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1、(10)申请公布号 CN 103848845 A (43)申请公布日 2014.06.11 CN 103848845 A (21)申请号 201210522076.1 (22)申请日 2012.12.07 C07D 495/04(2006.01) A61K 31/4365(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 天津市汉康医药生物技术有限公司 地址 300409 天津市北辰区北辰科技园区华 实道 88 号 (72)发明人 严洁 李轩 (54) 发明名称 普拉格雷倍半水合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域，。
2、 具体涉及普拉格 雷倍半水合物及其制备方法， 本发明得到的普拉 格雷倍半水合物， 含有一个半结晶水， 具有的优 点 ： 纯度高 ； 稳定性好， 即使在高湿度条件下吸湿 增重也不明显 ； 对血小板聚集的抑制作用， 普拉 格雷倍半水合物提高近 20。本发明还涉及使用 这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应 用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103848845 A CN 103848845 A 1/1 页 2 1. 式所示普拉格雷的倍半水合物， （） 。
3、用卡尔费休法测定， 所述水合物含有重量百分比 6.00%7.00% 的水分 ； 所述普拉格雷倍半水合物的晶体， 用 CuKa 射线作为特征 X 射线粉末测定中， 其图谱具 有下列 2 衍射角， 晶面间距 (d 值 ) 和相对强度 （I/I0） ， No.d（）2I/I0 19.4639.1310 27.92310.3931 37.21311.3943 46.23412.54100 55.34215.6264 64.27415.8974 74.13516.7812 83.10317.2317 93.02318.1366 102.91219.0489 2 衍射角的误差为 0.2。 2. 权利要求 。
4、1 所述普拉格雷倍半水合物晶体的制备方法， 通过将普拉格雷在异丁醇 四氢呋喃水溶液中加热溶解， 自然冷却至室温， 再保温一段时间得到。 3. 按照权利要求 2 的方法， 其特征在于包括下列步骤 ： 普拉格雷倍半水合物加入 7-9 倍 （重量体积比） 异丁醇四氢呋喃水 =3-6 ： 0.1-0.4 ： 3-6.5 的混合液中， 加热至溶解， 滤液自然冷却至 25 -30， 再静置保温 4-6 小时， 析出结晶， 过滤， 经干燥得到。 4. 一种含有权利要求 1 所述的普拉格雷倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受 的载体组成普拉格雷倍半水合物的组合物。 5. 权利要求 4 所述的普拉格雷水合物的。
5、组合物， 其特征在于该组合物用于制备口服制 剂。 6. 权利要求 1 所述普拉格雷倍半水合物在制造心脑血管系统疾病的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103848845 A 2 1/5 页 3 普拉格雷倍半水合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及普拉格雷水合物及其制备方法， 本发明还涉 及使用这种水合物的组合物治疗心脑血管系统疾病的应用。 背景技术 0002 血管疾病史一种全身性疾病， 因血栓发生部位的不同使得临床表现不同， 一处血 管发生血管事件， 意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。 据统计， 由动脉粥样血栓形 成导致的死亡占人群总死亡的 28。
6、.7%， 主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件， 其次为其他外 周动脉疾病， 也可有两处、 甚至三处血管病变共存。 血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬 化， 病理生理首要启动环节是血小板激活， 因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。 欧洲心脏病学会 （ESC） 新公布的 “抗血小板制剂应用专家共识” 报告指出， 抗血小板长期治 疗能够降低血管事件的联合终点 25%， 并推荐使用阿司匹林、 氯吡格雷、 噻氯吡啶或三氟柳 等药物。 0003 阿司匹林可致长时间血小板功能低下， 出血时间延长， 这主要归结于阿司匹林失 活血小板花生四烯代谢中的关建酶， PGH 合成酶， 打断 PGH2（TXA 的前体。
7、） 的合成， 阿司匹 林作为抗血栓药物在临床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括 3 个方面 ： 抑制前列 腺素合成酶， 从而减少 PGH2 与 TXA2 的合成 ； 抑制环氧化酶 21（COX21） ； 抗炎症作用。2004 年 6 月， 美国心脏病学会和美国心脏学会 （ACC/AHA） 联合发布 ST 段抬高的急性心肌梗死 （STEMI） 治疗新指南， 在该指南中， 对 STEMI 不同处理阶段阿司匹林的合理应用作出明确描 述。 0004 氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的药物， 其机理是使 ADP 受体 P2Y12 发生不可逆 改变而选择性抑制 ADP 所诱导的血小板聚集， 还可抑制由胶原。
8、和凝血酶诱导的血小板聚 集。 一般认为氯吡格雷比阿司匹林效果稍好， 但其他益处与阿司匹林相比无统计学差异， 且 权威人士尚未提出它较阿司匹林更好的依据。对低剂量阿司匹林有禁忌者， 氯吡格雷是高 危冠脉脑血管或外周血管疾病患者的适宜替代药物。 0005 三氟柳， 一种新型抗血栓药物， 在预防和治疗血栓性疾病及并发症上比阿司匹林 具特殊的效果。与阿司匹林相比， 可同时拮抗环氧合酶和 c-AMP 磷酸二酯酶的活性抗血小 板聚集能力强， 但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小， 出血的危险性也很小。 研 究表明， 三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病患者严重心血管事件方面无差 别， 但其严。
9、重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。 0006 普拉格雷是新一代可逆性抗血小板聚集的口服药物， 化学名 ： 2-2-( 乙酰氧 基)-6,7-二氢噻吩并3,2-c吡啶-5(4H)-基-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮， CAS号: 150322-43-3 ； 分子式 : C20H20FNO3S ； 分子量 : 373.44。 0007 2009 年 2 月 , 欧盟委员会批准了由第一 - 三共和 EliLilly 两公司共同开发的一 个口服抗血小板新药普拉格雷 ( prasugrel/Efient)， 用于预防已接受急诊和将进行延迟 经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓。
10、形成 ( atherothrombosis) 说 明 书 CN 103848845 A 3 2/5 页 4 事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。 0008 普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样， 普拉格雷也是 一个无活性的前体药物， 需经细胞色素 P450 酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地 抑制血小板上的 P2Y12 二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷， 这可以其药动学 性质改善得到解释 ： 普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利 用度， 所以起效更快并能降低个体间的疗效差异， 更大程度地降低主要缺血性心血管事件 发生率。 000。
11、9 普拉格雷在有效性和安全性上具有极大的优势， 但是在实际生产过程中， 申请人 发现， 普拉格雷制备工艺中存在提纯困难、 杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。 0010 本发明人在大量实验的基础上得到的普拉格雷倍半水合物晶体， 具有的优点 ： 纯 度高， 最大杂质小于 1 ； 稳定性好， 即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。 0011 让人惊奇的是， 相同的处方和工艺， 等剂量 （普拉格雷倍半水合物折合为普拉格 雷） 的普拉格雷倍半水合物片剂和普拉格雷片剂， 对血小板的抑制作用前者高出后者约 20。 发明内容 0012 本发明的一个目的， 公开了一种普拉格雷倍半水合物。 0013 本发明的另。
12、一个目的， 公开了普拉格雷倍半水合物的制备方法。 0014 本发明的又一个目的， 公开了包含普拉格雷倍半水合物的药物组合物。 0015 本发明还公开了普拉格雷倍半水合物在制备治疗应用。 0016 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 0017 本发明提供了一种普拉格雷倍半水合物 （式所示） ， （I） 卡尔费休法 （Karl Fischer法） 是一种测定物质中水分的各类化学方法中， 对水最为专 一、 最为准确的方法， 已被列为许多物质中水分测定的标准方法， 尤其是有机化合物， 结果 可靠。经多个批次测定， 所述的发明化合物含有的水分在 6.00%7.00% ( 重量百分比 ) 之 间。
13、。普拉格雷倍半水合物中水的理论含量为 6.72%， 可以认定发明化合物含有一个半结晶 水。 0018 其中 6 个批次的测定结果如下 ： 批次 水分 （%）批次 水分 （%） 16.7146.72 26.6956.73 36.6866.74 该普拉格雷倍半水合物晶体， 采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定， 测定条件 ： Cu Ka 靶， 管电压 40KV， 管电流 100mA。X 射线粉末衍射特征吸收峰 （2） 、 D 值和相对强度 说 明 书 CN 103848845 A 4 3/5 页 5 如下 : No. d（）2I/I0 19.4639.1310 27.92310.。
14、39 31 37.21311.39 43 46.23412.54 100 55.34215.62 64 64.27415.89 74 74.13516.78 12 83.10317.23 17 93.02318.13 66 102.91219.04 89 本发明中 2 值的测定使用光源， 精度为 0.2， 因此代表上述所取的值允许有一定 合理的误差范围， 其误差范围为 0.2。 0019 熔点测定 ： 根据中华人民共和国药典 （2010版， 二部） 附录C第一法测定熔点， 测 得的熔点为 120.3 -121.9。 0020 本发明的另外一个目的， 公开了普拉格雷倍半水合物晶体的制备方法， 通。
15、过将普 拉格雷在异丁醇四氢呋喃水溶液中加热溶解， 自然冷却至室温， 再保温一段时间得到。 0021 具体包括下列步骤 ： 普拉格雷水合物加入 7-9 倍 （重量体积比） 异丁醇四氢呋 喃水 =3-6 ： 0.1-0.4 ： 3-6.5 的混合液中， 加热至溶解， 滤液自然冷却至 25 -30， 再静 置保温 4-6 小时， 析出结晶， 过滤， 经干燥得到。 0022 大量的实验证明 ： 四氢呋喃的加入、 混合液的配比、 静置的温度和时间对得到本发 明普拉格雷倍半水合物晶体至关重要。 0023 本发明的又一个目的， 提供了包含普拉格雷倍半水合物晶体与一种或多种药学上 可接受的载体组成的普拉格雷倍。
16、半水合物的组合物。 0024 本发明的药物组合物制备如下 ： 使用标准和常规的技术， 使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合， 以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。 0025 让人惊奇的是， 相同的处方和工艺， 等剂量 （普拉格雷倍半水合物折合为普拉格 雷） 的普拉格雷倍半水合物片剂和普拉格雷片剂， 对血小板的抑制作用前者高出后者约 20。 0026 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份 （本发明化合物） 的量可以根据患者 的病情、 医生诊断的情况特定的加以应用， 所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节， 活性。
17、化合物的量范围为组合物的 1 30（重量） 。 0027 本发明还提供了普拉格雷倍半水合物在制造治疗心脑血管系统疾病的药物中的 应用。 0028 对大白鼠血小板聚集性的影响 受试药物 ： 普拉格雷倍半水合物 ； 生理盐水 ； 阿司匹林 ； 普拉格雷。 0029 受试动物 ： 体重 300-400g 的 SD 大鼠 40 只， 雌雄各半， 随机分为空白对照组 （生 理盐水） ； 普拉格雷倍半水合物 ； 阿司匹林 ； 普拉格雷 ； 每组 10 只受试动物。 0030 实验方法 ： 将大鼠给药， 按分组给予各组药物， 灌胃溶剂均为 6ml/kg， 每天 1 次， 共 3 天。大鼠给药第 3 天， 末。
18、次给药后半小时后行大鼠眼后动脉取血， 血小板聚集仪测定大鼠 说 明 书 CN 103848845 A 5 4/5 页 6 血小板聚集率， 通过聚集曲线算出血小板最大聚集率 （%） ，（Amax） =h1/h0100% ； 血小板聚 集抑制率， 抑制率 =( 生理盐水 Amax- 用药 Amax)/ 生理盐水 Amax100%。 0031 实验结果 表 1 各给药组对大鼠血小板聚集性影响 （s） 组别 剂量 （mg/kg）动物数 （只）Amax（%）抑制率 （%） 101084.424.52- 101023.873.3177.12 101037.344.12 61.24 101029.409.2。
19、4 69.23 注 ： 与生理盐水对照组比较 P 0.01 与普拉格雷组比较， P 0.01 稳定性试验 在 40， 不同相对湿度 （RH） 条件 （75%， 92.5%） 下 , 本发明水合物晶体中水分的测定 ： 结果 ： 在 40， 不同相对湿度 （RH） 条件 （75%， 92.5%） 下， 水分保持恒定， 说明稳定性良 好， 适合药物制剂的制造及长期储存。 0032 在 40， 不同相对湿度 （RH） 条件 （75%， 92.5%） 下 , 普拉格雷中水分的测定 ： 结果 ： 在 40， 不同相对湿度 （RH） 条件 （75%， 92.5%） 下， 普拉格雷有吸湿增重， 对湿不 稳定性。
20、。 0033 具体实施方式 ： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明， 使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的， 决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 0034 实施例 1 说 明 书 CN 103848845 A 6 5/5 页 7 在装有搅拌、 温度计、 冷凝器的 10L 反应釜中， 加入 300 克普拉格雷和 970.0ml 异丁醇， 16.5ml 四氢呋喃， 980.0ml 水， 开动搅拌， 加热至溶解， 滤液自然冷却至 25 -30， 再静置 保温4小时， 析出结晶， 过滤， 经室内干燥， 得到普拉格雷倍半水合物白色结晶254.6克, 熔 点为测得的熔点为 1。
21、20.3 -121.9， 含量 99.76%， 单一杂质小于 0.06%。经卡尔费休法测 定， 含有 6.72%( 重量百分比 ) 的水分。 0035 使用标准和常规的技术， 使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结 合， 以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合 物用于制备口服制剂、 注射剂。 仅举例加以说明， 决不意味着它以任何方式限制本发明的范 围。 0036 实施例 2 含有普拉格雷倍半水合物的片剂 处方 ： 普拉格雷倍半水合物 10.7 克， 微晶纤维素 12 g， 预胶化淀粉 16g， 羧甲淀粉钠 5 g， 乳糖210克， 25克PEG-4。
22、000， 硬脂酸镁6克， 30克聚维酮K30， 交联羧甲基纤维素钠33克， 蒸馏水适量， 制成 10000 片。 0037 工艺 ： 片芯的制备 : 按所确定的处方将主药与辅料混合均匀， 制粒， 颗粒在 40 以下通风干 燥， 以 l6 目筛整粒， 加入硬脂酸镁和剩余淀粉， 压片， 即得。 0038 隔离层包衣 : 将滑石粉加入 5 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 无水乙醇液中， 搅拌均 匀， 配制成 20的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣， 其工艺条件如下 ： 喷雾 压力0.3 MPa， 进液速度5mL/min， 进口温度37 ， 出口温度31 ， 干燥空气流量200 m3 / h, 隔离层增重为原素片片重的 9 。 0039 肠衣层包衣 : 将号树脂溶于无水乙醇中， 衣液浓度为 10 (w v)， 其工艺条 件除喷速为 4mL/min 外， 其余同隔离层包衣条件， 肠衣层增重为包隔离层片重的 6 即 可。 说 明 书 CN 103848845 A 7 。