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1、(10)申请公布号 CN 103833724 A (43)申请公布日 2014.06.04 CN 103833724 A (21)申请号 201310004387.3 (22)申请日 2013.01.07 201210472799.5 2012.11.20 CN C07D 333/38(2006.01) (71)申请人 上海医药工业研究院 地址 200433 上海市静安区北京西路 1320 号 申请人 中国医药工业研究总院 (72)发明人 王磊 钟静芬 韩强 时惠麟 (74)专利代理机构 上海金盛协力知识产权代理 有限公司 31242 代理人 解文霞 (54) 发明名称 一种 5- 氯噻吩 -。
2、2- 甲酰氯的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法 技术领域。 本发明以 5- 氯噻吩 -2- 羧酸为起始原 料， 与氯代试剂双光气或三光气在有机胺催化剂 的作用下反应， 制得 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯。该制 备方法工艺简单、 生产安全可靠、 反应收率高、 生 产成本低、 基本没有三废产生， 且产品纯度高、 杂 质少， 非常适合工业化生产。本发明制备的 5- 氯 噻吩 -2- 甲酰氯作为中间体用于制备利伐沙班。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。
3、要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103833724 A CN 103833724 A 1/1 页 2 1.5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 该方法是以 5- 氯噻吩 -2- 羧酸为原料， 与氯代试 剂在有机胺的催化作用下反应得到目标产物 ： 所述的氯代试剂为三光气或双光气。 2. 如权利要求 1 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 氯代试剂为三 光气。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 具体操作 步骤是 ： 先将有机胺催化剂加入到原料 5- 氯噻吩 -2- 羧酸 （） 的有机溶。
4、剂内中， 然后加入 氯代试剂的有机溶剂， 反应完全， 得到油状的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯。 4. 如权利要求 1 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 反应温为 0 50。 5.如权利要求1所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 反应温为室温。 6. 如权利要求 1 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 有机胺为二乙 胺、 三乙胺、 吡啶、 N- 甲基吗啉、 N,N- 二甲基甲酰胺或 4- 二甲氨基吡啶。 7. 如权利要求 6 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 有机胺为三乙 胺或吡啶。
5、。 8. 如权利要求 1 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 反应物料投料 摩尔比为原料 （） ： 三光气 : 有机胺为 1:（0.4 3） :（0.5 1） 。 9. 如权利要求 8 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 反应物料投料 摩尔比为原料 （） ： 三光气 : 有机胺为 1:（0.6 1.2） :（0.8 1） 。 10. 如权利要求 1 所述的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 其特征在于 ： 反应使用的 溶剂为二氯甲烷。 权 利 要 求 书 CN 103833724 A 2 1/4 页 3 一种 5- 氯噻吩 -。
6、2- 甲酰氯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及利伐沙班的一种关键中间体 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法技术领 域。 背景技术 0002 利伐沙班是噁唑烷酮类化合物， 化学名为 5- 氯 -N- （ （5S） -2- 氧代 -3-4- （3- 氧 代 -4- 吗啉基） 苯基 -1,3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基） -2- 噻吩甲酰胺， 其结构为下式 （I） 。利 伐沙班用作凝血因子 Xa 的直接抑制剂， 并且可用作预防和 / 或治疗血栓栓塞病症的药物， 特别是用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者， 以预防静脉血栓形成 （VTE） ； 用于非 瓣膜性房颤患者， 以降低其卒中和。
7、全身性栓塞 ； 治疗急性冠状动脉事件， 特别是不定性狭心 症。 0003 0004 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯 ( ) 是合成利伐沙班的关键中间体， 多篇文献中均报道了 这种方法， 合成路线如下所示 0005 0006 现有技术中有多篇文献均公开了利用 5- 氯噻吩 -2- 羧酸 ( ) 为起始原料制备 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯 ( )。比如 CN1906191B 中公开了将 5- 氯噻吩 -2- 羧酸悬浮在甲 苯中， 加热到 75-80， 在这一温度下， 滴加二氯亚砜， 再回流的温度下搅拌， 直至气体发生 停止， 冷却后， 减压蒸馏除去氯化亚砜， 得到甲苯中浓度大约 30% 的 5- 。
8、氯噻吩 -2- 甲酰氯溶 液。比如 US2008051578A1 和 US201134453 中公开采用二氯甲烷为溶剂， 在 N,N - 二甲基甲 酰胺的催化下， 5-氯噻吩-2-羧酸与过量的氯化亚砜或草酰氯回流16小时， 反应完毕后， 真 空旋蒸， 得到的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯不经纯化可以直接投入下一步反应。比如 US6906063 B2 中公开以乙酸乙酯为溶剂， 在 N,N - 二甲基甲酰胺的催化下， 5- 氯噻吩 -2- 羧酸与草酰 氯在 0下反应 2 小时， 反应完毕后， 真空旋蒸， 得到的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯粗品。 0007 说 明 书 CN 103833724 A。
9、 3 2/4 页 4 0008 现有技术的方法均采用了氯化亚砜或草酰氯作为氯代试剂制备关键中间体 5- 氯 噻吩-2-甲酰氯。 氯化亚砜作为氯代试剂的反应经典， 也比较完全 ； 但氯化亚砜对设备的腐 蚀比较严重， 工业尾气中含有大量窒息性的二氧化硫， 属于国家环保严格控制的气体之一， 三废处理困难。 而且氯化亚砜的运输和使用受到严格的控制， 对反应设备密封性要求很高， 生产操作安全性差。草酰氯不仅对空气敏感， 遇到潮气会发生分解放出毒性气体 CO、 CO2和 HCl。此外， 草酰氯具有高毒性和腐蚀性， 能严重刺激眼睛、 皮肤和呼吸道。盛放草酰氯的试 剂瓶必须在阴凉、 干燥的环境下保存， 并严格。
10、密封。 发明内容 0009 本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足， 提供一种安全可靠、 生产成本低， 基本无三废产生、 适合于工业化生产的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 以此来制备利伐 沙班。 0010 为达上述目的， 本发明采取的技术方案如下 ： 0011 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 该方法是以 5- 氯噻吩 -2- 羧酸为原料， 与氯代 试剂在有机胺的催化作用下反应得到目标产物 ： 0012 0013 所述的氯代试剂为三光气或双光气。优选三光气。 0014 所述的三光气是指二 （三氯甲基） 碳酸酯， 双光气是指氯甲酸三氯甲酯。 0015 上述 5- 氯噻吩 -。
11、2- 甲酰氯的制备方法， 优选的操作步骤是 ： 先将有机胺催化剂加 入到原料 5- 氯噻吩 -2- 羧酸 （） 的有机溶剂内中， 然后加入氯代试剂的有机溶剂， 反应完 全， 得到油状的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯。反应温度优选在 0 50， 进一步优选的滴加温度 在室温 ； 反应时间 1 40 小时， 优选在 10 30 小时。 0016 上述 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备方法， 所用的有机胺为二乙胺、 三乙胺、 吡啶、 N- 甲基吗啉、 N,N- 二甲基甲酰胺或 4- 二甲氨基吡啶等碱性有机物， 优选三乙胺或吡啶。有 机胺的加入量为催化量。 0017 上述 5- 氯噻吩 -2- 甲酰。
12、氯的制备方法， 进一步控制反应物料投料摩尔比为原料 （） ： 三光气 : 有机胺为 1:（0.4 3） :（0.5 1） ， 优选的摩尔比为 1:（0.6 1.2） : （0.8 1） 。 0018 上述5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法， 所用的溶剂可以为卤化试剂， 如二氯甲烷， 三氯甲烷等 ； 酯类溶剂， 如乙酸乙酯， 乙酸异丙酯等 ； 碳氢化合物， 如正己烷， 苯， 甲苯， 环己 烷等 ； 醚类试剂如四氢呋喃， 1,4- 二氧六环等 ； 优选的有机溶剂为二氯甲烷。原料 （） 的有 机溶剂与氯代试剂的有机溶剂最好用同一种溶剂， 有机溶剂用量为溶质的溶解量。 说 明 书 CN 10383372。
13、4 A 4 3/4 页 5 0019 本发明上述方法制备的5-氯噻吩-2-甲酰氯作为中间体来制备利伐沙班， 步骤如 下 ： 0020 （1） 4-4-(5S)-5-( 氨基甲基 )-2- 氧代 -1,3- 噁唑烷 -3- 基 苯基 吗啉 -3- 酮 盐酸盐 （IV） 在水相体系中溶剂， 加入无水碳酸钠游离， 再添加丙酮做混合溶剂。与本发明 得到的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯于 8 12反应， 然后将反应混合物加热到 50， 反应完成后 冷却至室温， 抽滤得到沉淀产物， 即利伐沙班粗品。 0021 （2） 将步骤 （1） 得到的利伐沙班用冰醋酸重结晶， 冷却至 20， 抽滤得到白色结晶 性粉末。
14、， 用少量冰醋酸和水洗涤， 得到利伐沙班。 0022 三光气和双光气分解为光气的反应机理如下 ： 一分子三光气和双光气可分别产生 三分子和两分子光气。 0023 0024 双光气或三光气代替传统的氯化亚砜或草酰氯作为酰氯制备的氯代试剂， 得到的 产品纯度高、 杂质少， 参与后续反应得到高纯度的利伐沙班。其有益的效果体现在 ： 工艺条 件合理， 革除了污染严重的氯化亚砜和草酰氯， 从根本上消除了传统工艺安全隐患、 三废难 于处理等问题， 操作简单安全， 便于计量， 反应周期短， 反应收率高， 生产成本低， 基本无三 废产生， 环保绿色， 副产物氯化氢经双塔吸收可制备 30% 的工业盐酸， 具有较。
15、大的实施价值 和社会经济价值。 具体实施方式 0025 通过以下实施例对本发明做进一步的描述， 但本发明的保护范围不限于此。 0026 实施例 1 ： 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备 0027 在250ml四口瓶中加入14.5g(0.09mol)5-氯噻吩-2-羧酸,加入150ml二氯甲烷 与 12.5ml （0.09mol） 三乙胺溶解， 连接干燥装置及酸性气体吸收装置。将 26.7g(0.09mol) 三光气溶于50ml二氯甲烷中(1.8mol/L)， 在室温下滴入四口瓶中， 搅拌回流20小时。 反应 完后， 向体系中加入适量无水硫酸镁， 搅拌， 抽滤， 旋蒸母液， 得到黄色油状物 1。
16、7g, 粗品收 率 100%。 0028 实施例 2 ： 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备 0029 在 250ml 四口瓶中加入 14.5g(0.09mol)5- 氯噻吩 -2- 羧酸 , 加入 150ml 二氯甲 烷与 7.2g（0.09mol） 吡啶溶解， 连接干燥装置及酸性气体吸收装置， 在室温下将三光气的 说 明 书 CN 103833724 A 5 4/4 页 6 二氯甲烷溶液 （26.7g/50ml=1.8mol/L） 滴入四口瓶中， 搅拌回流 20 小时。反应完后， 向体 系中加入适量无水硫酸钠， 搅拌， 抽滤， 旋蒸母液， 得到黄色油状物 17.5g, 粗品收率 100%。。
17、 0030 实施例 3 ： 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制备 0031 在 250ml 四口瓶中加入 8.1g(0.05mol)5- 氯噻吩 -2- 羧酸 , 加入 100ml 二氯甲烷 与 5.5ml(0.04mol) 三乙胺溶解， 连接干燥装置及酸性气体吸收装置， 在 40下将三光气的 二氯甲烷溶液 （26.7g/50ml=1.8mol/L） 滴入四口瓶中， 搅拌回流 8 小时。反应完后， 向体系 中加入适量无水硫酸镁， 搅拌， 抽滤， 旋蒸母液， 得到黄色油状物和不溶性固体 （原料） 。 GC检 测反应不完全， 收率 84%。 0032 实施例 4 ： 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的制。
18、备 0033 在 250ml 四口瓶中加入 8.1g(0.05mol)5- 氯噻吩 -2- 羧酸 , 加入 80m 甲苯与 5.5ml(0.04mol) 三乙胺溶解， 连接干燥装置及酸性气体吸收装置， 在 20下将三光气的甲 苯溶液 （26.7g/50ml=1.8mol/L） 滴入四口瓶中， 搅拌回流 18 小时。反应完后， 向体系中加 入适量无水硫酸镁， 搅拌， 抽滤， 旋蒸母液， 得到黄色油状物 17.3g， 收率 100%。 0034 实施例 5 ： 利伐沙班的制备 0035 在250ml四口瓶中加入4-4-(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基 苯基吗啉-3-酮盐酸盐15.0g(0.045mol),再加入76ml水， 5.9g无水碳酸钠， 搅拌至澄清， 再加入 34ml 丙酮。开始滴加上一步制得的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯的甲苯溶液 （17g/50ml） ， 滴加完毕加热至 50， 反应完全后， 冷至室温， 过滤， 干燥后得到利伐沙班粗品 19.2g， 收率 96.5%。 将利伐沙班粗品用100ml冰醋酸重结晶， 冷却至18， 抽滤后， 干燥得到17.5g。 HPLC 分析含量 99.8%。 说 明 书 CN 103833724 A 6 。