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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410565911.9 (22)申请日 2012.11.07 201210440353.4 2012.11.07 A61K 31/704(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人 云南极粹生物科技有限公司 地址 675000 云南省楚雄彝族自治州楚雄开 发区永安路 161 号 （开发区创业服务中 心内） (72)发明人 楚世峰 刘克超 (74)专利代理机构 北京汇泽知识产权代理有限 公司 11228 代理人 张瑾 (54) 发明名称 Rg1 在制备治疗胆汁酸的升高的。
2、制剂中的应 用 (57) 摘要 本发明涉及人参皂苷 Rg1 在制备治疗胆汁酸 的升高的制剂中的应用。单次饮酒实验中， Rg1 可 显著降低血中的甘油三酯含量 ； 在重度饮酒模型 中， Rg1 可显著提高饮酒小鼠生存率， 降低血清内 谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量， 减少血中胆固醇， 甘油三酯和胆汁酸的含量等。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104382916 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104382916 A 1/1 页 2 1. 人参皂苷 R。
3、g1 在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用。 2. 权利要求 1 所述应用， 其特征在于， 所述制剂为口服制剂或注射制剂。 权 利 要 求 书 CN 104382916 A 2 1/5 页 3 Rg1 在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用 技术领域 0001 本发明涉及人参皂苷 Rg1 在制备治疗胆汁酸的升高的制剂中的应用。 背景技术 0002 饮酒可引起机体内代谢紊乱， 引发一系列的疾病发生， 主要表现为饮酒可提高糖 尿病、 高血脂、 高血压的发病率， 从而促进代谢综合征的发生。代谢综合症以脂质代谢紊乱 为核心内容 , 主要包括高甘油三酯 (TG) 血症和低高密度脂蛋白 - 胆固醇血症。饮酒。
4、可刺 激脂肪组织释放脂肪酸并使极低密度脂蛋白 （VLDL） 及乳糜微粒从血中清除速度减慢， 因此 过度饮酒可增加空腹血清 TG 和低密度脂蛋白 (LDL) 水平， 从而导致血中甘油三酯、 胆固醇 含量增高等紊乱症状。 0003 除影响脂质代谢外， 饮酒可导致多种脏器损伤， 例如乙醇的代谢产物乙醛可引起 血管内皮细胞损伤， 产生白细胞浸润， 炎症因子释放增多等炎症反应， 在血液生化检查中表 现为转氨酶升高， 包括谷草转氨酶、 谷丙转氨酶和乳酸脱氢酶含量的上升。 炎症反应可影响 脏器功能， 生化检查表现为肌酐， 胆红素、 胆汁酸含量改变。 除上述生化指标的变化外， 重度 饮酒可增加饮酒者死亡率。 。
5、0004 对于饮酒引起的上述代谢紊乱及疾病， 临床治疗多为对症治疗， 例如通过戒酒缓 解病情的加重， 通过营养支持疗法改善机体免疫力， 对于重症患者， 常给予糖皮质激素提高 短期生存率， 并以血液透析作为辅助弥补肾功能的不足。然而上述治疗手段均难以达到理 想的治疗效果。因此， 寻找一种安全可靠的能够治疗饮酒导致的代谢紊乱及相关疾病药物 将产生重要的意义。 0005 人参皂苷 Rg1 属于人参三醇型皂苷， 是人参属植物共有的活性成分之一。它具有 抗衰老， 提高机体免疫力， 促进学习记忆等功效， 但关于人参皂苷 Rg1 治疗饮酒导致的代谢 异常及其相关疾病至今尚无报道。 发明内容 0006 为了更。
6、好的治疗或改善饮酒导致的代谢异常及其相关疾病， 本发明提供人参皂苷 Rg1 在制备治疗或改善胆汁酸的升高的制剂中的应用。 0007 本发明所述的人参皂苷 Rg1 在制备治疗或改善胆汁酸的升高的制剂中的应用， 既 可以是药物， 也可以是保健品以及其他任何制剂形式 ； 既可以是治疗相关疾病为目的， 也可 以是改善或预防饮酒导致代谢紊乱为目的。 该制剂可以是单一成分的人参皂苷Rg1， 也可以 是人参皂苷 Rg1 和其它成分组成的复方制剂， 其中人参皂苷 Rg1 作为主要成分或非主要成 分。 0008 本发明所述人参皂苷 Rg1 可以由人参、 三七或者西洋参等提取分离而得， 或者化 学合成而得。具体来。
7、讲， 所述人参皂苷 Rg1 可由人参、 三七或西洋参的根、 茎和 / 或叶， 利用 现有技术的工艺方法提取分离而得。 0009 本发明涉及人参皂苷 Rg1 在制备治疗或改善胆汁酸的升高的制剂中的应用。 说 明 书 CN 104382916 A 3 2/5 页 4 0010 饮酒导致代谢紊乱包括， 血中转氨酶升高、 甘油三酯升高、 胆固醇升高、 乳酸脱氢 酶升高、 血清肌酐升高、 胆汁酸升高或胆红素升高都适用。 0011 相关疾病， 包括酒精性脂肪肝、 酒精性肝炎、 酒精性心肌病以及由饮酒导致的胆囊 炎、 肾功能衰竭等都可以适用。 0012 所述制剂为口服制剂或注射制剂。所述的口服制剂包括片剂、。
8、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸 剂、 滴剂、 果汁剂、 糖浆剂以及含化剂等 ； 所述的注射针剂包括粉针剂和液体针剂等。 0013 发明所实现的有益技术效果至少包括 ： 单次饮酒实验中， Rg1 可显著降低血中的甘油三酯含量 ； 在重度饮酒模型中， Rg1 可显 著提高饮酒小鼠生存率， 降低血清内谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量， 减少血中胆固醇， 甘油 三酯的含量等。 具体实施方式 0014 以下列举实施例具体说明本发明所涉及人参皂苷 Rg1 在制备治疗或改善胆汁酸 的升高的制剂中的应用。但本发明并不限于下述实施例。 0015 本发明通过建立不同病理阶段的饮酒模型来观察人参皂苷 Rg1 的疗效。研究采用 。
9、C57 小鼠作为观察对象， 分为单次饮酒代谢紊乱和多次饮酒代谢紊乱模型， 观察指标包括小 鼠生存率、 血清内转氨酶活性、 脂蛋白含量等。 0016 实施例 1 ： 人参皂苷 Rg1 对单次饮酒代谢紊乱小鼠的保护作用 1. 材料与方法 1.1动物 ： 雄性健康C57小鼠 （20-22g） ， 购自中国食品药品检定研究院实验动物资源中 心， 合格证号 （SCXK( 京 )2009-0017） ， 动物饲养于清洁级动物房中， 自由进食饮水。适应三 天后开始进行实验。 0017 1.2药品与仪器 ： 人参皂苷Rg1(纯度95%,云南极粹生物科技有限公司提供)， 乙 醇 （红星二锅头 56%） ， Hi。
10、tachi全自动生化分析仪 （日本） ， 甘油三酯 （TG） 检测试剂盒购自中 生北控生物科技有限公司。 1.3药液制备 ： 人参皂苷Rg1溶于双蒸水中， 浓度分别为4mg/ml, 2mg/ml和1mg/ml， 给 药体积为 10ml/kg 体重。 0018 1.4 动物分组及处理 ： 75 只小鼠随机分为 5 组， 每组 15 只小鼠， 包括空白组， 模型 组， Rg1 组 （10mg Rg1/kg 体重， 20mg Rg1/kg 体重， 40mg Rg1/kg 体重） ， 除空白组外， 所有小 鼠均口服给予酒精， 酒精 （折算为100%） 剂量为6g/kg， 小鼠饮酒后1小时给予相应剂量的。
11、人 参皂苷 Rg1（口服） ， 12 小时后取血进行生化分析。 0019 1.5 血液生化指标检测 ： 采用眼眶取血法收集血液， 于室温下进行离心 （3000 转 / 分钟） ， 收集上清存储于 -80冰箱待测。甘油三酯检测严格遵照试剂盒要求执行。 0020 统计学分析 ： 所有数据均以均数标准差表示， 采用SPSS13.0进行单因素方差分 析， 以 P95%, 云南极粹生物科技有限公司提供 )， 乙醇 （红星二锅头 56%） Hitachi 全自动生化分析仪 （日本） ， 谷丙转氨酶试剂盒， 谷草转氨酶 试剂盒， 乳酸脱氢酶试剂盒， 甘油三酯试剂盒， 胆固醇试剂盒， 低密度脂蛋白试剂盒， 高。
12、密度 脂蛋白试剂盒， 胆红素试剂盒， 胆汁酸试剂盒， 肌酐试剂盒均购自中生北控生物科技有限公 司。 0026 2. 动物分组及处理 ： 50 只小鼠随机分为 5 组， 每组 10 只小鼠， 包括空白组， 模型 组， Rg1 组 （10mg Rg1/kg 体重， 20mg Rg1/kg 体重， 40mg Rg1/kg 体重） ， 除空白组外， 所有小 鼠每日口服酒精一次， 酒精 （折算为100%） 剂量为6g/kg， 给药后1小时灌胃给予相应的治疗 药物， 连续给药 5 天， 于末次给药后 1 小时取血进行生化分析。 0027 3. 血液生化指标检测 ： 小鼠于末次给药后 1 小时采用眼眶取血法。
13、收集血液， 于室 温下进行离心 （3000 转 / 分钟） ， 收集上清存储于 -80冰箱待测。血液生化指标检测包括 血清中谷草转氨酶、 谷丙转氨酶、 乳酸脱氢酶、 胆固醇、 甘油三酯、 低密度脂蛋白、 高密度脂 蛋白， 胆汁酸， 胆红素和肌酐， 实验操作严格遵照试剂盒要求执行。 0028 统计学分析 ： 所有数据均以均数标准差表示， 采用SPSS13.0进行单因素方差分 析， 以 P0.05 为统计学差异标准。 0029 实验结果 人参皂苷 Rg1 对重度饮酒小鼠生存率的影响 重度饮酒死亡率极高， 本研究结果显示重度酒精性损伤小鼠 5 天内生存率为 30%， 经 Rg1治疗后生存率显著提升，。
14、 Rg1 10mg/kg， 20mg/kg 和40mg/kg的生存率分别为60%， 80%和 90%， 表明人参皂苷 Rg1 可显著提升重度饮酒导致的小鼠生存率的降低 （见表 2） 。 0030 表 2 人参皂苷 Rg1 对饮酒导致的生存率的影响 说 明 书 CN 104382916 A 5 4/5 页 6 人参皂苷 Rg1 对重度饮酒小鼠血清生化指标的分析 重度饮酒可引起机体多种器官的功能障碍， 在血液生化指标中表现为谷丙转氨酶、 谷 草转氨酶以及乳酸脱氢酶等含量的升高， 人参皂苷 Rg1 可显著降低饮酒后血中谷丙转氨 酶、 谷草转氨酶以及乳酸脱氢酶的含量 （见表 3） ， 提示人参皂苷 R。
15、g1 对重度饮酒引起的器官 功能障碍具有保护作用。 0031 表 3. 人参皂苷 Rg1 对饮酒引起的血液生化指标的影响 # ： P0.05， # ： P0.01VS 空白组， * ： P0.05， * ： P0.01VS 模型组。 0032 人参皂苷 Rg1 对重度饮酒小鼠血清中脂肪及胆固醇含量的影响 重度饮酒可引起脂肪代谢异常， 最常见的表现为血中甘油三酯、 胆固醇和低密度脂蛋 白含量升高。 本研究结果显示， 重度饮酒小鼠血清中甘油三酯、 胆固醇和低密度脂蛋白含量 均显著高于空白组， 提示小鼠存在脂质代谢异常。人参皂苷 Rg1 可显著降低由饮酒导致的 甘油三酯， 胆固醇和低密度脂蛋白的含量。
16、， 但对高密度脂蛋白含量无显著影响 （见表 4） 。 0033 表 4 人参皂苷 Rg1 对重度饮酒引起的脂质代谢紊乱的影响 说 明 书 CN 104382916 A 6 5/5 页 7 # ： P0.01VS 空白组， * ： P0.05， * ： P0.01VS 模型组。 0034 人参皂苷 Rg1 对重度饮酒小鼠血清中胆红素、 胆汁酸及肌酐含量的影响 重度饮酒可引起消化及肾脏系统功能障碍， 表现为血中胆红素、 胆汁酸和肌酐含量的 升高。本研究结果显示， 重度饮酒小鼠血清中三者含量均显著高于空白组， 人参皂苷 Rg1 可 显著降低由饮酒导致的胆红素、 胆汁酸和肌酐含量的升高。 0035 表 5. 人参皂苷 Rg1 对重度饮酒引起的胆红素、 胆汁酸和肌酐含量的影响 # ： P0.01VS 空白组， * ： P0.05， * ： P0.01VS 模型组。 0036 显然， 本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的构 思和范围。这样， 倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围 之内， 则本发明也意图包含这些改动和变型在内。 说 明 书 CN 104382916 A 7 。