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1、(10)申请公布号 CN 103396464 A (43)申请公布日 2013.11.20 CN 103396464 A *CN103396464A* (21)申请号 201310297243.1 (22)申请日 2013.07.16 C07H 17/08(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 河北威远动物药业有限公司 地址 050031 河北省石家庄市和平东路 393 号 (72)发明人 贾善考 张庆 马国峰 聂丰秋 贾成国 (74)专利代理机构 石家庄新世纪专利商标事务 所有限公司 13100 代理人 李志民 (54) 发明名称 一种伊维菌素的制备方法 (。
2、57) 摘要 本发明涉及一种伊维菌素的制备方法， 以阿 维菌素 B2组分为原料， 通过还原脱阿维菌素 B2的 23- 位磺酰腙来制备， 过程为 ： 将阿维菌素 B2的 4” 和 5- 位上的两个羟基用碳酸烯丙酯保护， 将 阿维菌素B223-位的羟基氧化成酮羰基， 用有机 磺酰肼将阿维菌素B223-位的酮羰基转化为腙， 生 成阿维菌素B223-位磺酰腙， 用硼氢化物还原脱 去阿维菌素 B223- 位的磺酰腙的同时， 脱去 4” 和 5- 位上的保护基得到伊维菌素。反应总收率达到 67-72%。本发明以阿维菌素 B2组分为原料制备伊 维菌素， 扩大了阿维菌素B2的利用范围， 降低了伊 维菌素的成本。
3、， 制备条件缓和， 收率高， 避免了使 用剧毒的三丁基锡氢 Bu3SnH， 适用于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103396464 A CN 103396464 A *CN103396464A* 1/2 页 2 1. 一种伊维菌素的制备方法， 以阿维菌素 B2组分为原料 , 通过还原脱阿维菌素 B2 的 23- 位磺酰腙来制备 , 步骤如下 ： (1) 惰性溶剂中 , 有机碱存在下， 氯甲酸烯丙酯和阿维菌素 B2反应生成 4” 和 5- 。
4、位碳 酸烯丙酯来保护阿维菌素 B2的 4” 和 5- 位的两个羟基 ； 反应温度为 -40 40oC， 反应时间 为 1 10 小时 ； 所述有机碱的量为阿维菌素 B2摩尔数的 2 6 倍， 氯甲酸烯丙酯的量为阿 维菌素 B2摩尔数的 2 6 倍 ； (2) 在有机碱存在下， 用二甲基亚砜和氧化剂将步骤 (1) 中生成的 4” 和 5- 位保护的 阿维菌素 B2的 23- 位羟基氧化为酮羰基， 反应温度为 -40 30， 反应时间 3 20h ； 所述 氧化剂的量为 4” 和 5- 位保护的阿维菌素 B2摩尔数 的 1 6 倍 ； 用浓度为 1 5% 的磷酸 及碱调节反应液到最终 pH 值到 。
5、6 8, 分去水相 , 减压脱溶得到阿维菌素 B2 23- 位酮化合 物 ； (3) 在醇溶液中， 有机磺酰肼与步骤 (2) 中生成的阿维菌素 B2 23- 位酮化合物反应生 成阿维菌素B2 23-位磺酰腙 ； 反应温度 ： 2080， 反应时间 ： 124h ； 所述有机磺酰肼的 用量为阿维菌素 B2 23- 位酮化合物摩尔数 的 1 6 倍 ； (4)在惰性溶剂中,在钯催化剂存在下， 用硼氢化物为还原剂， 加入醇的条件下, 还原 脱去阿维菌素 B2 23- 位的磺酰腙， 同时脱去 4” 和 5- 位的保护， 经结晶得到伊维菌素 ； 反应 温度为 0 60oC， 反应时间为 1 20 小时，。
6、 硼氢化物的用量为阿维菌素 B2 23- 位磺酰腙摩 尔数 的 0.5 3 倍 ； 所述醇的加入量为惰性溶剂体积的 2 20% ； 步骤 (1) (4) 的反应均在常压下、 惰性气体的气氛中进行。 2. 根据权利要求 1 所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤 (1) 和步骤 (4) 所述 惰性溶剂为二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 醋酸仲丁酯、 二甲基亚砜或二甲基甲酰胺 ； 步骤 (1) 所述有机碱为吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 三甲胺、 三乙胺、 三丁胺或四甲基乙撑二胺。 3. 根据权利要求 1 所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤 (2) 所述的氧化剂为 草酰氯、 三氟醋。
7、酸酐， 苯氧基磷酰氯 , 苯基磷酰氯 , 对甲苯基磷酰氯或二环己基碳二亚 胺。 4. 根据权利要求 1 所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤 (3) 所述有机磺酰肼 为烷基磺酰肼和芳香基磺酰肼 ； 所述烷基磺酰肼特为 C1-C10烷基磺酰肼， 包括甲基磺酰肼、 乙基磺酰肼、 丙基磺酰肼或丁基磺酰肼 ； 所述芳香基磺酰肼为邻甲苯磺酰肼、 间甲苯磺酰 肼 , 对甲苯磺酰肼、 苯磺酰肼、 萘磺酰肼、 3- 吡啶磺酰肼或 4- 吡啶磺酰肼。 5. 根据权利要求 1 所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤 (4) 所述钯催化剂 为钯盐、 含钯络合物或含钯多空载体 ； 所述钯盐为醋酸钯或。
8、氯化钯， 所述含钯络合物为 Pd2(dba)3， 所述含钯多空载体为钯 - 碳催化剂、 钯 - 氧化铝催化剂、 钯 - 氧化硅催化剂或 钯 - 分子筛催化剂。 6. 根据权利要求 1 所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤 (4) 所述的硼氢化物 还原剂为 BH3、 B2H6、（RO)2BH (R 为烷基 )、 NaBH4 、 NaBH3CN 或 NaB(OAc)3H。 7.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤(3)和步骤(4)中所述 的醇为甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇或叔丁醇， 或上述任何两种醇的混合溶液。 8. 根据权利要求 1 所述的。
9、伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 所述惰性气体为氩气 , 氦 气或氮气。 权 利 要 求 书 CN 103396464 A 2 2/2 页 3 9. 根据权利要求 1 所述的伊维菌素的制备方法， 其特征是 ： 步骤 (3) 生成的阿维菌素 B2 23- 位磺酰腙从乙醇中结晶得到 ； 步骤 (4) 所述的伊维菌素在乙醇中结晶得到。 权 利 要 求 书 CN 103396464 A 3 1/6 页 4 一种伊维菌素的制备方法 技术领域 0001 本发明属于兽药制备技术领域， 涉及伊维菌素的制备方法， 具体涉及一种以阿维 菌素 B2为原料 , 通过还原脱阿维菌素 B2 的 23- 位磺酰腙来制备伊。
10、维菌素的方法。 背景技术 0002 伊维菌素 (Ivermectin) 是一种广谱、 高效和低毒的抗生素类抗寄生虫兽药， 得 到广泛应用 , 在某些领域也用做人药。目前在工业上， 伊维菌素通常由阿维菌素 B1a/1b 经铑催化剂催化加氢转化而得到 （Pure & Appl. Chem. 1990, Vol. 62, No. 7, pp. 1231-1240） 。 0003 阿维菌素(Avermectin)是由阿维链霉菌(Sterptomyces avermitills)产生的次 级代谢产物。工业上利用对阿维链霉菌的发酵培养来大规模生产阿维菌素。 阿维菌素为 8 个组分的混合物存在于发酵液的菌丝。
11、体中， 8 个组分为 ： Avermectin A1a、 A1b、 A2a、 A2b、 B1a、 B1b、 B2a、 B2b (Natural Product Reports, 1986, pp. 87-121)。经过过滤弃去滤液， 滤饼用 溶剂提取后脱糖、 浓缩、 结晶可得到主要含阿维菌素B1a和B1b的精品。 目前市场的阿维菌素 是以 B1a为主要成分 , 其中 B1a不低于 85%， B1b不超过 15%。 。 0004 阿维链霉菌的发酵也产生大量 B2组分 ( 包含 B2a和 B2b), 一直未被利用。本发明 就是以阿维菌素 B2组分为原料进行开发的制备伊维菌素的新方法。如式 1 中所。
12、示 ( 式 1 中的Avermectin B2a/2b)的B2a和B/2b的分子结构， 在C25位上带有仲丁基的大环内酯为B2a， 含量通常应大于 85%， C25 位上带有异丙基的内酯为 B2b， 含量通常应小于 10%。本发明合适 的起始原料为这两种内酯的混合物， 不必分离。 0005 Merck 公司 （Tetrahedron Letters, 1982， Vo1.23, No.23, pp 2377-2378） 曾报 道了采用脱去阿维菌素 B2组分 23- 位上硫羰基碳酸酯来合成伊维菌素的方法， 反应使用了 剧毒的三丁基锡氢 （Bu3SnH） 来提供氢自由基， 总收率仅为 10%， 不。
13、适用于工业化生产。 0006 本发明所公开的方法和Merck公司的方法完全不同, 本发明以阿维菌素B2组分 为原料 , 采用保护 , 氧化 , 成腙 , 还原脱腙脱保护四步反应来制备伊维菌素的新方法 ( 如 下式 1 所示 ), 每步反应收率均大于本 90%, 总收率达到 67-72%。适宜于工业化生产。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种依维菌素的制备的新方法， 以扩大阿维菌素 B2的利用范 围， 提高产品收率， 适合于工业化生产， 降低依维菌素的成本， 提高兽药企业的经济效益。 0008 本发明伊维菌素的制备方法， 以阿维菌素 B2组分为原料， 制备过程如下 ： (1) 惰性溶剂中。
14、 , 有机碱存在下， 氯甲酸烯丙酯和阿维菌素 B2反应生成 4” 和 5- 位碳 酸烯丙酯来保护阿维菌素 B2的 4” 和 5- 位的两个羟基 ； 反应温度为 -40 40oC， 反应时间 为 1 10 小时， 所述有机碱的量为阿维菌素 B2摩尔数的 2 6 倍， 氯甲酸烯丙酯的量为阿 维菌素 B2摩尔数的 2 6 倍 ； (2) 在有机碱存在下， 用二甲基亚砜和氧化剂将步骤 (1) 中生成的 4” 和 5- 位保护的 说 明 书 CN 103396464 A 4 2/6 页 5 阿维菌素 B2的 23- 位羟基氧化为酮羰基， 反应温度为 -40 30， 反应时间 3 20h， 所述 氧化剂的。
15、量为 4” 和 5- 位保护的阿维菌素 B2摩尔数 的 1 6 倍 ； 用浓度为 1 5% 的磷酸 及碱调节反应液到最终 pH 值到 6 8, 分去水相 , 减压脱溶得到阿维菌素 B2 23- 位酮化合 物 ； (3) 在醇溶液中， 有机磺酰肼与步骤 (2) 中生成的阿维菌素 B2 23- 位酮化合物反应生 成阿维菌素 B2 23- 位磺酰腙 ； 反应温度 ： 20 80， 反应时间 ： 1 24h， 所述有机磺酰肼的 用量为阿维菌素 B2 23- 位酮化合物摩尔数 的 1 6 倍 ； (4)在惰性溶剂中,在钯催化剂存在下， 用硼氢化物为还原剂， 加入醇的条件下, 还原 脱去阿维菌素 B2 2。
16、3- 位的磺酰腙， 同时脱去 4” 和 5- 位的保护， 经结晶得到伊维菌素 ； 反应 温度为 0 60oC， 反应时间为 1 20 小时， 硼氢化物的用量为阿维菌素 B2 23- 位磺酰腙摩 尔数 的 0.5 3 倍 ； 所法述加入醇的用量为惰性溶剂体积的 2-20% ； 所述步骤 (1) (4) 的反应均在常压下、 惰性气体的气氛中。 0009 步骤(1)和步骤(4)中的惰性溶剂为二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿、 醋酸仲丁酯、 二甲 基亚砜或二甲基甲酰胺。步骤 (1) 中有机碱为吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 三甲胺、 三乙胺、 三 丁胺或四甲基乙撑二胺。优选四甲基乙撑二胺。步骤 (2) 中的。
17、氧化剂为草酰氯、 三氟醋酸 酐， 苯氧基磷酰氯或二环己基碳二亚胺 （DCC） 。步骤 (3) 中的有机磺酰肼为烷基磺酰肼和 芳香基磺酰肼。烷基磺酰肼特为 C1-C10烷基磺酰肼， 包括甲基磺酰肼、 乙基磺酰肼、 丙基磺 酰肼或丁基磺酰肼。芳香基磺酰肼为邻甲苯磺酰肼、 间甲苯磺酰肼、 对甲苯磺酰肼、 苯磺酰 肼、 萘磺酰肼、 杂环芳香基磺酰肼、 3-吡啶磺酰肼或4-吡啶磺酰肼。 步骤(4)硼氢化物还原 剂为 BH3、 B2H6、（RO)2BH、 NaBH4 、 NaBH3CN 或 NaB(OAc)3H。步骤 (3) 和步骤 (4) 中的醇为甲 醇， 乙醇， 丙醇， 异丙醇， 正丁醇， 异丁醇或叔。
18、丁醇， 或上述任何两种醇的混合溶液。步骤 (4) 中钯催化剂为钯盐、 含钯络合物或含钯多空载体。钯盐为醋酸钯或氯化钯， 含钯络合物为 Pd2(dba)3 。 含钯多孔载体为钯-碳催化剂、 钯-氧化铝催化剂、 钯-氧化硅催化剂或钯-分 子筛催化剂。 三苯基膦是钯催化剂的配体,除 Pd/C以外， 钯催化剂与三苯基膦一起使用。 0010 步骤 (3) 生成阿维菌素 B2 23- 位磺酰腙为结晶状物质， 便于分离纯化。步骤 (4) 分离的过程为 ： 反应结束后 ,5% 醋酸水溶液洗涤反应液， 再用碱水溶液洗涤， 然后减压脱溶 剂后乙醇中结晶得到伊维菌素。 0011 制备的简要过程如下式1所示， (1)。
19、先将阿维菌素B2的4” 和5-位上的两个羟基用 烯丙基碳酸酯保护 （得到结构式 I） , (2) 将 23- 位的羟基氧化成酮羰基 ( 得到结构式 II), (3) 用有机磺酰肼将 23- 位的酮羰基转化为腙 ( 得到结构式 III)， (4) 还原脱腙 ( 得到结 构式 IV), 同时脱保护基得到伊维菌素。 0012 说 明 书 CN 103396464 A 5 3/6 页 6 步骤 (1) 保护剂优选氯甲酸烯丙酯， 采用氯甲酸烯丙酯， 可提高收率， 缩短操作步骤。 惰性溶剂优选二氯甲烷。步骤 (2) 氧化剂优选苯氧基磷酰氯。有机碱为优选四甲基乙撑二 胺。步骤 (3) 有机磺酰肼优选甲基磺酰。
20、肼或对甲苯磺酰肼， 价廉来源多。醇溶液优选乙醇 溶液。步骤 (4) 惰性溶剂优选醋酸仲丁酯 , 醇优选甲醇， 硼氢化物还原剂优选 NaBH4， 使用 相对安全。钯催化剂优选钯 - 碳催化剂， 可回收重复使用。每步收率都大于 90%， 总收率达 到 67-72%。 0013 本发明各步反应均使用高压液相色谱中控跟踪反应， 中间体和最终产品均经核磁 共振氢谱和液质分析确认结构 , 并用外标法确定了最终产品的含量和组成。 0014 本发明以阿维菌素 B2组分为原料 , 采用还原脱阿维菌素 B2的 23- 位磺酰腙， 同时 说 明 书 CN 103396464 A 6 4/6 页 7 脱去 4” 和 。
21、5- 位的保护保护基的方法来合成伊维菌素。原料广泛， 制备条件缓和， 收率高， 避免了使用危险性较高的铝氢化合物如 LiAlH4和剧毒的三丁基锡氢 Bu3SnH， 适用于工业化 生产。本发明以阿维菌素 B2a/2b为母体合成制备伊维菌素， 扩展了伊维菌素的原料来源， 扩 大了阿维菌素 B2的利用范围， 降低了伊维菌素的生产成本， 有利于提高兽药企业的经济效 益。 具体实施方式 0015 以下通过实施例对本发明进行详细描述， 本发明的保护范围不仅限于以下实例。 0016 实施例 1 4” , 5- 二 （烯丙氧基羰基氧） -23- 脱氧 -(4- 甲基苯磺酰腙基 )- 阿维 菌素 B2的制备 在。
22、惰性气体 （氩气） 气氛中， 将 10g 阿维菌素 B2（含量 B2a 93.3%， B2b 3.2%） 溶于 100m1 二氯甲烷中， 降温至-10， 加入4.2g 烯丙基氯甲酸酯和3.0g四甲基乙撑二胺， 搅拌反应2 小时。升温至 20加入 8.0g 四甲基乙撑二胺， 8.0g 二甲亚砜及 8.0g 苯氧基磷酰氯， 搅拌 反应 10 小时。加入磷酸溶液及氢氧化钠溶液， 先调 pH 值到 2， 再调至 7 8， 分层， 用硫酸 钠干燥有机相， 并在减压下除去溶剂。 0017 在惰性气体 （氩气）气氛中， 将剩余物溶于 80ml 的 95% 乙醇， 加入 2.5g 甲苯磺 酰肼 （TsNHNH。
23、2） , 加热到 50 60oC， 并搅拌反应 8 小时， 然后冷却到 25oC， 过滤， 真空干 燥后得 12.6g 得黄色固体。液质分析 LC-MS M+H+ 1225， lH NMR (CDCl3, 200Hz) 7.78 （d,2H） ,7.31(d, 2H),5.89 (m, 2H), 5.68 (m, 1H ), 5.45 (m, lH),5.23(m, 4H), 5.02 (m, lH), 4.83 (m, 5H), 4.67 (m, 2H), 4.36 (br d, J = 6.1, lH), 4.00 (m, lH), 3.97 (m, lH), 3.96 (br s, lH。
24、), 3.89 (m, 2H), 3.86 (m, lH), 3.75 (m, lH), 3.56 (m, lH), 3.51 (m, lH), 3.43 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.25 (m, lH), 2.90 (m, lH), 2.32 (s, 3H), 2.53 (m, lH), 2.30-2.26 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 12.7, 5.0, lH), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.80 （m, 2H), 1.76 (m, lH), 1.60-1.46 (m, 6H。
25、), 1.48 (br s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7,3H), 1.23(d, J =6.2, 3H), 1.16(d, J =7.0, 3H), 1.00 (m, 10H)。分析 LC-MS M+H+： 1225, 4” , 5- 二 （烯丙氧基 羰基氧） -23- 脱氧 -(4- 甲基苯磺酰腙 )- 阿维菌素 B2a的 M+H 计算值 ： 1225。 说 明 书 CN 103396464 A 7 5/6 页 8 0018 实施例 2 伊维菌素的制备 . 在惰性气体 （氩气）气氛中， 将实例 1 中所得的 4” , 5- 二 （烯丙氧羰基氧） -23- 脱 氧-(4-甲基。
26、苯磺酰腙)-阿维菌素B2 (10.2g)加入到100ml醋酸仲丁酯中， 加入0.2g三苯 基膦和0.1g Pd(OAc)2, 加热至25oC分3次加入0.5g NaBH4， 1小时后加入10 ml甲醇， 25oC 搅拌5小时。 加热到50oC 继续恒温搅拌8小时。 加入5%醋酸水溶液20ml洗涤反应液， 再用 NaHCO3水溶液洗涤甲苯， 减压脱溶剂后在乙醇中结晶得 6.5g 白色伊维菌素结晶。用 HPLC 外标法分析 22， 23- 二氢阿维菌素 B1含量 98.3% （其中 22， 23- 二氢 B1a 96.1%， 22， 23- 二氢 B1b 2.1%） 。1 R 和 13 进一步确证。
27、其主要成分结构 22， 23- 二氢 B1a。1H NMR (200 MHz, CDCl3): 6.00-5.60 (m, 3H, H-9, H-10 and H-11), 5.50-5.20 (m, 3H, H-3, H-19 and H-1” ), 5.00 (br. s, 1H, H-15), 4.85-4.55 (m, 3H, H-1 and H2-8a), 4.24 (br. s, 1H, H-5), 4.10-3.35 (m, 8H, including H-2, H-6, H-13, H-17, H-3 , H-3” , H-5 and H-5” ), 3.43 (br. s, 。
28、3H, OMe), 3.42 (br. s, 3H, OMe), 3.35-3.10 (m, 4H, H-2, H-25, H-4 and H-4” ), 2.54 (br. s, 1H, H-12), 2.45-2.15 (m, 4H, H2-16, Heq-2 and Heq-2” ), 2.10-1.05 (m, 20H, including H2-20, H2-18, H2-22, H2-23, H2-27, Me-12, Me-5 or Me-5” ), 1,82 (s, 3H, Me-4), 1.51 (br. s, 3H, Me-14), 1.17 (d, J = 7.0 Hz,。
29、 3H, Me-5 or Me-5” ), 1.00-0.75 (m, 10H, including Me-28, Me-26 and Me-24) ppm. 13C NMR (50.32 MHz, CDCl3): 173.6 (C-1), 139.7 (C-8), 137.4 (C-11), 135.7 (C-4), 134.8 (C-14), 124.7 (C-10), 119.5 (C-9), 118.3 (C-3), 118.1 (C-15), 98.3 (C-1” ), 97.3 (C-21), 94.6 (C-1 ), 81.7 (C-13), 80.4 (C-7), 80.3 (。
30、C-4 ), 79.2 (C-3 ), 78.0 (C-3“), 77.3 (C-5 or C-6), 76.7 (C-5 or C-6), 76.4 (C-25), 75.8 (C-4“), 68.5 (C-5“), 68.0 (2C, C-8a and C-17 or C-19), 67.0 (2C, C-5 and C-17 or C-19), 56.3 (OMe), 56.2 (OMe), 45.4 (C-2), 41.0 (C-20), 39.5 (C-12), 36.6 (C-16), 35.5 (C-22), 35.2 (C-26), 34.3 (C-2 or C-18 or C。
31、-2” ), 34.1 (C-2 or C-18 or C-2” ), 33.9 (C-2 or C-18 or C-2” ), 31.0 (C-24), 27.9 (C-23), 27.1 (C-27), 20.1 (Me-12), 19.7 (Me-4), 18.2 (C-6” ), 17.5 (C-6 ), 17.3 (Me-24), 14.9 (Me-14), 12.2 (Me-26), 11.9 (Me-27)。 0019 实施例 3 4” , 5- 二 （烯丙氧基羰基氧基） -23- 脱氧 - 甲基磺酰腙基 - 阿维菌素 B2的制备 合成方法步骤和实例 1 的 4” , 5- 二 。
32、（烯丙氧羰基氧） -23- 脱氧 -(4- 甲基苯磺酰 说 明 书 CN 103396464 A 8 6/6 页 9 腙 )- 阿维菌素 B2合成方法相同， 将对甲苯磺酰肼 （TsNHNH2） 替换成甲基磺酰肼 （MsNHNH2） ， 得到 4” , 5- 二 （烯丙氧羰基氧） -23- 脱氧 - 甲基磺酰腙 - 阿维菌素 B2。液质分析 LC-MS M+H+ 1149， lH NMR (CDCl3, 200Hz) 5.68 (m, 1H ), 5.45 (m, lH),5.23(m, 4H), 5.02 (m, lH), 4.83 (m, 5H), 4.67 (m, 2H), 4.36 (b。
33、r d, J = 6.1, lH), 4.00 (m, lH), 3.97 (m, lH), 3.96 (br s, lH), 3.89 (m, 2H), 3.86 (m, lH), 3.75 (m, lH), 3.56 (m, lH), 3.51 (m, lH), 3.43 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.25 (m, lH), 2.90 (m, lH), 2.50 (s, 3H), 2.53 (m, lH), 2.30-2.26 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 12.7, 5.0, lH), 2.00-1.90 (m, 2H), 。
34、1.88 (br s, 4H), 1.80 （m, 2H), 1.76 (m, lH), 1.60-1.46 (m, 6H), 1.48 (br s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7,3H), 1.23(d, J =6.2, 3H), 1.16(d, J =7.0, 3H), 1.00 (m, 10H)。分析 LC-MS M+H+： 1149, 4” , 5- 二 （烯丙氧羰 基氧） -23- 脱氧 - 甲基磺酰腙 - 阿维菌素 B2a的 M+H 计算值 ： 1149。 0020 实施例 4 伊维菌素的制备 在惰性气体 （氩气） 气氛中， 将实例3中所得的4” , 5-二 （烯丙氧。
35、羰基氧） -23-脱氧- 甲 基磺酰腙 - 阿维菌素 B2 (9.8 g) 加入到 100ml 醋酸仲丁酯中， 加入 0.2g 三苯基膦和 0.1g Pd(OAc)2, 加热至25oC,分三次加入0.5g NaBH4， 搅拌反应1小时后加入10 ml甲醇， 25oC搅 拌反应 5 小时。加热到 50oC 继续搅拌反应 8 小时。加入 5% 醋酸水溶液 20ml 洗涤反应液， 再用 NaHCO3水溶液洗涤反应液， 减压脱溶剂后在乙醇中结晶得 6.7g 白色伊维菌素结晶。 用HPLC外标法分析22， 23-二氢阿维菌素B1含量97.3% （ （其中22， 23-二氢B1a 96.0%， 22， 2。
36、3- 二氢 B1b 1.3%） 。 0021 实施例 5 伊维菌素的制备 在惰性气体 （氩气）气氛中， 将实例 1 中所得的 4” , 5- 二 （烯丙氧羰基氧） -23- 脱 氧 -(4- 甲基苯磺酰腙 )- 阿维菌素 B2 (10.5 g) 加入到 100ml 醋酸仲丁酯中， 加入 0.2g 三 苯基膦3 和 0.15g 氯化钯， 加热至 25oC 分三次加入 0.5g NaBH4， 搅拌 1 小时后加入 10 ml 甲醇， 25oC 搅拌 5 小时。继续加热到 50oC， 搅拌反应 8 小时。用 5% 醋酸水溶液 20ml 洗涤反 应液， 再用NaHCO3水溶液洗涤反应液， 减压脱溶剂后。
37、在乙醇中结晶得 6.9g白色伊维菌素结 晶。用 HPLC 外标法分析 22， 23- 二氢阿维菌素 B1含量 98.3% （其中 22， 23- 二氢 B1a 95.0%， 22， 23- 二氢 B1b 1.3%） 。 0022 实施例 6 伊维菌素的制备 在惰性气体 （氩气）气氛中， 将实例 1 中所得的 4” , 5- 二 （烯丙氧羰基氧） -23- 脱 氧 -(4- 甲基苯磺酰腙 ) - 阿维菌素 B2 (10.5 g) 加入到 100ml 醋酸仲丁酯中， 加入 0.5g 10% 钯 / 碳催化剂， 加热至 25oC 分三次加入 0.5g NaBH4， 搅拌 1 小时后加入 10 ml 甲醇， 25oC 搅拌反应 5 小时。继续加热到 50oC， 搅拌反应 8 小时。过滤回收钯 / 碳催化剂， 用 5% 醋 酸水溶液 20ml 洗涤醋酸仲丁酯用溶液， 再用 NaHCO3水溶液洗涤， 减压脱溶剂到后在乙醇中 结晶得 7.1g 白色伊维菌素结晶。用 HPLC 外标法分析 22， 23- 二氢阿维菌素 B1含量 97.5% （其中 22， 23- 二氢 B1a 96.0%， 22， 23- 二氢 B1b 1.5%） 。 说 明 书 CN 103396464 A 9 。