苯并五元氮杂环基哌啶衍生物、其制备方法及其用途.pdf

本发明涉及一种苯并五元氮杂环基哌啶衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法，还涉及包含该衍生物的药物组合物以及其在制备血管舒张药物中的用途其中R1、R2、Y、A、B如说明书中所定义。

权利要求书
1.  式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1代表被R3单取代或多取代的芳香族基团或脂肪族环状基团，其中
R3为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；当R3为多取代基团时，R3独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；
A、B分别独立代表CH或N；
R2代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；当R2为多取代基团时，R2独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；
Y代表任选被1-3个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有2-8个碳原子的直链或支链烃基链，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。

2.  权利要求1的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酰乙酸盐、乙磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐或羟乙磺酸盐；优选地，所述盐含有结晶水，优选为0.5-3分子的结晶水。

3.  权利要求1的化合物，其中所述芳香族基团为苯基、萘基、杂原子选自N、S、O的苯并五元杂环或六元杂环，或五元或六元不饱和杂环；优选为苯基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；更优选为苯基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或喹噁啉基；特别优选为苯基、苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；或
所述脂肪族环状基团为五元或六元饱和环烃基，或杂原子选自N、S、O的五元或六元饱和杂环基；优选为环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基；更优选为环己基、哌啶基或哌嗪基；特别优选为环己基。

4.  权利要求1的化合物，其中R3为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R3为H、F、Cl、COCH3、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R3为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3或COCH3；特别优选地，H、F、Cl、CF3、CH3或OCH3；最优选地，R3为H或CF3；当R3为多取代基团时，R3独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代。

5.  权利要求1的化合物，其中R2为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CHO、COCH3、COOCH3或者烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或 C1-C4烷氧基；再更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3、CHO、COCH3或COOCH3；特别优选地，R2为H、F、Cl、CN、CH3、OCH3或CHO；最优选地，R2为H或OCH3；当R2为多取代基团时，R2独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代。

6.  权利要求1的化合物，其中Y为未取代的含2-8个碳的饱和烃基，或者，其中1个碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8个碳的饱和烃基，例如-C1-7烷基-O-；优选Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、氧基亚甲基、氧基亚乙基、氧基亚丙基、氧基亚丁基、氧基亚戊基、氧基亚己基、氧基亚庚基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；更优选地，Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；再更优选地，Y为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙基氧基或亚丙基氧基；特别优选地，Y为亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚丙基氧基；最优选地，Y为亚丙基或亚丁基。

7.  权利要求1的化合物，其中
R1代表被R3单取代的芳香族基团，其中
所述芳香族基团优选为苯基或苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；
R3为H或CF3；
A、B分别独立代表CH或N；优选地，A、B均代表N；
R2代表H或OCH3；
Y代表亚丙基或亚丁基。

8.  权利要求1-7的化合物的制备方法：
方案(一)
包括
在10-150℃的温度下，使化合物

与化合物

在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成化合物

然后在回流下，使其与化合物

在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物

或
方案二
包括
在10-150℃的温度下，使化合物

与化合物
在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成化合物

然后在回流下，使其与化合物

在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物

其中，
R1代表被R3单取代或多取代的芳香族基团或脂肪族环状基团，其中
所述芳香族基团优选为苯基、萘基、杂原子选自N、S、O的苯并 五元杂环或六元杂环，或五元或六元不饱和杂环；更优选为苯基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；再更优选为苯基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或喹噁啉基；特别优选为苯基、苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；
所述脂肪族环状基团优选为五元或六元饱和环烃基，或杂原子选自N、S、O的五元或六元饱和杂环基；更优选为环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基；再更优选为环己基、哌啶基或哌嗪基；特别优选为环己基；
R3为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；优选地，R3为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R3为H、F、Cl、COCH3、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R3为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3或COCH3；当R3为多取代基团时，R3独立地选自以上所述基团；
A、B分别独立代表CH或N；优选地，A、B均代表N；
R2代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；优选地，R2为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CHO、COCH3、COOCH3或者烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3、CHO、COCH3或COOCH3；当R2为多取代基团时，R2独立地选自以上所述基团；
Y代表任选被1-3个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有2-8个碳原子的直链或支链烃基链，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代；优选地，Y为未取代的含2-8个碳的饱和烃基，或者，其中1个碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8个碳的饱和烃基，例如-C1-7亚烷基-O-；更优选Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、氧基亚甲基、氧基亚乙基、氧基亚丙基、氧基亚丁基、氧基亚戊基、氧基亚己基、氧基亚庚基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；再更优选地，Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；特别优选地，Y为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙基氧基或亚丙基氧基。

9.  一种包含权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐任选与一种或多种可药用赋形剂或其他血管平滑肌痉挛活性组分一起的药物组合物。

10.  权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9的组合物在制备血管舒张药物中的用途，优选在制备预防、缓解或治疗受试者与血管持续高压、血管病理性收缩或血管痉挛相关的疾病或病症的药物中的用途，更优选在制备治疗高血压、心力衰竭、心绞痛、冠心病、由血管痉挛引起的脑缺血性疾病，心肌缺血性疾病、休克、肾缺血、由肾血管痉挛引起的肾功能低下和外周血管痉挛性疾病的药物中的用途，更优选在制备一种具有α受体拮抗(特别是选择性α1受体拮抗)、和Ca2+通道阻断双重作用的药物中的用途。

说明书苯并五元氮杂环基哌啶衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种苯并五元氮杂环基哌啶衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法，还涉及包含该衍生物的药物组合物以及其在制备血管舒张药物中的用途。
背景技术
目前临床上存在多类可以舒张血管的药物，例如，α1受体阻断剂类药物，包括哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等，这些药物有明显的首剂量效应或体位性低血压，从而限制了该类药物在临床上的广泛应用；Ca2+通道阻断剂，现有药物包括氨氯地平、硝苯地平、非洛地平等，这类药物目前在临床上广泛应用，但其同时也存在抑制心脏的风险。
因此，仍然需要开发新的血管舒张药物，以期提高药效，减少耐药性或者使其毒副作用更小，以尽量满足临床上不同患者的需要。
发明内容
本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1代表被R3单取代或多取代的芳香族基团或脂肪族环状基团，其中
R3为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6 烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；当R3为多取代基团时，R3独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；
A、B分别独立代表CH或N；
R2代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；当R2为多取代基团时，R2独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；
Y代表任选被1-3个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有2-8个碳原子的直链或支链烃基链，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。
具体实施方式
本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1代表被R3单取代或多取代的芳香族基团或脂肪族环状基团，其中
R3为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；当R3为多取代基团时，R3独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；
A、B分别独立代表CH或N；
R2代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；当R2为多取代基团时，R2独立地选自H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；
Y代表任选被1-3个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有2-8个碳原子的直链或支链烃基链，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。
优选地，在本发明式(I)中的R2为在所述苯并五元氮杂环上的单取代或多取代基团，例如R2为单取代、双取代、三取代基团等；R2为苯并五元氮杂环的任意碳原子上连接的基团，例如，当A(或B)为C时，则R2也可以与其相连接。
本文使用的术语“芳香族基团”的含义应理解为其中至少一个环为芳香环的C5-12单环烃环或双环烃环，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。芳香族基团的实例包括芳基和杂芳基，例如苯基、萘基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。
本文使用的术语“脂肪族环状基团”的含义应理解为C4-12单环饱和环烃基或双环饱和环烃基，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代。脂肪族环状基团的实例包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基等。
除非另外具体指出，本文所使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语“烷基”包括直链或支链烷基。所述“C1-C6烷基”基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
本文使用的术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基包括直链或支链烷基。所述“C1-C6烷氧基”基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基等。
在一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1代表被R3单取代或多取代的芳香族基团或脂肪族环状基团，其中
所述芳香族基团优选为苯基、萘基、杂原子选自N、S、O的苯并五元杂环或六元杂环，或五元或六元不饱和杂环；更优选为苯基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；再更优选为苯基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或喹噁啉基；特别优选为苯基、苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；
所述脂肪族环状基团优选为五元或六元饱和环烃基，或杂原子选自N、S、O的五元或六元饱和杂环基；更优选为环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基；再更优选为环己基、哌啶基或哌嗪基；特别优选为环己基；
R3为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；优选地，R3为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R3为H、F、Cl、COCH3、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R3为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3或COCH3；当R3为多取代基团时，R3独立地选自以上所述基团；
A、B分别独立代表CH或N；优选地，A、B均代表N；
R2代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；优选地，R2为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CHO、COCH3、COOCH3或者烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3、CHO、COCH3或COOCH3；当R2为多取代基团时，R2独立地选自以上所述基团；
Y代表任选被1-3个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有2-8个碳原子的直链或支链烃基链，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代；优选地，Y为未取代的含2-8个碳的饱和烃基，或者，其中1个碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8个碳的饱和烃基，例如-C1-7亚烷基-O-；更优选Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、氧基亚甲基、氧基亚乙基、氧基亚丙基、氧基亚丁基、氧基亚戊基、氧基亚己基、氧基亚庚基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙 基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；再更优选地，Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；特别优选为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙基氧基或亚丙基氧基。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1代表被R3单取代的芳香族基团，其中
所述芳香族基团优选为苯基或苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；
R3为H、F、Cl、CF3、CH3或OCH3；
A、B分别独立代表CH或N；优选地，A、B均代表N；
R2代表H、F、Cl、CN、CH3、OCH3或CHO；
Y代表亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚丙基氧基。
在又一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：
R1代表被R3单取代的芳香族基团，其中
所述芳香族基团优选为苯基或苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；
R3为H或CF3；
A、B分别独立代表CH或N；优选地，A、B均代表N；
R2代表H或OCH3；
Y代表亚丙基或亚丁基。
在又一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：当A、B均为N时，
R1不为6-氟取代的苯并异噁唑基；
R2不为H或Cl；且
Y不为亚乙基氧基或亚丙基氧基。
在又一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：当A、B均为C时，
R1不为6-氟取代的苯并异噁唑基；
R2不为H、F、CN、COOCH3或Cl；且
Y不为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙基氧基或亚丙基氧基。
在又一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)苯并五元氮杂环基哌啶衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：当仅A、B之一为C，另一个为N时，
R1不为6-氟取代的苯并异噁唑基；
R2不为H、F或CN；且
Y不为亚丙基或亚丁基。
所述的苯并五元氮杂环基哌啶类化合物包括：
I-1  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-氯苯基)哌啶、
I-2  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-氯苯基)哌啶、
I-3  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-4  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-5  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-氟苯基)哌啶、
I-6  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(2-甲氧基苯基)哌啶、
I-7  N-(4-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-8  N-(4-(6-甲氧基-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-9  N-(4-(6-氰基-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-10  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-11  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-12  N-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-甲基苯并异噁唑))哌啶、
I-13  N-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶、
I-14  N-(3-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-15  N-(3-(6-氯-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-16  N-(3-(6-甲基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-17  N-(3-(6-甲氧基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-18  N-(3-(6-甲酰基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-19  N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶、
I-20  N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-21  N-(4-(1-苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-22  N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-23  N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶、
I-24  N-(2-(6-甲氧基苯并三氮唑基)乙氧基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶、
I-25  N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙氧基)-4-(3-氟苯并异噁唑)哌啶、
I-26  N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噻唑))哌啶、
I-27  N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并吡唑))哌啶、
I-28  N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并呋喃))哌啶、
I-29  N-(4-(1H-苯并咪唑基-1-基)丁基)-4-(2-呋喃基)哌啶、
I-30  N-(4-(1H-苯并咪唑基-1-基)丁基)-4-(4-吡啶基)哌啶、
I-31  N-(4-(1H-苯并咪唑基-1-基)丁基)-4-(2-嘧啶基)哌啶、
I-32  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-环己基哌啶、
I-33  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(1-萘基)哌啶、
I-34  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(2-喹噁啉基)哌啶。
具体化学结构式如下表所示：




在本发明的具体实施方案中，更优选如下化合物或其药学上可接受的盐：
I-1  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-氯苯基)哌啶、
I-2  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-氯苯基)哌啶、
I-3  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-4  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-7  N-(4-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-10  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-11  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-12  N-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-甲基苯并异噁唑))哌啶、
I-13  N-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶、
I-14  N-(3-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-15  N-(3-(6-氯-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-16  N-(3-(6-甲基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-17  N-(3-(6-甲氧基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-18  N-(3-(6-甲酰基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-19  N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶、
I-20  N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-21  N-(4-(1-苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-22  N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶、
I-23  N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶。
在本发明的具体实施方案中，特别优选如下化合物或其药学上可接受的盐：
I-3  N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-4  N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶、
I-19  N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶。
本发明式(I)化合物的药学上可接受的盐优选为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、富马酸盐、草酰乙酸盐、乙磺酸盐、草酸盐、苯磺酸盐或羟乙磺酸盐。本发明所述的药学上可接受的盐优选含结晶水，更优选含0.5-3分子的结晶水。
本发明还涉及本发明式(I)化合物及其药学上可接受的在预防、缓解或治疗受试者与血管持续病理性收缩或血管痉挛相关的疾病或病症中的用途。所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可特别用于预防、缓解或治疗高血压，心力衰竭，心绞痛，冠心病等；用于由血管痉挛引起的脑缺血性疾病，心肌缺血性疾病、休克等；用于肾缺血、由肾血管痉挛引起的肾功能低下和外周血管痉挛性疾病。
本文所述受试者优选哺乳动物，特别优选人。
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐特别优选用于预防、缓解或治疗例如，高血压、心绞痛、心力衰竭、冠心病、脑缺血以及外周血管痉挛性疾病如血栓闭塞性脉管炎、雷诺氏病等。
本发明还涉及包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于口服给药、肠胃外给药、通过吸入喷雾给药、直肠给药、鼻内给药、舌下给药、颊内给药、透皮给药或经植入给药，所述肠胃外给药包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射给药或滴注技术。本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐优选口服给药、舌下给药、静脉内、肌内、皮下注射给药。所述的药物组合物可包含一种或多种常规的可药用载体、助剂或介质，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等； 填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等；以及其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的所述药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如作为无菌水性或油脂性悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如Tween 80)和悬浮剂配制。无菌注射剂也可为在可用于肠胃外给药的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可用介质和溶剂为甘露醇、水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常规可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射制剂中，天然可药用的油也可用于其中，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。所述油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂(例如描述于Ph.Helv中的那些)或类似的醇。
包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以任何可口服的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于，胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂和水性悬浮剂和溶液剂。所述剂型是根据药物制剂领域中所熟知的技术而制得。对于口服使用的片剂，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常添加润滑剂(例如硬脂酸镁)。对胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮剂被口服给药时，活性组分可与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可通过鼻用气溶剂或吸入给药。这类组合物可根据药物制剂领域中所熟知的技术制备，并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，制备为盐水中的溶液。
包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物还可以用于直肠给药的栓剂形式给药。所述组合物可通过将本发明化合物与合适的无刺激的赋形剂混合制得，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中将溶化以释放活性组分。这类物质包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
根据麻醉大鼠试验结果推断，本发明式(I)化合物的每日给药剂量应 该小于氨氯地平的每日给药剂量。用于舒张血管或高血压的氨氯地平的每日给药剂量为本领域已知，例如10mg/日。本发明式(I)化合物的具体剂量可根据临床实验结果及患者的病情、年龄等由医师决定。
包含本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1重量％～99.5重量％，这取决于待治疗或预防的病症以及给予所述化合物的受试者的特性。对于所给化合物的剂量方案可由本领域技术人员利用本文公开的内容容易地确定。
在一个具体实施方案中，本发明的化合物式(I)化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种其他活性药物组分联用。该联用药物可以是包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种其他活性药物组分的单一组合物的形式，或者，该联用药物可为两种或多种单独的组合物的联合形式，其中本发明的化合物包含在一种组合物中，一种或多种其他活性药物组分包含在一种或多种单独的组合物中。可与本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐联用以预防、缓解或治疗受试者与血管持续病理性收缩或血管痉挛相关的疾病或病症的其他活性药物组分例如为其他抗平滑肌痉挛药物，优选自舍曲林、卡托普利、贝那普利、缬沙坦、普萘洛尔、利尿药。
在另一方面中，本发明提供式(I)的苯并五元氮杂环基哌啶类化合物的制备方法：
方案(一)
包括
在10-150℃的温度下，使化合物

与化合物

在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成化合物

然后在回流下，使其与化合物

在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物

或
方案二
包括
在10-150℃的温度下，使化合物

与化合物

在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中反应生成化合物

然后在回流下，使其与化合物

在有机碱的存在下于溶剂中反应生成化合物

其中，
R1代表被R3单取代或多取代的芳香族基团或脂肪族环状基团，其中
所述芳香族基团优选为苯基、萘基、杂原子选自N、S、O的苯并五元杂环或六元杂环，或五元或六元不饱和杂环；更优选为苯基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并嘧啶基、苯并吡啶基、喹噁啉基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；再更优选为苯基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、萘基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或 喹噁啉基；特别优选为苯基、苯并异噁唑基；优选地，当所述芳香族基团为苯并异噁唑基时，A为N；
所述脂肪族环状基团优选为五元或六元饱和环烃基，或杂原子选自N、S、O的五元或六元饱和杂环基；更优选为环戊基、环己基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基；再更优选为环己基、哌啶基或哌嗪基；特别优选为环己基；
R3为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；优选地，R3为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R3为H、F、Cl、COCH3、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R3为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3或COCH3；当R3为多取代基团时，R3独立地选自以上所述基团；
A、B分别独立代表CH或N；优选地，A、B均代表N；
R2代表H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CHO、CO(C1-C6烷基)、COO(C1-C6烷基)、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、SH、S(C1-C6烷基)、-SO(C1-C6烷基)或-SO2(C1-C6烷基)，上述基团中烷基部分任选被一个或多个卤素原子取代；优选地，R2为H、F、Cl、Br、CN、烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、CHO、COCH3或COOCH3；更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CHO、COCH3、COOCH3或者烷基部分任选被1-3个卤素原子取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；再更优选地，R2为H、F、Cl、CN、CF3、CH3、OCH3、CHO、COCH3或COOCH3；当R2为多取代基团时，R2独立地选自以上所述基团；
Y代表任选被1-3个卤素原子取代的饱和或不饱和的含有2-8个碳原子的直链或支链烃基链，其中一个或多个碳任选被选自氧、硫和氮的杂原子替代；优选地，Y为未取代的含2-8个碳的饱和烃基，或者，其中1个碳原子被氧或硫替代的未取代的含2-8个碳的饱和烃基，例如-C1-7亚烷基-O-；更优选Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、 亚庚基、亚辛基、氧基亚甲基、氧基亚乙基、氧基亚丙基、氧基亚丁基、氧基亚戊基、氧基亚己基、氧基亚庚基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；再更优选地，Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚甲基氧基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、亚戊基氧基、亚己基氧基或亚庚基氧基；特别优选地，Y为亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙基氧基或亚丙基氧基；
方案(一)和方案(二)的第一步反应各自在无机碱和相转移催化剂的存在下于溶剂中进行，所述无机碱优选地为氢化钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钾、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾、碳酸钾或碳酸氢钾，更优选地为氢化钠或氢氧化钠；所述相转移催化剂优选地为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(即18冠6)等，更优选地为四丁基溴化铵；第一步反应所用的溶剂为本领域内常用的溶剂，优选地为水、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物；第一步的反应温度为10-150℃，优选20-130℃，更优选30-100℃；
方案(一)和方案(二)的第二步反应各自在有机碱、更优选地在有机碱和碘化钾的存在下于溶剂中进行，所述有机碱优选地为二异丙基乙基胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁胺、环丙胺、二正丁胺、二异丙胺或1，2-二甲基丙胺，更优选地为二异丙基乙基胺；第二步反应所用的溶剂为本领域内常用的溶剂，优选地为乙腈、DMF、二甲基亚砜(DMSO)或丁酮及其混合物；
本发明方法还优选地包括使产品与相应的酸反应生成药学上可接受的盐的步骤。其中所用的酸可为盐酸、溴氢酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、富马酸、草酰乙酸、乙磺酸、草酸、苯磺酸或羟乙磺酸，更优选地为盐酸、溴氢酸、硫酸或甲磺酸，最优选地为盐酸。所述成盐步骤优选地在溶剂中进行，所用溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四亚甲基砜等，优选乙酸 乙酯和/或乙醇。
本申请述及的各实施方案，或者不同优选级别的方案除非另有说明均可任意组合。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
合成路线1：

其中，R1、R2、A、B、n如上文定义；M代表其可药用的盐，例如HCl、HBr、H2SO4、CH3SO3H等。
以取代苯并五元氮杂环为原料，在氢氧化钠水溶液中，与氯代烷基溴进行缩合反应，制备N-氯烷基-苯并五元杂环化合物，再与4-取代哌啶缩合反应，制备式(I)所示化合物，任选地，最后经酸化成盐制备相应的盐。采用上述方法可制备化合物I-1～I-9、I-12～I-23、I-26～I-34及其盐。
合成路线2：

其中，R1、R2、A、B、n如上文定义；M代表其可药用的盐，例如HCl、HBr、H2SO4、CH3SO3H等。
以取代的苯并五元氮杂环-1醇为原料，与氢化钠交换活泼氢得相 应的钠盐，再与氯代烷基溴反应得到相应的氯化物，再与4-取代哌啶缩合反应，制备式(I)所示化合物，最后任选经酸化成盐制备相应的盐。采用上述方法可制备化合物I-10～I-11、I-24～I-25及其盐。
合成通法一：N-(3-氯丙基)-取代苯并五元氮杂环化合物的制备
将1H-取代苯并五元氮杂环(0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析或制备型HPLC分离纯化，得N-(3-氯丙基)-取代苯并五元氮杂环化合物，收率30.0～85.0％。
合成通法二：N-(3-(取代苯并五元氮杂环)丙基)-4-取代哌啶的制备
将N-(3-氯丙基)-取代苯并五元氮杂环化合物(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-取代哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应10～20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得式(I)化合物，收率65.0～72.0％。
合成通法三：N-(2-氯乙氧基)-取代苯并五元氮杂环化合物的制备
将取代N-羟基苯并五元氮杂环化合物(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50重量％钠氢(0.01mol)的固体石蜡混合物，搅拌反应0.5h。同时，将3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室温下搅拌反应12h。将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，经30ml水洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，油状物经中性Al2O3层析或制备型HPLC分离纯化，得1-(2-氯乙氧基)-取代苯并五元氮杂环化合物，收率75.0～85.0％。
实施例1
N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-氯苯基)哌啶(I-1)的制备
将1H-苯并咪唑(11.8g，0.10mol)溶解于20重量％氢氧化钠水溶液200ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵 1.0g，混合搅拌5分钟，升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，得1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑12.5g，收率60.0％。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-氯苯基哌啶(5.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-1)7.3g，收率66.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z 368.2。
实施例2
N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-氯苯基)哌啶(I-2)的制备
将苯并三氮唑(11.9g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和食盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱得1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑17.0g，收率81.0％。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-氯苯基哌啶(5.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-2)7.8g，收率70.3％。ESI-MS[M+H]+：m/z 369.2。
将化合物(I-2)(5.55g，0.015mol)溶解于50ml乙酸乙酯中。冰水浴冷却条件下，滴加浓度3mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液，至反应溶液pH＝2，搅拌10min，过滤，干燥，得化合物(II-2)固体5.4g，收率88.0％。
实施例3
N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-3)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-3)11.0g，收率64.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z 402.2。
将化合物(I-3)(6.02g，0.015mol)溶解于50ml乙酸乙酯中。冰水浴冷却条件下，滴加浓度3mol/L的氯化氢/乙酸乙酯溶液，至反应溶液pH＝2，搅拌10min，过滤，干燥，得化合物(II-3)固体5.4g，收率89.0％。
实施例4
N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-4)的制备
采用实施例2中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(25.8g，0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-4)13.6g，收率67.8％。ESI-MS[M+H]+：m/z 403.2。
实施例5
N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(3-氟苯基)哌啶(I-5)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入3-氟苯基哌啶(5.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油 状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-5)7.1g，收率67.2％。ESI-MS[M+H]+：m/z 352.2。
实施例6
N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁基)-4-(2-甲氧基苯基)哌啶(I-6)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入2-甲氧基苯基哌啶(5.7g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应15小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-6)6.7g，收率61.3％。ESI-MS[M+H]+：m/z 364.2。
实施例7
N-(4-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-7)的制备
将6-氟-苯并三氮唑(15.3g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和食盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱得6-氟-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑17.0g，收率77.0％。
将6-氟-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-7)13.5g，收率64.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 421.2。
实施例8
N-(4-(6-甲氧基-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-8)的制备
将6-甲氧基-苯并三氮唑(14.9g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和食盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱得6-甲氧基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑17.9g，收率75.0％。
将6-甲氧基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-8)14.0g，收率64.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z 433.2。
实施例9
N-(4-(6-氰基-1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-9)的制备
将6-氰基-苯并三氮唑(14.4g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入4-氯溴丁烷(34.3g，0.20mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入二氯甲烷100ml萃取，合并有机相，经100ml饱和食盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱得6-氰基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑17.3g，收率74.0％。
将6-氰基-1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-9)13.5g，收率63.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 427.2。
实施例10
N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-10)的制备
N-(2-氯丙氧基)-苯并三氮唑的制备
将1-羟基苯并三氮唑(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50％重量比的钠氢(0.01mol)的固体石蜡混合物，搅拌反应0.5h。同时，将3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室温下搅拌反应12h。将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，经30ml水洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，油状物经中性Al2O3层析或制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑，收率75.0～85.0％。
将1-(3-氯丙氧基)苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟-苯并异噁唑基))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-10)13.2g，收率65.3％。ESI-MS[M+H]+：m/z 405.2。
实施例11
N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-11)的制备
N-(2-氯丙氧基)-苯并咪唑的制备
将1-羟基苯并咪唑(0.01mol)溶于10ml NMP中，分批加入50％重量比的钠氢(0.01mol)的固体石蜡混合物，搅拌反应0.5h。同时，将3-氯溴丙烷(0.015mol)、溶解于5mlNMP中，加入上述的溶液中，室温下搅拌反应12h。将反应液倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，经30ml水洗涤，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，油状物经中性Al2O3层析或制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑，收率75.0％。
将1-(3-氯丙氧基)苯并咪唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噁唑基))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后 升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1H-苯并咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶(I-11)13.6g，收率67.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 404.2。
实施例12
N-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-甲基苯并异噁唑))哌啶(I-12)的制备
将1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(11.7g，0.06mol)溶解于150ml乙腈中，加入6-甲基-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(10.8g，0.05mol)、二异丙基乙基胺(25.8g，0.2mol)、以及碘化钾(8.3g，0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-12)12.4g，收率66.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 376.2。
实施例13
N-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶(I-13)的制备
将1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(11.7g，0.06mol)溶解于150ml乙腈中，加入6-甲氧基-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(11.6g，0.05mol)、二异丙基乙基胺(25.8g，0.2mol)、以及碘化钾(8.3g，0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-13)13.3g，收率67.7％。ESI-MS[M+H]+：m/z 392.2。
实施例14
N-(3-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-14)的制备
1-(3-氯丙基)-6-氟-1H-苯并三氮唑的制备
将6-氟-1H-苯并三氮唑(13.7g，0.10mol)溶解于100ml 30重量％氢氧化钠水溶液中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。按合成通法一进行后处理操作，经制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙基)-6-氟-1H-苯并三氮唑6.9g，收率32.3％。
N-(3-(6-氟-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-5)的制备
将1-(3-氯丙基)-6-氟-1H-苯并三氮唑(6.41g，0.03mol)溶解于150ml乙腈中，6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(5.5g，0.025mol)，二异丙基乙基胺(12.9g，0.1mol)，以及碘化钾(4.15g，0.025mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应16h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-14)8.3g，收率69.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z 398.2。
实施例15
N-(3-(6-氯-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-15)的制备
1-(3-氯丙基)-6-氯-1H-苯并三氮唑的制备
将6-氯-1H-苯并三氮唑(15.4g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。按合成通法一进行后处理操作，经制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙基)-6-氯-1H-苯并三氮唑7.3g，收率31.7％。
N-(3-(6-氯-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-6))的制备
将1-(3-氯丙基)-6-氯-1H-苯并三氮唑(6.90g，0.03mol)溶解于150ml乙腈中，6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(5.5g，0.025mol)，二异丙基乙基胺(12.9g，0.1mol)，以及碘化钾(4.15g，0.025mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应16h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-15)8.1g，收率65.2％。ESI-MS[M+H]+：m/z 414.1。
实施例16
N-(3-(6-甲基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-16)的制备
1-(3-氯丙基)-6-甲基-1H-苯并三氮唑的制备
将6-甲基-1H-苯并三氮唑(13.3g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。按合成通法一进行后处理操作，经制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙基)-6-甲基-1H-苯并三氮唑7.2g，收率34.3％。
N-(3-(6-甲基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶 (I-7)的制备
将1-(3-氯丙基)-6-甲基-1H-苯并三氮唑(6.29g，0.03mol)溶解于150ml乙腈中，6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(5.5g，0.025mol)、二异丙基乙基胺(12.9g，0.1mol)、以及碘化钾(4.15g，0.025mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应16h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-16)8.5g，收率71.9％。ESI-MS[M+H]+：m/z 394.2。
实施例17
N-(3-(6-甲氧基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-17)的制备
N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑的制备
将6-甲氧基-1H-苯并三氮唑(14.9g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。按合成通法一进行后处理操作，经制备型HPLC分离纯化，得N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑7.7g，收率34.1％。
N-(3-(6-甲氧基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-8)的制备
将1-(3-氯丙基)-6-甲氧基-1H-苯并三氮唑(6.77g，0.03mol)溶解于150ml乙腈中，6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(5.5g，0.025mol)、二异丙基乙基胺(12.9g，0.1mol)、以及碘化钾(4.15g，0.025mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应16h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-17)8.6g，收率70％。ESI-MS[M+H]+：m/z 410.2。
实施例18
N-(3-(6-甲酰基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-18)的制备
1-(3-氯丙基)-6-甲酰基-1H-苯并三氮唑的制备
将6-甲酰基-1H-苯并三氮唑(16.2g，0.10mol)溶解于100ml 30重量％氢氧化钠水溶液中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。按合成通法一进行后处理操作，经制备型HPLC分离纯化，得1-(3-氯丙基)-6-甲酰基-1H-苯并三氮唑7.9g，收率33.2％。
N-(3-(6-甲酰基-1H-苯并三氮唑-1-基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-18)的制备
将1-(3-氯丙基)-6-甲酰基-1H-苯并三氮唑(7.13g，0.03mol)溶解于150ml乙腈中，6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并异噁唑(5.5g，0.025mol)、二异丙基乙基胺(12.9g，0.1mol)、以及碘化钾(4.15g，0.025mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。按合成通法二进行后处理操作，得(I-18)7.5g，收率73.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z 408.2。
实施例19
N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶(I-19)的制备
采用实施例17中的方法制备N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑。
将N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-苯并异噁唑)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶(I-19)13.14g，收率67.2％。ESI-MS[M+H]+：m/z 391.2。
实施例20
N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-20)的制备
将苯并三氮唑(11.9g，0.10mol)溶解于100ml 30重量％氢氧化钠水溶液中，加入3-氯溴丙烷(31.4g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100ml二氯甲烷萃取，分液，水相再加入100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，经100ml饱和食盐水洗涤，分液，蒸干有机相得油状物。油状物经柱层析(中性Al2O3)分离纯化，二氯甲烷洗脱分离，得1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑16.0g，收率82.0％。
将1-(3-氯丙基)-1H-苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化， 二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-20)12.67g，收率69.4％。ESI-MS[M+H]+：m/z 365.2。
实施例21
N-(4-(1-苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-21)的制备
参照实施例2中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(1-苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-21)13.96g，收率71.0％。ESI-MS[M+H]+：m/z 393.2。
实施例22
N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-22)的制备
1-(3氯丁基)-6-氰基-1H-苯并三氮唑的制备
将6-氰基-1H-苯并三氮唑(15.9g，0.10mol)溶解于30重量％氢氧化钠水溶液100ml中，加入3-氯溴丁烷(32.6g，0.10mol)、四丁基溴化铵0.8g，混合搅拌5分钟。反应液缓慢升温至60℃，搅拌反应2小时。按合成通法一进行后处理操作，经制备型HPLC分离纯化，得1-(3氯丁基)-6-氰基-1H-苯并三氮唑9.1g，收率32.6％。
将1-(3-氯丁基)-6-氰基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-氟苯并异噁唑))哌啶(I-22)15.07g，收率72.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 418.2。
实施例23
N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶 (I-23)的制备
采用实施例22中的方法制备1-(3-氯丁基)-6-氰基苯并三氮唑。
将1-(3-氯丁基)-6-氰基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(4-(6-氰基苯并三氮唑基)丁基)-4-(3-(6-甲氧基苯并异噁唑))哌啶(I-23)15.01g，收率69.8％。ESI-MS[M+H]+：m/z 430.2。
实施例24
N-(2-(6-甲氧基苯并三氮唑基)乙氧基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶(I-24)的制备
采用通法三中的方法制备N-羟基-6-甲氧基苯并三氮唑。
将N-羟基-6-甲氧基苯并三氮唑为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(2-氯乙氧基-6-甲氧基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-苯并异噁唑基)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(2-(6-甲氧基苯并三氮唑基)乙氧基)-4-(3-苯并异噁唑)哌啶(I-24)14.21g，收率69.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 394.2。
实施例25
N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙氧基)-4-(3-氟苯并异噁唑)哌啶(I-25)的制备
采用通法三中的方法制备N-羟基苯并三氮唑。
将N-羟基苯并三氮唑为原料，按通法一中的合成及后处理方法制备N-(2-氯乙氧基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-苯并异噁唑)哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(2-(1-苯并三氮唑基)乙氧基)-4-(3-氟苯并 异噁唑)哌啶(I-25)12.88g，收率67.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z 364.2。
实施例26
N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噻唑))哌啶(I-26)的制备
采用实施例17中的方法制备N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑。
将N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噻唑))哌啶(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并异噻唑))哌啶(I-26)13.17g，收率69.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 426.1。
实施例27
N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并吡唑))哌啶(I-27)的制备
采用实施例17中的方法制备N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑。
将N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噻唑))(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并吡唑))哌啶(I-27)12.11g，收率66.5％。ESI-MS[M+H]+：m/z 409.2。
实施例28
N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并呋喃))哌啶(I-28)的制备
采用实施例17中的方法制备N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑。
将N-(3-氯丙基)-6-甲氧基苯并三氮唑(0.06mol)溶解于150ml乙腈中，分别加入4-(3-(6-氟苯并异噻唑))(0.05mol)，二异丙基乙基胺(0.2mol)，以及碘化钾(0.05mol)，室温下混合搅拌10分钟，然后升温回流反应15h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3 层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得N-(3-(6-甲氧基苯并三氮唑基)丙基)-4-(3-(6-氟苯并呋喃))哌啶(I-28)12.40g，收率68.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 409.2。
实施例29
N-(4-(1H-苯并咪唑基-1-基)丁基)-4-(2-呋喃基)哌啶(I-29)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(2-呋喃基)哌啶(4.6g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-29)6.0g，收率61.6％。ESI-MS[M+H]+：m/z 324.2。
实施例30
N-(4-(1H-苯并咪唑基-1-基)丁基)-4-(4-吡啶基)哌啶(I-30)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(4-吡啶基)哌啶(4.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-30)6.3g，收率62.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 335.2。
实施例31
N-(4-(1H-苯并咪唑基-1-基)丁基)-4-(2-嘧啶基)哌啶(I-31)的制备
采用实施例1中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并咪唑(7.51g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(2-嘧啶基)哌啶(4.9g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，室温搅拌10分钟，然后升温回流反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得化合物(I-31)6.1g，收率60.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 336.2。
实施例32
N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-环己基哌啶(I-32)的制备
采用实施例2中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(1-环己基)哌啶(5.1g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应20h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-32)6.5g，收率63.7％。ESI-MS[M+H]+：m/z 341.3。
实施例33
N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(1-萘基)哌啶(I-33)的制备
采用实施例2中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(1-萘基)哌啶(6.4g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应20h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-33)6.9g，收率60.1％。ESI-MS[M+H]+：m/z 385.3。
实施例34
N-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)丁基)-4-(2-喹噁啉基)哌啶(I-34)的制备
采用实施例2中的方法制备1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑。
将1-(4-氯丁基)-1H-苯并三氮唑(7.55g，0.036mol)溶解于100ml乙腈中，分别加入4-(2-喹噁啉基)哌啶(6.4g，0.03mol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)，以及碘化钾(5.0g，0.03mol)，搅拌混合后升温回流反应20h。冷却至室温，过滤，滤液经浓缩得油状物，经中性Al2O3层析分离纯化，二氯甲烷洗脱，得化合物(I-34)7.3g，收率62.7％。ESI-MS[M+H]+：m/z 387.2。
实施例35
化合物II-1至II-34对家兔离体血管平滑肌的舒张作用
1.试验动物：
家兔，雌雄兼用，体重2.0～3.0kg，由中国医科大学实验动物中心提供。
2.药品与试剂：
化合物II-1至II-34，即化合物I-1至I-34的盐酸盐，采用实施例的方法制备，可依照实施例2(或3)制备它们的盐(盐酸盐)用于如下试验；
氯化钠(NaCl)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120413；
氯化钾(KCl)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20111123；
无水硫酸镁(MgSO4)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20101029；
无水氯化钙(CaCl2)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20110314；
碳酸氢钠(NaHCO3)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120507；
葡萄糖(Glucose)：购于天津市大茂化学试剂厂，批号：20120512；
磷酸二氢钾(KH2PO4)：购于天津市大茂化学试剂厂产品，批号：20110928；
氯化钠注射液(NaCl)：购于沈阳志鹰制药厂，批号：12021001；
盐酸肾上腺素注射液(Epinephrine Hydrochloride Injection)规格：1mg/1ml，购于远大医药(中国)有限公司，批号120105；
重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate Injection)规格2mg/1ml，远大医药(中国)有限公司，批号120304；
3.实验仪器：
HSS-1(B)型恒温浴槽：成都仪器厂；
RM6240B型多道生理信号采集处理系统：成都仪器厂；
JZJ01型肌肉张力换能器：成都仪器厂；
YPJ01型压力换能器：成都仪器厂；
TG-328A电光分析天平：上海天平仪器厂；
T-500型电子天平：常熟双杰测试仪器厂；
微量移液器：上海荣泰生化工程有限公司；
电热恒温水浴锅：天津市泰斯特仪器有限公司。
4.营养液的配制：
Krebs-Henseleit(K-H)生理溶液：NaCl 6.92(浓度单位)、KCl 0.35、MgSO4 0.29、KH2PO4 0.16、CaCl2 0.28，NaHCO3 2.1，Glucose 2.0(g/L)，pH 7.2。
高钾溶液：将K-H液中去除等摩尔数的NaCl后加入KCl配制成含 K+60mmol/L的改良K-H液。
无钙K-H液：将K-H液中的CaCl2除去，加入等摩尔数的KCl，并加入EDTA-2Na+0.1mmol/L，其他成分不变。
无钙高钾液：将高钾液中的CaCl2除去，加入等摩尔数的KCl，并加入EDTA-2Na+0.1mmol/L，其他成分不变的。
化合物II-1至II-34溶液的配制：称取一定质量化合物II-1～II-34样品，以蒸馏水为溶剂稀释至系列浓度(10-10～10-3mol/L)，备用。
5.家兔离体血管平滑肌标本的制备
家兔，将动物击晕后迅速剖开胸腔，剥离出降主动脉，将结缔组织及周围脂肪组织去除后(若进行五羟色胺受体拮抗实验，还应使用光滑的不锈钢钢棒去除内皮细胞)，切成3-5mm血管环，然后钢丝钩穿过血管环，一端固定在通气钩上，另一端连于张力换能器上，置于盛有20ml营养液的浴管中，通过记录仪记录张力变化。浴管内保持温度37±0.5℃，并以每秒1～2个气泡的速度通入混合气体(95％O2+5％CO2)。标本初始负荷1.5g，每20min换一次营养液，平衡2小时，待基线稳定后开始实验。
6.具体试验操作及试验结果
6.1化合物II-1至II-34对肾上腺素(AD)收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入盐酸肾上腺素(AD)(10-5mol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次K-H液，平衡60min，待基线恢复平稳后，再次用同浓度致痉剂诱导收缩。当后一次收缩最大反应与前一次基本一致时，累积加入配制好的化合物II-1～II-34溶液(1×10-10～1×10-3mol/L)，记录波形。化合物II-1至II-34的舒张作用如表1所示。
表1化合物(II-1至II-34)对AD收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
化合物-logEC50化合物-logEC50II-15.03±0.02II-185.56±0.04II-25.16±0.03II-196.11±0.07II-36.21±0.04II-205.92±0.05II-46.36±0.03II-215.96±0.04II-54.89±0.02II-225.53±0.07II-64.76±0.03II-235.23±0.06II-75.31±0.04II-244.03±0.05
II-84.86±0.03II-254.26±0.04II-94.79±0.02II-264.01±0.03II-105.56±0.05II-274.13±0.05II-115.31±0.06II-284.26±0.06II-125.45±0.04II-294.43±0.05II-135.34±0.03II-304.86±0.04II-145.61±0.05II-314.72±0.03II-155.42±0.04II-324.39±0.05II-165.38±0.03II-334.22±0.06II-175.23±0.05II-344.83±0.05
6.2化合物II-1至II-34对去甲肾上腺素(NA)收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入盐酸肾上腺素(AD)(10-5mol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次K-H液，平衡60min，待基线恢复平稳后，用重酒石酸去甲肾上腺素(NA)(10-5mol/L)诱导收缩。当后一次收缩最大反应与前一次基本一致时，累积加入配制好的化合物II-1至II-34溶液1×10-10～1×10-3mol/L)，记录波形。化合物II-1至II-34的舒张作用如表2所示。
表2化合物II-1至II-34对NA收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
化合物-logEC50化合物-logEC50II-15.11±0.02II-185.73±0.04II-25.27±0.03II-196.07±0.04II-36.32±0.04II-205.81±0.03II-46.45±0.03II-215.73±0.04II-54.67±0.02II-225.31±0.06II-64.55±0.03II-235.09±0.04II-75.21±0.04II-244.31±0.05II-84.77±0.03II-254.04±0.07II-94.53±0.02II-264.19±0.03II-105.36±0.05II-274.43±0.04II-115.15±0.06II-284.06±0.06II-125.26±0.04II-294.23±0.03II-135.04±0.03II-304.66±0.02II-145.73±0.05II-314.52±0.04II-155.22±0.04II-324.44±0.05II-165.35±0.03II-334.34±0.04II-175.31±0.05II-344.53±0.05
6.3化合物II-1至II-34对高钾溶液收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
标本张力稳定后，记录一段波形，向浴管内加入盐酸肾上腺素(AD)(10-5mol/L)诱导收缩，当达到最大收缩后，充分冲洗标本，每20min换一次K-H液，平衡60min，待基线恢复平稳后，将浴管内K-H液换成高钾液诱导收缩。当后一次收缩最大反应与前一次基本一致时，累积加入配制好的化合物II-1至II-34溶液(1×10-10～1×10-3mol/L)，化合物II-1至II-34舒张作用如表3所示。
表3化合物II-1～II-34对高钾溶液收缩家兔离体血管平滑肌的舒张作用
化合物-logEC50化合物-logEC50II-14.69±0.02II-185.32±0.04II-24.82±0.03II-195.11±0.03II-36.01±0.04II-203.92±0.02II-46.12±0.03II-213.96±0.03II-54.44±0.02II-223.53±0.02II-64.38±0.03II-234.23±0.04II-75.03±0.04II-243.53±0.03II-84.56±0.03II-254.26±0.04II-94.23±0.02II-263.31±0.03II-105.22±0.05II-273.63±0.04II-115.17±0.06II-283.46±0.03II-125.09±0.04II-294.53±0.03II-135.12±0.03II-304.26±0.04II-145.72±0.05II-314.32±0.02II-155.12±0.04II-324.14±0.05II-165.28±0.03II-334.04±0.03II-175.02±0.05II-344.13±0.04