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1、(10)申请公布号 CN 103923028 A (43)申请公布日 2014.07.16 CN 103923028 A (21)申请号 201410181379.0 (22)申请日 2014.05.04 C07D 257/04(2006.01) (71)申请人 青岛雪洁助剂有限公司 地址 266331 山东省青岛市胶州市张应镇大 朱戈工业园 (72)发明人 陈立坤 刘林学 李建民 (54) 发明名称 一种缬沙坦的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种缬沙坦的制备方法， 该方 法以酰胺甲酯、 叠氮化钠为原料经胺盐催化四氮 唑生成反应， 控制反应进程使副反应最小， 最大程 度的生成主产品， 。
2、未反应的原料回收套用， 比现有 的工艺收率提高 10以上。该方法与现有工艺比 较不再产生大量的高毒废水， 容易在工业上广泛 推广。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103923028 A CN 103923028 A 1/1 页 2 1. 一种缬沙坦的制备方法， 其特征在于， 按照如下步骤操作 ： 1) 将酰胺甲酯、 叠氮化钠与反应溶剂相混， 加入催化剂， 保温进行四氮唑化反应， 控制 反应进程， 得白色固体缬沙坦甲酯， 2) 母液分去水， 蒸除溶剂， 。
3、重结晶回收原料酰胺甲酯， 3) 将缬沙坦甲酯用碱水解， 酸化， 萃取得产品。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 反应溶剂为甲苯， DMF、 乙酸乙酯中的任 意一种。 3. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 催化剂为三乙胺盐酸盐、 氯化铵、 氯化 锌中的任意一种。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 酰胺甲酯、 三乙胺盐酸盐、 叠氮化钠的 质量比为 1 0.4 0.8 0.2 0.4。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 反应进行的进程控制在 48 55。 权 利 要 求 书 CN 103923028 A 2 1/5 页 3 。
4、一种缬沙坦的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及具有显著疗效作用的降压药缬沙坦的一种制备方法。 背景技术 0002 缬沙坦是一种非肽类血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂药物， 在已上市的这类药 物中， 已成为一线用药最为广泛的品种。 0003 0004 目前， 缬沙坦的合成， 公开的报道文献有 ： 0005 J.J.Med.chem.1991.34 ： 2525-2547 ； 0006 P.US.5399578 1995-03-21 0007 P.US.2006149079 2006-07-06 0008 综合相关文献， 具体过程如下 ： 0009 1-以L-缬氨酸为起始原料， 经过。
5、无水甲醇与氯化亚砜的酯化， 得到L-缬氨酸甲酯 盐酸盐。 0010 2.L- 缬氨酸甲酯盐酸盐， 在碳酸钾的作用下， 与溴代沙坦联苯缩合， 生成 N-(2 - 氰基联苯 -4- 基 ) 甲基 -L- 缬氨酸甲酯盐酸盐 (CAS ： 482577-59-3)， 俗称仲胺甲 酯盐酸盐。 0011 3. 仲胺甲酯盐酸盐， 在碳酸钾的作用下， 以正戊酰氯进行酰化， 生成 N- 正戊酰 基 -N-(2 - 氰基联苯 -4- 基 ) 甲基 -L- 缬氨酸甲酯 (CAS ： 137863-90-2)， 俗称酰胺甲 酯。 0012 4. 酰胺甲酯， 在叠氮化钠与催化剂的体系中， 完成四氮唑化反应， 生成 N-。
6、(1- 氧戊 基 )-N-2-(1H- 四氮唑 -5- 基 )1， 1 - 联苯基 -4- 基 甲基 -L- 缬氨酸甲酯 (CAS ： 137863-17-3)， 俗称缬沙坦甲酯， 再经碱水解， 得到缬沙坦。 0013 仲胺甲酯盐酸盐、 酰胺甲酯、 缬沙坦甲酯具体结构分别如下 ： 0014 说 明 书 CN 103923028 A 3 2/5 页 4 0015 ( 仲胺甲酯盐酸盐 ) 0016 ( 仲胺甲酯盐酸盐 N-(2 - 氰基联苯 -4- 基 ) 甲基 -L- 缬氨酸甲酯盐酸盐 ) 0017 0018 ( 酰胺甲酯 ) 0019 ( 酰胺甲酯 N-2 -(N 一三苯甲基 )- 四唑 -5。
7、- 基 -(1， 1 - 联苯 -4- 基 )- 甲 基 -N- 戊酰 -L- 缬氨酸甲酯 ) 0020 0021 ( 缬沙坦甲酯 ) 0022 本合成路线中， 最为关键的技术环节是酰胺甲酯的四氮唑化反应， 它直接左右着 缬沙坦的质量与成本。在酰胺甲酯的四氮唑化反应环节， 目前成功使用的是采用烷基氯化 锡 ( 三甲基氯化锡或三丁基氯化锡 ) 参与的四氮唑化反应， 还有以三乙胺盐酸盐为催化剂 的工艺。 对于前者， 虽然可使反应完全， 至酰胺甲酯残留0.5以下， 但属于高毒性、 高污染、 高成本化学品， 特别是反应之后形成的有机锡废水， 很难进行有效处理， 给环保造成很大压 力， 属于淘汰取缔的方。
8、案。 0023 以三乙胺盐酸盐为催化剂的工艺， 目前已成功实现工业化生产， 但由于本身催化 活性的限制， 反应不能完全！通过延长反应时间， 反应体系缬沙坦甲酯的转化率也不高， 尚有 25左右的酰胺甲酯的残留， 还有的是 10左右的相关杂质产物。目前， 三乙胺盐酸 盐的四氮唑催化制备缬沙坦的方案， 最明显的短板是四氮唑化反应完成后， 直接进行碱水 解！ 65的缬沙坦甲酯水解了， 25的未反应的酰胺甲酯也水解了， 10的相关杂质也水 解了， 最终导致缬沙坦成品收率只有 72。 发明内容 0024 本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足， 提供一种高 说 明 书 CN 10392。
9、3028 A 4 3/5 页 5 收率， 低成本的三乙胺盐酸盐催化下的缬沙坦的合成方法。 0025 本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为 ： 0026 以仲胺甲酯盐酸盐为起始原料 ： 0027 1. 经过酰氯化制得酰胺甲酯 ； 0028 2. 再经过三乙胺盐酸盐催化下的四氮唑反应， 得到缬沙坦甲酯， 同时有效分离出 未反应的酰胺甲酯 ； 0029 3. 缬沙坦甲酯碱水解得到缬沙坦。 0030 本发明公开了一种缬沙坦的制备方法， 其中， 按照如下步骤操作 ： 0031 1) 将酰胺甲酯、 叠氮化钠与反应溶剂相混， 加入催化剂， 保温进行四氮唑化反应， 控制反应进程， 得白色固体缬沙坦甲酯，。
10、 0032 2) 母液分去水， 蒸除溶剂， 重结晶回收原料酰胺甲酯， 0033 3) 将缬沙坦甲酯用碱水解， 酸化， 萃取得产品， 0034 反应溶剂为甲苯， DMF、 乙酸乙酯中的任意一种。 0035 催化剂为三乙胺盐酸盐、 氯化铵、 氯化锌中的任意一种。 0036 酰胺甲酯、 三乙胺盐酸盐、 叠氮化钠的质量比为 1 0.4 0.8 0.2 0.4。 0037 反应进行的进程控制在 48 55。 0038 本发明与现有技术相比， 具有如下有益的技术效果 ： 0039 1、 用低毒低成本的三乙胺盐酸盐作催化剂进行四氮唑反应取代报导的用高毒性 高成本的烷基叠氮锡 ( 三丁基氯化锡 ) 参与的四氮。
11、唑生成工艺， 实现工艺的绿色环保 ； 0040 2、 酰胺甲酯实现溶媒结晶析出， 提高了产品质量 ； 0041 3、 对四氮唑反应进程进行有效控制， 避免杂质的产生， 提高了产品质量与收率 ； 0042 4、 对四氮唑反应未反应的酰胺甲酯进行有效回收与套用， 提高了产品收率 ； 0043 5、 本发明缬沙坦的收率较现有技术提高 10 ( 对仲胺甲酯盐酸盐计算 )。 具体实施方式 0044 本发明公开了一种缬沙坦的制备方法， 其中， 按照如下步骤操作 ： 0045 1) 将酰胺甲酯、 叠氮化钠与反应溶剂相混， 加入催化剂， 保温进行四氮唑化反应， 控制反应进程， 得白色固体缬沙坦甲酯， 0046。
12、 2) 母液分去水， 蒸除溶剂， 重结晶回收原料酰胺甲酯， 0047 3) 将缬沙坦甲酯用碱水解， 酸化， 萃取得产品， 0048 反应溶剂为甲苯， DMF、 乙酸乙酯中的任意一种。 0049 催化剂为三乙胺盐酸盐、 氯化铵、 氯化锌中的任意一种。 0050 酰胺甲酯、 三乙胺盐酸盐、 叠氮化钠的质量比为 1 0.4 0.8 0.2 0.4。 0051 反应进行的进程控制在 48 55 0052 为了更好地理解本发明， 下面结合试验例进一步阐述本发明的内容， 但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。 0053 实施例 1 ： L- 缬氨酸甲酯盐酸盐的制备 ： 0054 将1000ml的甲醇，。
13、 200g的L-缬氨酸抽入反应器， 搅拌下冷至-5以下， 滴加400g 氯化亚砜。滴加完毕， 缓缓加热至回流反应 4.0 小时， 然后开始减压蒸干甲醇。甲醇蒸干后 说 明 书 CN 103923028 A 5 4/5 页 6 再投入 300ml 的乙酸乙酯， 在温度 -10 0下搅拌 3 小时以上。过滤， 并在 60 70， 真 空度 -0.09Mpa 下烘干， 得 260g 的 L- 缬氨酸甲酯盐酸盐， 纯度 99.4。 0055 实施例 2 ： 仲胺甲酯盐酸盐的制备 ： 0056 将 800ml 的饮用水和 240g 碳酸钾投入反应器中， 搅拌下投入 2000ml 乙酸乙酯、 168g 实。
14、施例 1 制备的 L- 缬氨酸甲酯盐酸盐和 200g 的溴代沙坦联苯。加热至回流， 并维持 回流反应 2 小时。冷至 20 40后静置， 分去水层， 有机相用盐酸酸化至 PH 。过滤， 在 705， 真空度为 -0.09Mpa 下烘干， 得仲胺甲酯盐酸盐 260g， 纯度 99.6。 0057 实施例 3 ： 酰胺甲酯的制备 ： 0058 将 100ml 的饮用水， 250g 的碳酸钾抽入反应器中， 搅溶后抽入 1750ml 甲苯， 再投 入 225g 实施例 2 制备的仲胺甲酯盐酸盐。搅拌至基本溶清后， 在 255， 开始滴加戊酰 氯 100g， 控制滴加温度 -10 0。滴加完毕， 继续在。
15、 -10 0搅拌反应 2 小时。静置， 分 去水层， 然后开始减压蒸干甲苯。甲苯蒸干后再投入 750ml 的石油醚， 在温度 -10 0下 搅拌 3 小时以上。过滤， 在 60 70， 真空度 -0.09Mpa 下烘干， 得酰胺甲酯 250g， 纯度 99.3。 0059 实施例 4 ： 缬沙坦甲酯的制备及酰胺甲酯的回收 ： 0060 将 250g 实施例 3 制备的酰胺甲酯与 2000ml 的甲苯相混， 再投入 160g 的三乙胺盐 酸盐， 75g 的叠氮钠。搅拌加热至温度 100 105， 保温反应 10 小时， 控制反应进程， 反 应体系缬沙坦甲酯含量 54。保温反应结束后， 投入 10。
16、00ml 的饮用水， 随后， 滴加盐酸调 PH2 3， 析出结晶， 过滤， 在 60 70， 真空度 -0.09Mpa 下烘干， 得缬沙坦甲酯 124g， 纯 度 99.2。 0061 缬沙坦甲酯过滤后的母液， 先分去酸水， 然后减压蒸干甲苯。甲苯蒸干后再投入 150ml 的石油醚， 在温度 -10 0下搅拌 3 小时。过滤， 在 60 70， 真空度 -0.09Mpa 下烘干， 得酰胺甲酯 122g， 纯度 99.4。 0062 实施例 5 ： 缬沙坦的制备 ： 0063 45g 实施例 4 制备的缬沙坦甲酯， 加入 250ml 水， 搅拌下投入 5g 的氢氧化钠固体， 加热升温至 80， 。
17、搅拌 2h。降温至 35以下， 用 3盐酸调至 Ph 2 3， 随后加入 200ml 的乙酸乙酯萃取， 分去酸水层， 有机层降温， 结晶， 抽滤， 在 60 70， 真空度 -0.09Mpa 下烘干， 得缬沙坦 40g， mp108 112， 20D-68 (C1， 甲醇 )， 纯度 99.3， 相关物质 0.7， 手性异构体 0.14 文献 ： mp105 115， 20D-67.9 (C1， 甲醇 )。 0064 实施例 6 ： 缬沙坦甲酯的制备及酰胺甲酯的回收 ： 0065 将 60g 实施例 4 回收的酰胺甲酯与 500ml 的甲苯相混， 再投入 45g 的三乙胺盐酸 盐,24g的叠氮。
18、钠。 搅拌加热至温度100105， 保温反应8小时， 控制反应进程， 反应体系 缬沙坦甲酯含量52。 保温反应结束后， 投入1000ml的饮用水， 随后， 滴加盐酸调PH23， 析出结晶， 过滤， 在6070， 真空度-0.09Mpa下烘干， 得缬沙坦甲酯30g， 纯度99.3。 0066 缬沙坦甲酯过滤后的母液， 先分去酸水， 然后减压蒸干甲苯。甲苯蒸干后再投 入 150ml 的石油醚， 在温度 -10 0下搅拌 3 小时以上。过滤， 在 60 70， 真空度 -0.09Mpa 下烘干， 得酰胺甲酯 28g， 纯度 99.1。 0067 实施例 7 ： 缬沙坦的制备 ： 0068 30g 实。
19、施例 6 制备的缬沙坦甲酯， 加入 170ml 水， 搅拌下投入 3.5g 的氢氧化钠 说 明 书 CN 103923028 A 6 5/5 页 7 固体， 加热升温至 80， 搅拌 2h。降温至 35以下， 用 3盐酸调至 Ph 2 3， 随后加 入 135ml 的乙酸乙酯萃取， 分去酸水层， 有机层降温， 结晶， 抽滤， 在 60 70， 真空度 -0.09Mpa 下烘干， 得缬沙坦 26.5g， mp110 114， 20D-69.8 (C1， 甲醇 )， 纯度 99.2， 相关物质 0.8， 手性异构体 0.16 文献 ： mp105 115， 20D-67.9 (C1， 甲醇 )。 0069 本发明与现有技术相比， 具有如下有益的技术效果 ： 用低毒低成本的三乙胺盐酸 盐作催化剂进行四氮唑反应取代报导的用高毒性高成本的烷基叠氮锡 ( 三丁基氯化锡 ) 参与的四氮唑生成工艺， 实现工艺的绿色环保 ； 酰胺甲酯实现溶媒结晶析出， 提高了产品质 量 ； 对四氮唑反应进程进行有效控制， 避免杂质的产生， 提高了产品质量与收率 ； 对四氮唑 反应未反应的酰胺甲酯进行有效回收与套用， 提高了产品收率 ； 本发明缬沙坦的收率较现 有技术提高 10 ( 对仲胺甲酯盐酸盐计算 )。 说 明 书 CN 103923028 A 7 。