被配置成充气至一般对应于肾动脉206和/或肾支动脉212、和/或另一合适 的结构的尺寸。在一些实施例中，治疗元件502可以是可植入设备，并且治疗过程可包括：利用将治疗元件502固定在治疗位置处的杆状物500将治疗元件502定位在治疗位置处、使治疗元件502与杆状物500分离、以及撤回杆状物500。根据本技术的实施例的用于选择性调制传出肾神经的其他治疗过程也是可能的。
根据本技术的实施例的用于选择性调制传出肾神经的治疗过程预期改进对应于全身交感神经过度活跃或极度活跃的一个或多个可测量的患者的生理参数。例如，治疗过程预期减少患者的MSNA(例如，至少约10％)和/或整个身体去甲肾上腺素溢出(例如，至少约20％)。这些和其他临床效果预期在紧接治疗过程之后或例如1、2、或3个月的延迟之后可被检测到。
VII.用于选择性肾神经调制的方法
本文中公开了涉及选择性神经调制传入和/或传出肾神经的方法的若干实施例。与多个传统方法和技术相比，本文中所公开的方法可体现多个优点：允许将升高的交感神经冲动作为潜在目标，升高的交感神经冲动可以是多个心血管、代谢和基于内分泌的病症的临床表现的重要介体。而且，所公开的方法提供局部治疗和有限期限治疗方案(例如，一次性治疗)，藉此减少了患者长期治疗的依从性问题。
在某些实施例中，本文所提供的方法包括执行选择性肾神经调制，藉此减少肾交感神经活动和减少中枢交感神经冲动。可以多个间隔来一次或多次重复选择性肾神经调制直到达到期望的交感神经活动水平或另一治疗基准。在一个实施例中，例如，可经由患者中的交感神经活动的指标来观察交感神经活动的减少，诸如，减少的血浆去甲肾上腺素(降肾上腺素)。交感神经活动的其他量度或指标可包括MSNA、去甲肾上腺素溢出、和/或心率变异性。在另一实施例中，其他可测量的生理参数或指标(诸如，改善的血压控制，改善的血糖调制等)可用于评估对患者的热调制治疗的疗效
在本文所提供的方法的某些实施例中，选择性肾神经调制预期导致在特定的时间段上的交感神经活动的变化。例如，在这些实施例中的某一些 中，交感神经活动水平在延长的时间段(例如，在神经调制之后1个月、2个月、3个月、6个月、9个月或12个月)上减少。
在多个实施例中，本文所公开的方法可包括测量交感神经活动水平的附加步骤，并且在这些实施例的某一些中，该方法可进一步包括将活动水平与基线活动水平进行比较。这种比较可用于检测治疗疗效和确定何时以及是否要重复神经调制过程。在某些实施例中，从经受治疗的对象中导出基线交感神经活动水平。例如，可在治疗之前的一个或多个时间点处测量对象的基线交感神经活动水平。基线交感神经活动值可表示在神经调制之前的特定时间点处的交感神经活动，或可表示在神经调制之前的两个或以上的时间点处的平均活动水平。在某些实施例中，基线值可基于紧靠治疗之前的交感神经活动(例如，在对象已导尿之后)。可选择地，基线值可从整个人群作为整体或特定亚人群观察到的交感神经活动的标准值获得。在某些实施例中，在神经调制之后(例如，在神经调制之后3个月、6个月或12个月)的延伸的时间段中测量在神经调制之后的交感神经活动水平。
在本文中所提供的方法的某些实施例中，该方法被设计成将交感神经活动减少至目标水平。在这些实施例中，该方法包括测量在神经调制之后的交感神经活动水平(在神经调制之后6个月或12个月等)以及将所得的活动水平与如上讨论的基线活动水平进行比较。在这些实施例的某一些中，重复治疗直到达到目标交感神经活动水平。在其他实施例中，该方法被简单地设计成将交感神经活动减少至基线水平之下，而不需要特定目标活动水平。
除了影响患者的交感神经活动或中枢交感神经冲动之外，选择性肾神经调制(例如，选择性传入或选择性传出肾神经调制)可有效地治疗对应于中枢交感神经冲动的过度活跃或极度活跃的其他可测量的生理参数(多个)或后遗症。例如，在一些实施例中，选择性肾神经调制可解决代谢问题(例如，肥胖、代谢综合征、胰岛素抗性)、心血管疾病的风险(例如，高胆固醇、高血压、LVH)、和内分泌问题(例如，与多囊卵巢综合征、勃起功能障碍相关联的后遗症)。这些和其它的结果就可能发生在不同的 时间，例如，直接在选择性肾神经调制之后或在选择性肾神经调制之后约1个月、3个月、6个月、一年、或更长时期内。
如上所讨论的，许多心血管疾病、代谢及/或内分泌疾病状态的演进可与交感神经过度活跃相关，且相应地，患者的交感兴奋可与各个病症的临床表现的严重性相关。肾脏可以是升高的中枢交感神经冲动的原因(直接经由传入神经纤维和间接经由传出神经纤维)和目标(经由传出交感神经)。在一些实施例中，选择性肾神经调制可用于以治疗患者的疾病状态(例如，心血管、代谢、内分泌等)的方式减少患者的中枢交感神经冲动。在一些实施例中，例如，在至少部分地抑制接近肾盂、输尿管连接部、肾大盏、肾小盏，和/或其他合适的结构的传入神经中的交感神经活动之后的约三个月内患者的MSNA可减少至少约5％、约10％、或约20％。类似地，在一些实例中，在至少部分地抑制接近肾盂、输尿管连接部、肾大盏、肾小盏，和/或其他合适的结构的传入神经中的交感神经活动之后的约三个月内患者的到血浆的整个身体去甲肾上腺素可减少至少约20％。在另一实施例中，在至少部分地抑制接近肾动脉和/或肾支动脉、和/或另一合适的结构的传出神经中的交感神经活动之后的约三个月内患者的MSNA可减少至少约5％、约10％、或约20％。类似地，在至少部分地抑制接近肾动脉和/或肾支动脉、和/或另一合适的结构的传出神经中的交感神经活动之后的约三个月内患者的到血浆的整个身体去甲肾上腺素可减少至少约20％。此外，在至少部分地抑制接近支配肾脏的肾动脉的传出神经中的交感神经活动之后的三个月内患者的测得的肾脏去甲肾上腺素含量(例如，经由活检评估、经由血管内的血液采集技术实时评估等)可能减少(例如，至少约5％、10％，或至少20％)。
在预示示例中，被诊断或怀疑为有交感神经过度活跃的病人可经受表示对应于交感神经过度活跃的第一组可测量的参数的基线评估。这种参数可包括，例如，血压、胆固醇水平、血糖水平、空腹血胰岛素水平、胰岛素敏感性的量度、以及醛固酮水平。在基线评估之后，患者可经受选择性肾神经调制过程(例如，选择性传入神经调制、选择性传出神经调制)。 这种过程可，例如，包括本文所描述的治疗形式中的任一个或根据本技术的另一治疗形式。可对神经支配患者的一个或两个肾脏的传入或传出神经进行治疗。在治疗之后(例如，在治疗之后的1、3、6、或12个月)，患者可经受后续评估。后续评估可在表示对应于交感神经过度活跃的一个或多个生理参数的可测量的改善。
本文所描述的方法解决交感神经过度，交感神经过度被认为是病变或受损的肾脏表现它们对患者的多种有害影响的潜在的原因或中枢机制。相反，目前针对该患者人群开出的已知的治疗通常仅解决各种后遗症的特定临床表现。此外，这些已知的治疗可具有包括有限的功效、不期望的副作用的显著的局限性，并且在组合使用时可能会受到不良或不期望的药物相互作用。此外，传统疗法需要患者保持依从经过一段时间之后的治疗方案。相反，选择性肾神经调制可以是将预期具有耐久的优点的一次性治疗，以抑制长期疾病演进，从而实现了有利患者的结果。
在一些实施例中，被诊断具有交感神经过度活跃和/或病变或受损的肾脏的患者可单独采用选择性肾神经调制治疗。然而，在其他实施例中，这些患者可采用用于治疗主要致病模式以及心血管、代谢和/或内分泌有关的病症的后遗症两者的治疗的组合来进行治疗。例如，治疗的组合可基于特定患者的疾病的特定临床表现来定制。在特定示例中，具有升高的或过度活跃的交感神经冲动和呈现高血压的患者可采用抗高血压治疗(例如，药物)和选择性肾神经调制两者来进行治疗。在另一示例中，选择性肾神经调制可以与降胆固醇制剂(例如，他汀类药物)、激素疗法(例如，雌激素-孕激素避孕药)、和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂(例如，西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非等)以及减肥和生活方式的改变建议/计划进行组合。
有关或起因于交感神经过度活跃的病症的治疗可指的是预防病症、减缓病症发展的发作或速率、减少发展病症的风险、预防或延迟与病症相关的症状的发展、减少或终结与病症相关的症状、生成病症的完全或部分消退、或它们的一些组合。
图7为示出了利用以上参考图1-4描述的系统100的选择性调制传入肾神经的方法700的框图。一起参考图1-4和7，方法700可任选地包括选择用于执行选择性传入肾神经调制的合适的候选患者(步骤702)。方法700可包括将在输送状态(例如，低剖面配置)下的治疗元件302定位在第一肾盂、输尿管肾盂连接部、肾大盏、或肾小盏(例如，第一肾盂或第一肾盏)中或附近的第一靶标部位处(框705)。第一治疗设备102和/或第一治疗设备102的部分(例如，治疗元件302)可被插入引导导管或鞘中以促进治疗元件302通过连接至肾盂的输尿管的输送。在某些实施例中，例如，第一治疗元件102可被配置成固定在8Fr引导导管或更小的引导导管(例如，7Fr、6Fr等)中以进入输尿管、肾盂解剖和/或肾盏。如果存在引导线，则引导线(未示出)可用于操纵和增强对于杆状物300和治疗元件302的控制(例如，以导丝推送或快速交换配置)。在一些实施例中，在第一治疗设备102和/或引导线上的不透射线的标志和/或标记可促进治疗元件302在第一靶标部位(例如，患者的第一肾盂或第一肾盏)的防止。在一些实施例中，对比材料可向远端输送而超过治疗元件302，并且可使用荧光镜检查和/或其它合适的成像技术以来帮助治疗元件302放置在第一靶标部位。
方法700可进一步包括将第一治疗设备102连接至控制台(框710)，并且确定治疗元件302是否正确放置在靶标位置处和/或治疗元件(例如，电极、换能器、或深冷治疗球囊)是否正确地起作用(框715)。一旦治疗元件302正确地定位在第一靶标部位处并且没有检测到故障，则可操纵控制台106以启动能量场应用到靶标部位以造成对神经支配肾脏的传入神经纤维的电诱导和/或热诱导的神经调制(例如，使用电极、换能器、深冷治疗设备)。因此，治疗元件302的加热和/或冷却造成对第一靶标部位处的传入肾神经的调制(框720)。
然后可将治疗元件302定位在第二肾盂、输尿管肾盂连接部、肾大盏或肾小盏(例如，第二肾盂或第二肾盏)中或附近的第二靶标部位处(框725)并且可确定治疗元件302的正确放置(框730)。在所选择的实施例 中，对比材料可向远端输送而超过治疗元件302，并且荧光镜检查和/或其它合适的成像技术可用于定位第二肾盂或第二肾盏。通过施加靶向热量和寒冷以实现在第二靶标部位处的传入肾神经调制来继续方法700。
在提供治疗有效的神经调制能量之后(例如，深冷冷却、RF能量、超声能量等)，方法700还可包括确定神经调制是否有疗效地治疗患者的与交感神经过度活跃相关联的一种或多种病症或以其他方式充分调制接近第一和第二靶标部位的传入神经或其他肾结构(框740)。例如，确定神经调制是否有疗效地治疗神经可包括确定神经是否被充分调制或以其他方式破坏以减少、压制、抑制、阻断或以其他方式影响传入(和/或传出)肾信号(例如，通过合适的生物标志的评价、神经信号的刺激和记录等)。在进一步的实施例中，可能在神经调制治疗之后按照时间间隔(例如，1个月、3个月、6个月、12个月)执行患者评估。例如，可评估患者的感知疼痛的测量值、血压控制、血糖水平、交感神经活动的量度(例如，MSNA，和/或到血浆的肾去甲肾上腺素溢出、全身去甲肾上腺素溢出和心率变异性)。
图8为示出了利用以上参照图1和2以及图5和6描述的系统100选择性调制传出肾神经的方法800的另一框图。一起参考图1和2以及图508，方法800可任选地包括选择用于执行选择性传出肾神经调制的合适的候选患者(步骤802)。在一个实施例中，患者具有全身交感神经过度活跃或极度活跃并且被诊断具有胱氨酸尿。在另一实施例中，患者具有全身交感神经过度活跃或极度活跃并且已被诊断为具有相对于一般人群的增加的发展肾结石的风险。方法800可包括将在输送状态(例如，低剖面配置)下的治疗元件502血管内地定位在第一肾血管(例如，第一肾动脉、第一肾支动脉)或第一肾口中或附近的第一靶标部位处。第一治疗设备102和/或第一治疗设备102的部分(例如，治疗元件502)可被插入引导导管或鞘中以促进治疗元件502在血管内输送。在某些实施例中，例如，第一治疗元件102可被配置成固定在8Fr引导导管或更小的引导导管(例如，7Fr、6Fr等)中以进入输尿管、肾盂解剖和/或肾盏。如果存在引导线，则引导线(未示出)可用于操纵和增强杆状物500和治疗元件502的控制(例如，以导 丝推送或快速交换配置)。在第一治疗设备102和/或引导线上的不透射线的标志和/或标记可促进治疗元件502在第一靶标部位(例如，患者的第一肾动脉或动脉分支或第一肾口)的放置。在一些实施例中，对比材料可向远端输送而超过治疗元件502，并且可使用荧光镜检查和/或其它合适的成像技术以有助于治疗元件502在第一靶标部位的定位。
方法800可进一步包括将第一治疗设备102连接至控制台106(框810)。进一步步骤可包括确定治疗元件502是否在第一靶标部位处的正确位置中和/或治疗元件502(例如，电极、换能器、或深冷治疗球囊)是否正确地起作用(框815)。一旦治疗元件502位于第一靶标部位处并且没有检测到故障，则可操纵控制台106以启动能量场(例如，使用合适的算法)应用到靶标部位以造成对支配肾脏的传出神经纤维的电诱导和/或热诱导的神经调制(例如，利用电极、换能器、深冷治疗设备)。因此，治疗元件502的加热和/或冷却造成对第一靶标部位处的传出肾神经的调制(框820)。
如果期望，可将治疗元件502定位在第二肾血管(例如，第二肾动脉、第二肾支动脉或第二肾口)中或附近的第二靶标部位处(框825)，并且可确定治疗元件502的正确定位(框830)。在所选择的实施例中，对比材料可向远端输送而超过治疗元件502，并且荧光镜检查和/或其它合适的成像技术可用于定位第二肾动脉或第二肾支动脉或第二肾口。通过施加靶向的热能以实现在第二靶标部位处的传处肾神经调制来继续方法800。
在提供治疗有效的神经调制能量之后(例如，深冷冷却、RF能量、超声能量等)，方法800还可以包括确定神经调制是否有疗效地治疗患者的与交感神经过度活跃相关联的一种或多种病症或以其他方式充分调制接近第一和/或第二靶标部位的传出神经或其他肾结构(框840)。例如，确定神经调制是否有疗效地治疗神经得过程可包括确定神经是否被充分调制或以其他方式破坏以减少、压制、抑制、阻断或以其他方式影响传出(和/或传入)肾信号(例如，通过合适的生物标记的评价、神经信号的刺激和记录等)。在进一步的实施例中，可能在神经调制治疗之后按照时间间隔(例如，1个月、3个月、6个月、12个月)执行患者评估。例如，可评估患者 的感知疼痛的测量值、血压控制、血糖水平、交感神经活动的量度(例如，MSNA，和/或到血浆的肾去甲肾上腺素溢出、全身去甲肾上腺素溢出和心率变异性)。
一起参考图7和8，并且在一个示例中，第一治疗设备102可以是射频能量发射装置，并且RF能量可通过能量输送元件或电极输送至沿着第一靶标部位的内壁的一个或多个位置达预定的时间周期(例如，120秒)。在一些实施例中，可在第一和第二靶标部位(例如，在左侧和右侧肾盂或肾动脉中以实现期望覆盖)两者中执行多个治疗(例如，4-6)。治疗的目的可以是，例如将到所需深度(例如，至少约1.5mm、至少约2mm、至少约3mm)的组织加热到将调制与形成于血管壁中的一个或多个损失相关联或相邻的一个或多个神经纤维的温度(例如，约65℃)。该过程的临床目的通常为神经调制足够多的肾神经(例如，选择性传出或传入神经)以例如在不破坏肾功能并且同时使血管创伤最小的情况下使中枢交感神经冲动的减少和/或到肾脏的交感神经紧张或冲动的减少。如果满足治疗的目的(例如，组织被加热至约65℃到约1mm到约3mm的深度)，则调制肾神经组织的可能性高。在一些实施例中，单个神经调制治疗过程可提供对靶标交感神经的充分调制(例如，对足够多的神经纤维进行调制)以提供期望的临床结果。在其他实施例中，一个以上治疗可有利于调制期望数量或体积的靶标交感神经纤维，藉此实现临床上的成功。在其他实施例中，目标可包括完全减少或消除靶标交感神经功能。
在使用RF能量进行肾神经调制的特定示例中，临床医生可着手治疗，该治疗使控制算法132(图1)启动到发生器(未示出)的指令以在第一时间周期(例如，15秒)中将发生器的功率输出逐步调节至第一功率水平(例如，5瓦)。在第一时间周期期间的功率增加一般是线性的。作为结果，发生器以功率/时间的大致恒定的速率(即，以线性方式)增加其输出功率。可选择地，功率增加可以是非线性的(例如，指数或抛物线的)，伴随可变的增加速度。一旦达到第一功率水平和第一时间，算法可保持在第一功率水平直到已经过第二预定时间周期(如，3秒)。在第二时间周期完结时， 功率在第三预定时间周期(如，1秒)中以预定的增量(如，1瓦)再次增加至第二功率水平。可继续在第三预定时间周期中的以约1瓦的预定增量的这种功率斜坡直到达到最大功率PMAX或满足其他条件。在一个实施例中，PMAX为8瓦。在另一实施例中，PMAX为10瓦，或在进一步的实施例中，PMAX为6.5瓦。在一些实施例中，PMAX可以为约6瓦至约10瓦。可任选地，功率可保持在最大功率PMAX达所需的时间周期或达到期望的总治疗时间(例如，达到约120秒)或直到达到或保持指定温度达指定的时间周期。
在另一特定示例中，第一治疗设备102可以是深冷设备，并且可在沿着第一靶标部位的圆周和/或长度的一个或多个位置中应用深冷冷却达一个或多个周期(例如，30秒增量、60秒增量、90秒增量等)。冷却周期可以为，例如固定周期或可完全或部分取决于检测到的温度(例如，由治疗元件302或502的热电偶(未示出)检测的温度)。在一些实施例中，第一阶段可包括冷却组织直到达到第一靶标温度。第二阶段可包括保持冷却达设定周期，诸如15-180秒(例如，90秒)。第三阶段可包括终止或减少冷却以允许组织加温至高于第一靶标温度的第二靶标温度。第四阶段可包括继续允许组织加温达设定周期，诸如10-120秒(例如，60秒)。第五阶段可包括冷却组织直到达到第一靶标温度(或不同靶标温度)。第六阶段可包括保持冷却达设定周期，诸如15-180秒(例如，90秒)。第七阶段可，例如，包括允许组织完全加温(例如，达到体温)。
在其他实施例中，可修改、省略方法700或800中的各个步骤，和/或可增加附加的步骤。在进一步的实施例中，方法700或800可在第一靶标部位应用治疗有效的神经调制能量和在第二靶标部位应用治疗有效的神经调制能量之间具有延迟。例如，可在第一疗程处进行第一靶标部位的神经调制，以及可在后来的第二疗程处进行第二靶标部位的神经调制。在其他实施例中，可组合方法700或800的各个步骤。在特定示例中，可在肾动脉中的第一靶标部位处输送治疗有效的神经调制能量(例如，通过导管血管内传递的能量)，且可在肾盂中的第二靶标部位处输送治疗有效的神经调制能量(例如，经由通过输尿管的导管插入路径输送和/或体外输送的能 量)。因此，本文所公开的方法的实施例包括调制接近肾血管(多个)和/或肾盂的神经。在不被理论所束缚的情况下，在一些实施例中，相信调制接近肾动脉和肾盂的神经可提供对相对于所调制的神经纤维的总数量而言更高百分比的传入神经纤维的调制。
如上所述，根据本技术的实施例的用于选择性调制传入或传出肾神经的治疗过程预期改进与肾交感神经活动(例如，过度活跃或极度活跃)和/或中枢交感神经活动(例如，过度活跃或极度活跃)相关联的至少一个病症。例如，对于中枢交感神经活动(例如，过度活跃或极度活跃)，肾神经的调制预期减少患者的肌肉交感神经活动和/或整个身体去甲肾上腺素溢出。这些和其他临床效果预期在紧接治疗过程之后或例如1、2、或3个月的延迟之后可被检测到。在一些示例中，在合适的延时之后(例如，1、2、或3年)在相同治疗位置处或不同位置处重复选择性肾神经调制(诸如，选择性传出或传入肾神经调制)。然而，在又一其他实施例中，可使用其他合适的治疗方案或技术。
VIII.相关的解剖和生理机能
以下讨论提供有关相关患者解剖和生理机能的进一步细节。该部分旨在补充和扩展有关解剖和生理机能的上述讨论，并提供有关与肾神经调制相关联的所公开的技术和治疗益处的附加上下文。例如，如上所述，肾血管的若干属性可渗透入用于经由血管内进入实现肾神经调制的治疗设备及相关方法的设计，并且施加对这种设备的具体设计要求。具体设计要求可以包括：进入肾动脉、促进此类设备的能量输送元件和肾动脉的内腔表面或壁之间稳定的接触、和/或采用神经调节装置有效调制肾神经。
A.交感神经系统
SNS的是自主神经系统以及肠神经系统和副交感神经系统的分支。它在基础水平下总是活动的(称为交感神经紧张)，并在有压力的时候变得更加活跃。如神经系统的其他部分一样，SNS通过一系列的互连的神经元进行操作。虽然许多交感神经元位于中枢神经系统(CNS)内，但交感神经元经常被认为是外周神经系统(PNS)的一部分。脊髓的交感神经元(它 是CNS的一部分)经由一系列的交感神经节与外周交感神经元通信。在神经节内，脊髓交感神经元通过突触连接外周交感神经元。因此，脊髓交感神经元被称为突触前(或节前)神经元，而外周神经元被称为突触后(或节后)神经元。
在交感神经节内的突触处，节前交感神经元释放乙酰胆碱、结合并激活节后神经元上的乙酰胆碱受体的化学信使。响应于该刺激，节后神经元主要释放降肾上腺素(去甲肾上腺素)。持久激活可引起肾上腺素从肾上腺髓质的释放。
一旦被释放，去甲肾上腺素结合外围组织上的肾上腺素能受体。结合至肾上腺素能受体导致神经和激素反应。生理临床表现包括瞳孔扩张、心率增加、偶尔呕吐、和血压增高。还可以看出由于汗腺的胆碱能受体的结合引起出汗增多。
在SNS负责上调和下调的生物体中的多稳态机制。来自SNS的纤维支配几乎每个器官系统中的组织，从而向如瞳孔直径、肠道蠕动、尿量的不同的生理特征提供至少一些调节功能。这个反应也称为身体的交感肾上腺反应，由于末端在肾上腺髓质中的节前交感神经纤维(而且所有其他交感神经纤维)分泌乙酰胆碱，从而激活的肾上腺素(肾上腺素)和较小范围内的降肾上腺素(去甲肾上腺素)的分泌。因此，主要作用于心血管系统的该反应直接经由通过SNS传输的冲动和发射脉冲和间接经由从肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺介导。
科学通常将SNS看作自动调节系统，即，在无需有意识的思考的干预的情况下进行运行的系统。由于SNS负责预激身体的行动，因此一些进化理论家建议在早期生物体中运行SNS用以维持生存。这种预激的一个示例是在唤醒之前的时刻，交感神经流出自发地增加为动作做准备。
1.交感神经链
如图9所示，SNS提供允许大脑与身体通信的神经网络。交感神经起源于脊柱内并朝向中间外侧细胞柱(或侧角)中的脊髓的中间，其开始于脊髓的第一胸段并且被认为延伸到第二或第三腰椎段。因为SNS的细胞始 于脊髓的胸椎和腰椎区域，因此可以认为SNS具有胸腰椎流出。这些神经的轴突通过前支根/根离开脊髓。它们经过脊柱(感觉)神经节附近，在该处它们进入脊神经的前支。然而，不同于躯体神经支配，它们很快通过白支连接器分离出，白支连接器连接到在脊柱旁延伸的椎旁(位于脊柱附近)或椎前(位于主动脉分支附近)的神经节。
为了达到目标器官和腺体，轴突在身体内长距离传播。许多轴突通过突触传导将它们的信息转送至第二细胞。第一细胞(突触前细胞)横跨突触间隙(第一细胞的轴突终端和第二细胞的树突之间的空间)地发送神经递质，在突触间隙处第一细胞激活第二细胞(突触后细胞)。该消息然后被传播至最终目的地。
如上所述，在外周神经系统的SNS和其他神经网络中，这些突触位于称为神经节的部位处。将其纤维发送至神经节的细胞被成为节前细胞，而其纤维离开神经节的细胞被成为节后细胞。如上所述，SNS的节前细胞位于脊髓的第一胸椎(T1)段和第三腰椎(L3)段之间。节后细胞在神经节中具有它们的细胞体并且将它们的轴突发送至靶标器官或腺体。神经节不仅包括交感神经干还包括将交感神经纤维发送至头部和胸部器官的颈神经节(上、中、下)、和腹腔和肠系膜神经节(将交感神经纤维发送至肠道)。
2.肾脏的神经
如图10所示，肾脏由与肾动脉RA密切相关的肾丛RP支配。肾丛RP是围绕肾动脉RA并且嵌入到肾动脉RA的动脉外膜中的自主神经丛。肾神经RP沿着肾动脉RA延伸直到它到达肾脏的实质处。有助于肾丛RP的纤维由腹腔神经节、肠系膜上神经节、主动脉肾神经节和主动脉丛产生。肾丛RP(也被成为肾神经)主要由交感神经组件构成。不存在(或至少非常少)肾脏的副交感神经支配。
节前神经元细胞体位于脊髓的中间外侧细胞柱中。节前轴突穿过椎旁神经节(它们不突触)成为内脏小神经、内脏最小神经、第一腰内脏神经、和第二腰内脏神经，并且它们传播到腹腔神经节、肠系膜上神经节和主动脉肾神经节。节后神经元细胞体退出腹腔神经节、肠系膜上神经节、和主 动脉肾神经节到肾丛RP并且被分配给肾血管系统。
3.肾交感神经活动
消息通过SNS以双向流传播。传出消息可同时触发身体的不同部位的变化。例如，交感神经系统可加快心率、扩大支气管通道、减少大肠的蠕动(运动)、收缩血管、增加食管蠕动、引起瞳孔扩张、立毛(鸡皮疙瘩)和汗水(出汗)、和升高血压。传入消息将信息从体内的各个器官和感觉受体携载至其它器官，尤其是大脑。
高血压、心脏衰竭、和慢性肾脏疾病是导致SNS(特别是肾交感神经系统)慢性激活的许多疾病状态中的一些。然而，SNS的慢性激活是推动这些疾病状态的演进的不适应反应。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物管理已长期存在的用于减少SNS的过度活跃的方法，但有些效率低。
如上所述，肾交感神经系统已通过实验和在人类中被标识为对高血压的复杂病理生理学、容量超负荷(诸如，心脏衰竭)的状态、和进行性肾脏疾病的主要的贡献者。采用放射性示踪剂稀释方法来测量从肾脏流出到血浆的去甲肾上腺素(NE)的研究显示患有原发性高血压的患者(尤其是在年轻的高血压患者中)的肾NE溢出率增加，从而与从心脏的NE溢出一致、与通常见于早期高血压的血液动力学分布一致并且通过心率增加、心输出量和肾性表征。已知原发性高血压通常是神经性的，常伴有明显的SNS过度活跃。
如由在该患者群中的从心脏和肾脏到血浆的NE溢出的夸大的增加所证实的心肾交感神经活动的激活在心脏衰竭中甚至更明显。符合这个概念是最近证实的有关患有充血性心脏衰竭的患者中的全因死亡率和心脏移植的肾交感神经激活的强阴性预测值，该肾交感神经激活的强阴性预测值独立于整体交感神经活动、肾小球滤过率、和左室射血分数。这些发现结果支持设计成减少肾交感神经刺激的治疗方案具有提高患有心脏衰竭的患者生存的可能性的概念。
慢性和终末期肾脏疾病表征为交感神经激活增加。在患有慢性和终末 期肾脏疾病的患者中，高于中值的去甲肾上腺素的血浆水平已被证实为由于心血管疾病全因死亡和死亡的前兆。这对患有糖尿病或对比剂肾病的患者也是正确的。有令人信服的证据表明，源于病变的肾脏的感觉传入信号是启动和维持该组患者的中枢交感神经流出升高的主要贡献者；这便于熟知的慢性交感神经过度活跃的不利后果的发生(诸如，高血压、左心室肥大、室性心律失常、心源性猝死、胰岛素抗性、糖尿病和代谢综合征)。
(i)肾交感神经传出活动
到肾脏的交感神经终止于血管、肾小球旁器、和肾小管。对肾脏交感神经的刺激导致肾素释放增加、钠(Na+)重新吸收增加、和肾血流量的减少。肾功能的神经调节的这些组件在通过交感紧张提高表征的疾病状态下被大大刺激并且清楚地有助于高血压患者的血压升高。由肾交感神经传出刺激引起的肾血流量和肾小球滤过率的减少可能是心肾综合征中的肾功能的丧失的基础，这是由于慢性心脏衰竭的进行性并发症引起的肾功能不全，具有通常随患者的临床状和治疗而波动的临床过程。用于阻碍肾传出交感神经刺激的结果的药理学策略包括中枢性交感神经药物、β阻断剂(旨在减少肾素释放)、血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻断剂(旨在阻止由肾素释放引起的血管紧张素II和醛固酮激活)和利尿剂(旨在对抗肾交感神经介导的钠和水潴留)。然而，目前的药理学策略有显著限制，包括有限的疗效、依从性问题、副作用及其他。
(ii)肾感觉传入神经活动
肾脏经由肾感觉传入神经于CNS中的整个结构通信。几种形式的“肾损伤”可诱导感觉传入信号的激活。例如，肾缺血、每搏输出量或肾血流量的减少、或大量的腺苷酶可触发传入神经通信的激活。如图11B和11B所示，该传入通信可从肾脏到大脑或可从一个肾脏到另一肾脏(经由CNS)。这些传入信号都集中整合，并可能导致增加的交感神经流出。该交感神经冲动引向肾脏，藉此激活RAAS并诱导增加的肾素分泌、钠潴留、体积潴留和血管收缩。中枢交感神经过度活跃也影响由交感神经支配的其他器官和身体结构(诸如，心脏和外周血管系统)，从而导致所述的交感神经激 活的不良影响，该不良影响的几个方面还有助于血压上升。
因此，生理学建议(ⅰ)对具有传出交感神经的组织的调制会减少不适当的肾素释放、钠潴留、并减少肾血流量，以及(ii)对具有传入感觉神经的组织的调制通过其对下丘脑后部以及对侧肾脏的直接作用来减少对高血压和与中枢交感神经紧张相关联的其他疾病状态的全身性贡献。除了对传入肾神经调制的中枢降压作用，预期到各种其他器官(诸如，心脏和血管)的中枢交感神经流出的期望减少。
B.肾神经调制的附加临床效益
如上所述，选择性的和/或非选择性肾神经调制可能在通过整体和特定肾交感神经活动增加表征的几个临床病症(诸如，高血压、代谢综合征、胰岛素抗性、糖尿病、左心室肥大、慢性终末期肾脏疾病、心脏衰竭中的不适当液体潴留、心肾综合征和猝死)的治疗是有价值的。因为传入神经信号的减少有助于交感神经紧张/冲动的全身减少，肾神经调制，并且在一个实施例中，选择性传入肾神经调制也可能有利于治疗与全身交感神经极度活跃相关联的其它病症。因此，选择性和/或非选择性肾神经调制也可有益于具有交感神经的包括在图9中所标识那些的其它器官和身体结构。例如，如先前所讨论的，中枢交感神经冲动的减少可减少折磨患有代谢综合征和II型糖尿病的人的胰岛素抗性。此外，患有骨质疏松症的患者也被交感神经激活，并且也可能受益于伴随着肾脏去神经支配的交感神经冲动的下调。
C.实现在血管内进入肾动脉
根据本技术，可通过血管内进入实现与左侧和/或右侧肾动脉紧密相关的左侧和/或右侧肾丛RP的神经调制。如12A所示，通过心脏的收缩移动的血液从心脏的左心室通过主动脉输送。主动脉通过胸下降和分支成左和右肾动脉。在肾动脉之下，主动脉在左和右髂总动脉处分支。左和右髂总动脉分别通过左和右腿下降并且连接左和右股动脉。
如图12B所示，血液收集在静脉中，并通过股静脉进入髂静脉并进入下腔静脉返回到心脏。下腔静脉分支成左和右肾静脉。在肾静脉之上，下 腔静脉上升以将血液输送到心脏的右心房。血液从右心房通过右心室泵入肺部，血液在肺部处被氧化。含氧血被从肺中输送到左心房。含氧血被从左心房通过左心室输送回主动脉。
如稍后将要更详细描述的，股动脉可仅在低于腹股沟韧带的中点的股三角处进入并插管。导管(未示出)可通过该进入点经皮插入股动脉、穿过髂动脉和主动脉、并放置到左侧或右侧肾动脉中。该路线包括血管内路径，血管内路径提供到各自的肾动脉和/或其他肾脏血管的微创进入。
手腕、上臂、和肩部区域提供用于将导管引入动脉系统的其它位置。例如，可以选择情况下使用径向、臂状或腋动脉的导管插入。经由这些进入点引入的导管可利用标准血管造影技术穿过左侧上的锁骨下动脉(或经由右侧上的锁骨下和头臂动脉)、通过主动脉弓、沿着降主动脉向下并进入肾动脉。
D.肾血管的属性和特性
肾血管的属性和特性施加对进入和治疗方法，和系统/设备设计的挑战。由于左和/或右肾丛RP的神经调制可根据本技术的实施例通过血管内进入实现，因此本文公开了用于实现这种肾神经调制的装置、系统和方法的设计的各个方面。本文公开的技术的各个方面解决了与跨人群和/或跨时间的特定患者生理条件和体系结构的变化相关的挑战，以及对诸如高血压、慢性肾脏疾病、血管疾病、终末期肾脏疾病、胰岛素抗性、糖尿病、代谢综合征等的疾病状态作出响应。例如，血管内的设备和治疗协议的设计不仅能解决材料/机械、空间、流体动力/血流动力学和/或热力学属性，而且还提供用于传输能量和获得成功以患者特定的方式将能量输送至预定靶标位置的确认结果的特定算法和反馈协议。
如上所讨论的，导管可以经由微创血管内路径经皮前进到左侧或右侧肾动脉中。然而，微创肾动脉进入可能具有挑战性的，例如，因为与使用导管常规进入的一些其它动脉相比，肾动脉往往极其曲折、可以是相对小直径、和/或可以是相对短长度。此外，肾动脉粥样硬化是在许多患者中常见的，特别是那些患有心血管疾病的患者。肾动脉解剖也可以从患者到患  显著不同，这进一步使微创进入复杂化。例如，可在相对曲折度、直径、长度和/或动脉粥样硬化斑块负荷、以及肾动脉从主动脉分支处的射出角度中看到显著的患者间变化。用于经由血管内进入实现肾神经调制的装置、系统和方法在最小侵入性进入肾动脉时应考虑肾动脉解剖的这些和其它方面以及其在整个患者群体上的变化。例如，螺旋形或螺旋状计算机断层扫描(CT)技术可以用来产生单个患者的的血管特征的三维图像，并且可基于患者的具体的血管特性来选择血管内路径选择以及设备尺寸/直径、长度、柔性、扭矩能力、抗扭结性等。
除了使肾动脉进入复杂化，肾解剖的细节还使建立神经调制装置和肾动脉的内腔表面或壁之间的稳定接触复杂化。当神经调制装置包括能量输送元件(诸如，电极、换能器、加热元件或深冷治疗设备)时，一致的定位和通过能量或深冷治疗输送元件施加至血管壁合适的接触力、和敷贴器和血管壁之间的粘附可能对可预测性是重要的。然而，导航可受到肾动脉RA内的狭小空间以及动脉的曲折度的阻碍。此外，可通过患者移动、呼吸和/或心脏周期使建立一致的接触复杂化，因为这些因素可导致肾动脉RA相对于主动脉的显著移动，并且在心动周期可瞬时扩张肾动脉RA(即，导致动脉的壁跳动)。如上所述，为了解决这些挑战，该治疗设备或敷贴器可通过相对大小和灵活性方面的考虑设计。例如，肾动脉可具有在2-10mm范围内的内径，并且治疗设备可使用3、4、5、6、7French，或在某些情况下，8French尺寸的导管输送。为了解决与治疗期间患者和/或动脉移动相关的挑战，治疗设备和神经调制系统可以被配置为使用感觉反馈(诸如，阻抗和温度)，以检测不稳定和向操作员发出警报以重定位设备和/或暂时停止治疗。在其他实施例中，能量输送算法可实时变化以考虑由于患者和/或动脉运动引起的检测到的变化。在进一步示例中，治疗设备可包括一个或多个抗修改或移动增强件，诸如在设备的外表面上的用于抵靠设备相对于所需组织位置的移动的无创伤摩擦旋钮或倒钩、用于在治疗期间充气并将设备固定在一致且稳定的位置中的可定位球囊，或设备可包括可暂时将设备冻结或粘附至所需组织位置的深冷部件。
在进入肾动脉并促进神经调制装置和动脉的内腔表面之间的稳定接触之后，动脉的外膜中和周围的神经可经由神经调制装置来调制。将热治疗有效地施加到肾动脉内不平凡地引起与此类治疗相关联的潜在临床并发症。例如，肾动脉的内膜和介质很容易受到热损伤的侵害。如以下更详细讨论的，将血管腔与其动脉外膜分离的动脉内膜中层厚度表示靶标肾神经可以距离动脉的内腔表面几毫米(例如，1-3mm)。足够的能量可被输送到靶标肾神经以在不将血管壁冷却或加热至壁冻结、干燥的程度，或以其他方式不潜在影响到不期望的程度的情况下调制靶标肾神经。例如，当使用诸如RF或超声的能量形式时，能量输送可进一步从内部血管壁聚焦到一个位置。在一个实施例中，大部分的RF或超声能量可聚焦在血管壁的内表面之外1-3mm的位置(例如，“热点”)上。能量将从热点以径向递减的方式消散。因此，可在不损伤血管的内腔表面的情况下调制靶标神经。与过度加热相关联的潜在的临床并发症是由凝固通过动脉流动的血液引起的血栓形成。假定这种血栓可能导致肾梗塞，从而引起对肾脏的不可逆性损伤，可谨慎应用在肾动脉RA中的热处理。因此，在治疗期间在肾动脉中存在复杂的流体力学和热力学条件(特别是那些可能影响热传递动力学的条件)，对施加能量(例如，加热的热能)和/或从肾动脉内的组织去除热量(例如，冷却散热条件)可能是重要的。
由于治疗的位置也可能影响临床疗效，神经调制装置也可被配置为允许在肾动脉内可调节地定位和重定位能量输送元件或深冷治疗设备。例如，假定肾神经可围绕肾动脉轴向地间隔开，在肾动脉内施加全周治疗可能是吸引人的。在一些情况下，可能由连续圆周治疗造成的完整的圆损伤可能与肾动脉狭窄潜在相关。因此，经由深冷治疗设备或能量输送元件沿着肾动脉的纵向维度形成更复杂的损伤和/或将神经调制装置重定位到多个治疗位置可能是满足需要的。然而，应当注意，形成圆周损伤或消融的益处可能胜过肾动脉狭窄的可能，或通过某些实施例或在某些患者中减轻风险，形成圆周周损伤或消融可能是目标。此外，可变的放置和重新放置神经调制装置可证明在肾动脉特别曲折或存在近端分支血管从肾动脉脱离、在某 些具有挑战的位置中进行治疗的情况下是有用的。
通过肾动脉的血流量可被暂时堵塞一段很短时间，并且具有最小或无并发症。然而，在某些情况下可避免显著量的时间的堵塞，以防止对肾脏的损伤(诸如，局部缺血)。避免完全阻塞是有利的，或如果堵塞是有利的，则限制阻塞的持续时间(例如，2-5分钟)是有利的。
基于以上所描述的挑战：(1)肾动脉介入，(2)治疗元件相对于血管壁一致且稳定的定位，(3)在血管壁上的治疗的有效的应用，(4)定位和可能重定位治疗装置以允许用于多个治疗位置，以及(5)避免或限制血流堵塞的持续时间，可能感兴趣的肾血管各种独立和从属属性包括，例如，(a)血管直径、血管长度、动脉内膜中层厚度、摩擦系数和曲折度；(b)扩张性、刚度和血管壁的弹性模量；(c)收缩期峰值、舒张末期血流速度、以及平均收缩压－舒张压峰值血流速度、和平均/最大体积的血液流速；(d)血液和/或血管壁的比热容、血液和/或容器壁的导热性、和/或流过血管壁治疗部位的血流和/或辐射传热的导热性；(e)通过呼吸、患者运动、和/或血流脉动性诱导的相对于主动脉的肾动脉运动；及(f)肾动脉相对于主动脉的射出角度。将关于肾动脉更详细地讨论这些属性。然而，根据用于实现肾神经调节的装置、系统和方法，肾动脉的此类属性还可指导和/或约束设计性质。
如上所述，放置在主动脉内的装置可符合动脉的几何形状。肾动脉血管直径DRA通常在约2-10mm的范围内，并且大多数患者群具有约4mm到约8mm的DRA和约6mm的DRA的平均值。在主动脉/肾动脉连接部处的它的口和它的远端分支之间的肾动脉血管长度LRA一般是约5-70mm的范围内，并且患者群的相当大部分在约20-50mm范围内。由于靶标肾丛嵌入在肾动脉的动脉外膜内，因此该复合动脉内膜中层厚度，IMT，(即从动脉的内腔表面到包含靶标神经结构的动脉外膜的径向向外距离)也是显著的，并且通常在约0.5-2.5mm的范围内，具有约1.5mm的平均值。虽然一定深度的治疗对于达到靶标神经纤维可能是重要的，但该治疗通常是不太深(例如，治疗可距离肾动脉的内壁小于约5mm)，以避免诸如肾静脉 的非靶标组织和解剖结构。
可能感兴趣的肾动脉的附加属性是通过呼吸和/或血流脉动性诱导的肾相对于主动脉的运动程度。位于肾动脉的远端的患者的肾脏可通过颅呼吸偏移移动多达4英寸。这可赋予连接主动脉和肾脏的肾动脉显著的运动。因此，神经调制装置可具有刚性和柔性的独特平衡以保持在呼吸的周期期间深冷敷贴器或另一热治疗元件和血管壁之间的接触。此外，肾动脉和主动脉之间的射出角度(takeoff angle)可在患者之间显著变化，并且例如由于肾脏运动还可在患者内动态地变化。射出角度一般可在约30°-135°的范围内。
IX.示例
示例1：高血压肾神经调制的效果
所选择的具有160mm Hg或以上的基线收缩压(对于2型糖尿病患者，≥150mm Hg)并采取三种或以上的降压药物的患者被随机分为两组：在对照组中对51个患者进行评估(仅抗高血压药)，且在治疗组中对49个患者进行评估(经受肾神经调制和抗高血压药)
在6个月时评估两组中的患者。在治疗组中的基于诊所的血压测量值减少32/12mm Hg(SD 23/11，基线178/96mm Hg,p<0.0001)，然而它们与对照组中的基线没有不同(变化1/0mm Hg，基线178/97mm Hg，P＝0.77收缩压和p＝0.83舒张压)。在6个月时的血液的组间差别为33/11mm Hg(p<0.0001)。在6个月时，与51个控制患者的18(35％)个(p<0.0001)相比，经受肾神经调制的49个患者中的41(84％)个具有10mm Hg或以上的收缩压减少。
示例2：肾神经调制对患有顽固性高血压的患者RAAS的组件(component)的效果
研究中包括具有治疗顽固性高血压的8个患者(55.4±13岁)以确定在肾神经消融之前(-1天)、之后(1天)以及再3个月之后的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的单个组件的血液和尿液样本水平。
结果表明：在该群患者中没有统计学上显著的肾血浆流量、血浆肾素 活性或血管紧张素II水平变化。在消融后一天存在血浆醛固酮浓度的显著急剧减少(-1天：161(140-265)对比1天：110(101-168)pg/ml，P＝0.012)，并与尿钠/钾比值增加(-1天：2.41(1.17-3.44)对比1天：6.02(4.83-7.92)，P＝0.028)一致。在3个月之后，这些变化不再明显。被认为是局部肾RAAS活性的尿血管紧张素原水平趋向于在+1天时减少(P＝0.116)和在3个月之后显著下降(6.06(3.02-13.8)对比16.6(8.50-37.0)。与-1水平天相比，P＝0.046。
X.进一步示例
1.一种用于治疗人类患者的方法，包括：
相比于患者的传出肾神经，选择性神经调制患者的传入肾神经；以及
改善患者的对应于全身交感神经过度活跃或极度活跃的可测量的生理参数。
2.如示例1所述的方法，其特征在于，进一步包括在选择性神经调制传入肾神经之后的约三个月内减少患者的肌肉交感神经活动至少约10％。
3.如示例1或示例2所述的方法，进一步包括减少患者的整个身体去甲肾上腺素溢出。
4.如示例1至3中的任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括在选择性神经调制传入肾神经之后的约三个月内减少患者的整个身体去甲肾上腺素溢出至少约20％。
5.一种用于治疗人类患者的方法，所述人类患者具有与全身交感神经过度活跃相关联的诊断病症或疾病，所述方法包括：
激活患者的肾脏的肾盂内的介质；以及
经由所述介质至少部分地抑制接近肾盂的神经中的交感神经活动。
6.如示例5所述的方法，其特征在于：
所述介质包括流体，
所述方法进一步包括将所述流体引入肾盂中，以及
相比于患者的传出肾神经，激活介质选择性地影响传入肾神经。
7.如示例5或示例6所述的方法，其特征在于，进一步包括至少部分地阻 塞输尿管以至少部分地将所述介质保持在肾盂中。
8.如示例5-7中的任一项所述的方法，其特征在于，激活所述介质包括将介质加热至足以至少部分地抑制神经中的交感神经活动的温度。
9.如示例8所述的方法，其特征在于，加热所述介质包括将超声能量应用至所述介质。
10.如示例8或示例9所述的方法，其特征在于，加热所述介质包括将超声能量聚焦在所述介质内的聚焦区中。
11.如示例8或示例9所述的方法，其特征在于，相对于肾盂周围的组织，在存在超声能量的情况下，选择优选加热所述介质。
12.如示例8或示例9所述的方法，其特征在于，所述介质包括微泡对比剂。
13.如示例5-12中的任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括：
通过连接至肾盂的输尿管来引入导管；以及
将所述导管的治疗元件放置在所述肾盂中。
14.如示例13所述的方法，其特征在于，进一步包括使用所述治疗元件来激活所述介质。
15.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括配置成输送射频能量的一个或多个电极。
16.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括深冷治疗冷却组件。
17.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件被配置成输送微波能量。
18.如示例13或示例14所述的方法，其特征在于，所述治疗元件被配置成输送直接热量。
19.如示例13-18中的任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括开口，并且其中激活所述介质包括将化学制品经由所述开口引入介质内。
20.如示例19所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括电极，并且其中激活所述介质进一步包括激活所述电极以通过电泳将所述化学制品的 至少一部分移动到肾盂壁中。
21.一种用于治疗人类患者的方法，包括：
将超声能量聚焦到沿着患者的肾脏的肾盂壁的聚焦区中；以及
至少部分地抑制接近肾盂壁的神经中的交感神经活动。
22.如示例21所述的方法，其特征在于，还包括将流体引入肾盂中。
23.如示例22所述的方法，其特征在于，进一步包括：
通过患者的输尿管引入导管；以及
经由所述输尿管引入流体。
24.如示例22或示例23所述的方法，其特征在于，所述流体包括上皮保护剂。
25.如示例22-24中的任一项所述的方法，其特征在于，所述流体包括聚乙二醇。
26.如示例22-25中的任一项所述的方法，其特征在于，所述流体包括局部麻醉剂。
27.如示例22-26中的任一项所述的方法，其特征在于，还包括冷却流体，以至少部分地保护肾盂壁的上皮组织的内部部分。
28.如示例22-27中的任一项所述的方法，其特征在于，所述流体包括可视化介质。
29.如示例28所述的方法，其特征在于，进一步包括：
对肾盂成像；以及
至少部分地基于所述成像来定位聚焦区。
30.一种用于治疗人类患者的方法，所述人类患者具有与慢性交感神经过度活跃相关联的诊断病症或疾病，所述方法包括：
通过患者的输尿管引入导管；
将所述导管的治疗元件放置到连接至所述输尿管的肾盂中；以及
使用所述治疗元件来至少部分地抑制接近肾盂的神经中的交感神经活动。
31.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括配置成输送射频能量的一个或多个电极。
32.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括深冷治疗冷却组件。
33.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件被配置成输送微波能量。
34.如示例30所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括具有双极配置的多个电极。
35.如示例30-34中的任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括开口，并且至少部分地抑制交感神经活动包括将化学制品经由所述开口引入肾盂壁中。
36.如示例35所述的方法，其特征在于，所述治疗元件包括针，并且其中所述开口位于所述针的端部。
37.如示例35或示例36所示的方法，其特征在于所述化学制品为神经毒素。
38.如示例35-37中的任一项所述的方法，其特征在于，所述化学制品为胍乙啶。
39.如示例30-38中的任一项所述的方法，其特征在于，至少部分地抑制交感神经活动包括：
使沿着肾盂壁的多个位置与所述治疗元件接触；以及
至少部分地抑制接近所述位置的神经中的交感神经活动，其中所述位置具有相对高浓度的传入肾神经末梢。
40.一种用于治疗人类患者的方法，所述人类患者具有与全身交感神经过度活跃或极度活跃相关联的诊断病症或疾病，所述方法包括：
在血管内放置神经调制组件使其毗邻患者的传出和传入肾神经；以及
相比于患者的传入肾神经，选择性神经调制患者的传出肾神经，
其中选择性神经调制传出肾神经，改善患者的对应于与患者的全身交感神经过度活跃或极度活跃相关联的诊断病症或疾病的可测量的生理参数。
41.如示例40所述的方法，进一步包括在选择性神经调制传入肾神经之后的约三个月内减少患者的肌肉交感神经活动至少约10％。
42.如示例40或示例41所述的方法，其特征在于，进一步包括减少患者的整个身体去甲肾上腺素溢出。
43.如示例40-42中的任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括在选择性神经调制传入肾神经之后的约三个月内减少患者的整个身体去甲肾上腺素溢出至少约20％。
44.如示例40-43中的任一项所述的方法，其特征在于，患者被诊断为具有胱氨酸尿。
45.如示例40-44中的任一项所述的方法，其特征在于，患者已被诊断为具有相对于一般人群的增加的发展肾结石的风险。
46.一种用于治疗人类患者的方法，包括：
将治疗元件放置在血管内，放置在患者的肾脏的肾动脉或肾支动脉内的位置处；以及
使用所述治疗元件至少部分地抑制接近所述位置的肾丛的一部分处的交感神经活动，其中：
所述肾丛具有在接近肾动脉的口的第一位置处的第一浓度的传入肾神经，
肾丛具有在比所述第一位置更靠近肾脏的第二位置处的第二浓度的传入肾神经，
第二浓度的传入肾神经小于第一浓度的传入肾神经的约50％，以及
所述治疗元件的位置接近所述第二位置。
47.如示例46所述的方法，其特征在于，所述第二浓度的传入肾神经小于第一浓度的传入肾神经的约25％。
48.如示例46或示例47所述的方法，其特征在于—
位置为第一肾支动脉内的第一位置，且
所述方法进一步包括—
将所述治疗元件放置在血管内，在患者的第二肾支动脉内的第二位置处，以及
使用所述治疗元件至少部分地抑制接近所述第二位置的肾丛的一部分处的交感神经活动。
XI.结论
该技术的实施例的以上详细描述并不旨在穷举或将技术限制于以上公开的精确形式。虽然为了说明目的以上描述了在本技术的特定实施例和示例，但如相关领域技术人员将认识到的，在本发明的范围内有许多等效修改是可能的。例如，虽然步骤以给定顺序提供，但替代实施例可以不同的顺序执行步骤。可组合本文所描述的各个实施例以提供进一步的实施例。
从前述内容可以理解，已为了说明的目的描述了该技术的特定实施例，但没有详细描述已知的结构和功能，以避免不必要地混淆本技术的实施例的描述。在上下文许可的情况下，单数或复数项也可分别包括复数或单数项。
此外，在引用两个或多个项目的列表时，除非词语“或”被明确地限定为仅表示单个项目而不包括其他项目，则在这种列表中使用“或”将被解释为包括(a)在该列表中的任何单个项目，(b)列表中的所有项目，或者(c)该列表中的项目的任何组合。此外，通篇中使用的术语“包括”表示包括至少一个引用的特征，使得不排出任何更多数量的相同特征和/或附加类型的其他特征。还将理解，为了说明的目的已描述了特定实施例，但可在不偏离本技术的情况下作出各自修改。而且，虽然在这些实施例的上下文中已描述了与本技术的某些实施例相关联的优点，但其他实施例还可呈现此类优点，并且并不是所有实施例都必须呈现此类优点以落入本技术的范围内。因此，与本技术相关的公开可包含本文没有清楚示出或描述的其他实施例。