包含Μ芋螺肽的化妆品组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104334155 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104334155 A (21)申请号 201380024190.4 (22)申请日 2013.04.15 PCT/EP2012/057026 2012.04.17 EP 61/623,913 2012.04.13 US A61K 8/64(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) A61Q 19/08(2006.01) A61K 8/00(2006.01) (71)申请人 艾克迪文 地址 瑞士洛桑 (72)发明人 雷托斯托克林 让 - 马可。

2、勒杜萨尔 路易斯拉米 贝特萨比库塔 (74)专利代理机构 北京德琦知识产权代理有限 公司 11018 代理人 王峰 王珍仙 (54) 发明名称 包含 芋螺肽的化妆品组合物 (57) 摘要 本发明涉及化妆品组合物， 其包含作为活 性物质的化妆有效量的至少一种 - 芋螺毒素 肽。其还涉及组合物， 其中 - 芋螺毒素肽为精 氨酸、 赖氨酸多肽， CAS 号 ： 937286-43-6， 分子式 C92,H139,N35,O28,S6乙酸盐(摩尔质量2376g/mol)。 其还涉及根据本发明的组合物改善皮肤的机械性 质、 皮肤的张力和 / 或硬挺度和 / 或弹性的用途。 (30)优先权数据 (85)P。

3、CT国际申请进入国家阶段日 2014.11.07 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2013/057850 2013.04.15 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/153236 EN 2013.10.17 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 序列表 7 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 序列表7页 附图2页 (10)申请公布号 CN 104334155 A CN 104334155 A 1/2 页 2 1. 一种化妆品组合物， 包含可选择地与化妆品可接受的载体、 稀释剂和 。

4、/ 或佐剂组合 的、 作为活性物质的化妆有效量的包含以下氨基酸序列、 其生物活性片段、 其盐、 其组合和 / 或其变体的至少一种 - 芋螺毒素肽 ： Xaa1-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Cys-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Cys- Xaa12-Xaa13-Xaal4-Xaal5-Xaal6-Cys-Cys-Xaal7SEQ ID No 1 并且， 其中 Xaa1 为任一 N 修饰的氨基酸， Xaa2 为甘氨酸， Xaa3 为任一酸性氨基酸或其酰胺形式的任一种， Xaa4 为甘氨酸， Xaa5 为脯氨酸或羟基 - 脯氨酸， Xaa。

5、6 为任一碱性氨基酸， Xaa7 为甘氨酸， Xaa8 为任一非芳族羟基氨基酸， Xaa9 为任一非芳族羟基氨基酸， Xaa10 为任一碱性氨基酸， Xaa11 为任一芳族氨基酸， Xaa12 为任一碱性氨基酸， Xaa13 为任一酸性氨基酸或其酰胺形式的任一种， Xaa14 为任一碱性氨基酸， 或任一含硫氨基酸， Xaa15 为任一疏水性或非极性氨基酸， 或任一非芳族羟基氨基酸， Xaa16 为任一碱性氨基酸， Xaa17 不存在或为任一非极性氨基酸， 或酰胺基团。 2. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述 - 芋螺毒素肽不包含由氨基酸 Xaa3、 Xaa4、 Xaa5、 Xaa6 和。

6、 Xaa7 组成组中的至少一种氨基酸， 或其任意组合。 3. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述 - 芋螺毒素肽不包含由氨基酸 Xaa8、 Xaa9、 Xaa10 和 Xaa11 组成的组中的至少一种氨基酸， 或其任意组合。 4. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述 - 芋螺毒素肽不包含由氨基酸 Xaa12、 Xaa13、 Xaa14、 Xaa15 和 Xaa16 组成的组中至少一种氨基酸， 或其任意组合。 5. 如权利要求 1 至 4 所述的组合物， 其中所述 - 芋螺毒素肽中氨基酸 Xaa1 的 N- 修 饰选自包含乙酰化、 甲酰化、 豆蔻酰化或酰胺化的组 ； Xaa3 和 X。

7、aa13 独立地选自包含天冬氨酸 (Asp)、 天冬酰胺 (Asn)、 谷氨酸 (Glu)、 谷氨酰 胺 (Gln) 和焦谷氨酸 (pGlu 或 Z) 的组 ； Xaa6、 Xaa10、 Xaa12 和 Xaa16 独立地选自包含精氨酸 (Arg)、 赖氨酸 (Lys) 和组氨酸 (His) 的组 ； Xaa8 和 Xaa9 独立地选自包含丝氨酸 (Ser) 和苏氨酸 (Thr) 的组 ； Xaa11 选自包含苯丙氨酸 (Phe)、 酪氨酸 (Tyr) 和色氨酸 (Trp) 的组 ； Xaa14选自包含精氨酸(Arg)、 赖氨酸(Lys)和组氨酸(His)、 半胱氨酸(Cys)和蛋氨酸 (Me。

8、t) 的组 ； Xaa15 选自包含甘氨酸 (Gly)、 丙氨酸 (Ala)、 缬氨酸 (Val)、 亮氨酸 (Leu) 和异亮氨酸 权 利 要 求 书 CN 104334155 A 2 2/2 页 3 (Ile)、 丝氨酸 (Ser)、 苏氨酸 (Thr)、 蛋氨酸 (Met)、 半胱氨酸 (Cys) 和脯氨酸 (Pro) 的组 ； Xaa17 选自包含甘氨酸 (Gly)、 丙氨酸 (Ala)、 缬氨酸 (Val)、 亮氨酸 (Leu)、 异亮氨酸 (Ile)、 苏氨酸 (Thr)、 蛋氨酸 (Met)、 苯丙氨酸 (Phe) 和脯氨酸 (Pro) 的组。 6. 如权利要求 1 至 5 所述。

9、的组合物， 其中在所述 - 芋螺毒素肽中， Xaa1 为焦谷氨酸 (pGlu， Z)。 7. 如权利要求 1 至 6 所述的组合物， 其中在所述 - 芋螺毒素肽中， 所述氨基酸序列 为 pGlu-Gly-Cys-Cys-Asn-Gly-Pro-Lys-Gly-Cys-Ser-Ser-Lys-Trp-Cys-Arg-Asp-His-Al a-Arg-Cys-Cys- 酰胺 SEQ ID No 2、 其生物活性片段、 其盐、 其组合和 / 或其变体。 8. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述 - 芋螺毒素肽为精氨酸、 赖氨酸多肽， CAS 号 ： 937286-43-6， 分子式 C92,H。

10、139,N35,O28,S6乙酸盐 ( 摩尔质量 2376g/mol.)。 9. 如权利要求 1 至 8 所述的组合物， 其中所述至少一种 - 芋螺毒素肽以所述组合物 总重量的 0.0510-6至 110-4wt范围内的量存在。 10. 如权利要求 1 至 8 所述的组合物， 其中所述至少一种 - 芋螺毒素肽以 0.05 至 0.50 范围内的摩尔浓度存在。 11. 如权利要求 1 至 8 所述的组合物， 其中， 所述组合物还包含阳离子表面活性剂。 12. 如权利要求 11 所述的组合物， 其中所述阳离子表面活性剂以所述组合物总重量的 1wt至 6wt的量存在。 13.根据前述权利要求的任一项。

11、所述的组合物， 所述组合物具有包含约20分钟至48小 时， 或更长时间的抗皱效果。 14. 根据前述权利要求的任一项所述的组合物， 其特征在于， 所述组合物包含另外的活 性成分， 所述活性成分选自增白剂、 抗发红剂、 遮光剂和 UV 有机或无机滤质、 水合剂、 保湿 剂、 湿润剂、 磨砂剂、 抗皱纹剂、 抗老化剂、 减肥剂、 抗痘剂、 抗炎症剂、 抗氧化剂、 自由基清除 剂、 美黑剂、 脱毛剂或剃须剂、 毛发生长缓和剂、 紧缩剂、 肽和维生素。 15. 根据前述权利要求的任一项所述的组合物预防和 / 或治疗皮肤老化的内在和外在 症状 ： 皱纹、 细纹、 皮肤的断纹和粗糙度、 皮肤下垂、 皮肤斑。

12、点和 / 或肤色亮度丧失的用途。 16. 根据权利要求 1 至 14 的任一项所述的组合物改善皮肤的机械性质、 皮肤的张力和 / 或硬挺度和 / 或弹性的用途。 17. 根据权利要求 1 至 14 的任一项所述的组合物改善真皮和表皮的密度， 赋予或恢复 真皮和表皮的体积的用途。 18. 用于处理皱纹的化妆方法， 包括将根据权利要求 1 至 14 的任一项所述的组合物局 部涂覆于皮肤。 19. 根据权利要求 15 至 17 的任一项所述的用途， 其用装置增强渗透。 20. 根据权利要求 19 所述的用途， 其中所述装置为离子电泳装置。 权 利 要 求 书 CN 104334155 A 3 1/8。

13、 页 4 包含 芋螺肽的化妆品组合物 背景技术 0001 引言 0002 面部以及其它部位皮肤细纹和皱纹通过老化、 遗传、 肌肉动作、 阳光损害和重力的 组合而形成。 面部以及其它皮肤表情通过强的肌肉收缩而成， 并且随着时间流逝， 产生皮肤 皱纹， 诸如抬头纹、 鱼尾纹以及眼睛之间的垂直皱褶。 皱纹主要由强的肌肉收缩或由在该位 置时间延长而造成的。在细胞水平上， 位于张力线上的合成胞外基质和胶原的成纤维细胞 可在肌肉收缩的作用下发挥与横纹肌有关的特定收缩性质。 0003 神经与横纹肌之间的接合点构成神经肌肉板， 在其上游是被称为运动神经元的传 入神经通路。 0004 肌肉收缩由乙酰胆碱 ( 一。

14、种神经递质 ) 引起。乙酰胆碱由刺激肌肉的神经释放。 已知面部的皮肤肌肉处于运动神经传入的控制之下， 并且皮下组织含有健康并且扁平片状 的横纹肌， 被称为构成肌肉组织的肉膜。 0005 目前， 此类假性皱纹和年龄相关性皱纹往往用 Botox( 由病原性微生物肉毒杆菌 生产的肉毒毒素 A) 治疗。Botox 通过抑制乙酰胆碱释放而起作用。这种毒素短暂地麻痹肌 肉并且抑制收缩。缺少收缩可防止皱纹， 并且诱导光滑且再生的皮肤。此类毒素作为蛋白 酶， 更具体地， 靶向神经元细胞溶质的锌内肽酶而起作用 ： BotoxB、 D 和 F， 以及由破伤风梭 菌病原性微生物产生的破伤风毒素特异性攻击 VAMP(。

15、 也称为小突触泡蛋白 )一种突触囊 泡的蛋白质 ； Botox A 和 E 切割 SNAP-25， 并且 Botox C 作用于突触融合蛋白 两种突触前 膜的蛋白质 ( 参见例如 Proc.West.Pharmacol.Soc.43 ： 71-74,2000)。 0006 Botox 局部注射于组织中， 从而使组织麻痹。在眼睛或在前额处的肌肉不再运转， 使难以显现前额皱纹 ( 如果有可能的话 )。然而， 鉴于用皮下注射的 Botox 治疗必须由医 师进行这一事实， 其由此的高成本和其极高的毒性构成相当大的缺点。其有效性持续 3 至 6 个月， 因此治疗必须重复。 0007 背景 0008 从 。

16、Lipotec 名下的欧洲专利申请 EP 2123673 和 EP 1180524 可知， 包含由蛋白质 SNAP25的氨基酸序列衍生的氨基酸序列的肽可通过模拟其N末端且由此干扰SNARE复合物 而与 SNAP 25 竞争。如果 SNARE 复合物失去平衡， 那么突触囊泡不能有效地释放乙酰胆碱 并且可改变肌肉收缩。 0009 这些肽的作用机制与注重抑制乙酰胆碱的神经元胞吐作用的肉毒毒素的作用机 制类似。 0010 INSERM 名下的 El Far Oussama 和 col.In 专利申请 WO 2011/448441 描述了 VATP 酶与 SNARE 小突触泡蛋白 (VAMP2) 之间的。

17、直接分子相互作用。具有与 VATP 酶亚单位的一 部分对应的序列的可溶性肽具有干扰神经递质释放的性质。 0011 在OHIO STATE RES FOUND大学的名下的专利申请WO 2009/012376涉及已在感觉 神经元的外周突支中鉴定的阿片样物质受体。肽已被用作 阿片样物质受体激动剂。这 种与受体的结合抑制GABA从神经末梢释放， 从而减少GABA对多巴胺能神经元的抑制效应。 说 明 书 CN 104334155 A 4 2/8 页 5 0012 能够以类似于 Waglerin 1( 一种蛇毒蛋白 ) 的方式起作用、 从而在后突触膜作为 肌肉烟碱乙酰胆碱受体的拮抗剂起作用的其它肽描述于 。

18、Pentapharm 名下的专利申请 WO 2006/047900 中。 0013 此外， 细胞膜包含多个离子通道。作用为钙通道抑制剂的分子例如在欧莱雅名下 的美国专利申请 2008/0050318 中描述。 0014 这些钙通道可在人成纤维细胞中发现， 参见例如 J.Biol.Chem 267 ； 10524 10530， 1992 和 Science 2301024 1026， 1988。 0015 属于 - 芋螺毒素或 - 芋螺肽家族且作用为钠通道抑制剂的从海洋蜗牛毒液 分离的原始的肽已在专利申请 WO 2004/099238、 WO 2002/07678、 US 2003/050234。

19、 或 WO 2007/054785 中描述。电压敏感性通道是通过形成动作电位上升而在可电兴奋性细胞中产 生动作电位的关键组分。存在多种钠离子通道类型和亚型。它们均为打开并且响应于膜去 极化而闭合的电压敏感性钠通道 (VSSC)。 0016 来自海洋蜗牛毒液的 - 芋螺肽能够通过在例如小鼠和梭子鱼的坐骨神经和 嗅神经中直接阻断动作电位来阻断 VSSC。由此产生的药理效应在于阻断电导， 从而导致 ATHERIS 名下的专利申请 WO 2007/054785 中描述的神经肌肉系统的功能丧失。 0017 基于它们被河豚毒素 (TTX) 阻断的敏感性， VGSC 可分成河豚毒素敏感性 (TTX-S) 和。

20、 TTX 抗性 (TTX-R) 种类。这些包括神经元 TTX-S l 型 /Nav1.1、 IilNav1.2III/Nav1.3、 PN1/Nav1.7 和 PN4/Nav1.6， 以及骨骼肌 TTX-S u1/Navl.4。 0018 - 芋螺肽靶向多种电压敏感性钠通道， 主要阻断 Navl.4 通道。 0019 迄今为止， 已描述或提出的这些肽对于化妆品应用的钠通道无抑制活性。 发明内容 0020 我们证实 - 芋螺肽使消除人面部上的表情皮肤皱纹的形成成为可能。它们可通 过使被认为参与表情皱纹产生的皮肤收缩成纤维细胞松弛来消除微张力对皮肤的作用。 0021 更具体地， 发现 - 芋螺肽 。

21、CnIIIC( 一种具有三个二硫桥的含 23 残基的肽， 电压 门控的钠通道 ( 特别是肌肉亚型 NaV1.4) 的阻断剂， 被配制成局部用产品 ) 诱导特异性作 用。例如， CnIIIC 减少通过老化、 遗传、 阳光损害和重力而形成的面部细纹和皱纹。这些面 部细纹或皱纹的特征在于孔口外周的纹沟， 即鼻 ( 鼻源性纹沟 )、 口腔 ( 口周线和苦涩线 )、 面部肌肉位于其周围的前额和眼睛 ( 鱼尾纹 )。 0022 本发明包括化妆品组合物， 其包含可选择地与化妆品可接受的载体、 稀释剂和 / 或佐剂组合的、 作为活性物质的化妆有效量的包含以下氨基酸序列、 其生物活性片段、 其 盐、 其组合和 。

22、/ 或其变体的至少一种 - 芋螺毒素肽 ： 0023 Xaa1-Xaa2-Cys-Cys-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Cys-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11- Cys-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaal6-Cys-Cys-Xaa17SEQ ID No 1， 0024 并且， 其中 Xaa1 为任一 N 修饰的氨基酸， 0025 Xaa2 为甘氨酸， 0026 Xaa3 为任一酸性氨基酸或其酰胺形式的任一种， 0027 Xaa4 为甘氨酸， 0028 Xaa5 为脯氨酸或 3- 羟基 - 脯氨酸， 说 明 书 CN 104334155 A 。

23、5 3/8 页 6 0029 Xaa6 为任一碱性氨基酸， 0030 Xaa7 为甘氨酸， 0031 Xaa8 为任一非芳族羟基氨基酸， 0032 Xaa9 为任一非芳族羟基氨基酸， 0033 Xaa10 为任一碱性氨基酸， 0034 Xaa11 为任一芳族氨基酸， 0035 Xaa12 为任一碱性氨基酸， 0036 Xaa13 为任一酸性氨基酸或其酰胺形式的任一种， 0037 Xaa14 为任一碱性氨基酸， 或任一含硫氨基酸， 0038 Xaa15 为任一疏水性或非极性氨基酸， 或任一非芳族羟基氨基酸， 0039 Xaa16 为任一碱性氨基酸， 0040 Xaa17 不存在或为任一非极性氨基。

24、酸， 或酰胺基团。 0041 在本发明组合物的一个实施方式中， 所述 - 芋螺毒素肽不包含由氨基酸 Xaa3、 Xaa4、 Xaa5、 Xaa6 和 Xaa7 组成的组中的至少一种氨基酸， 或其任意组合。 0042 在本发明组合物的一个实施方式中， 所述 - 芋螺毒素肽不包含由氨基酸 Xaa8、 Xaa9、 Xaa10 和 Xaa11 组成的组中的至少一种氨基酸， 或其任意组合。 0043 在本发明组合物的一个实施方式中， 所述 - 芋螺毒素肽不包含由氨基酸 Xaa12、 Xaa13、 Xaa14、 Xaa15 和 Xaa16 组成的组中的至少一种氨基酸， 或其任意组合。 0044 在本发明组。

25、合物的一个实施方式中， 所述 - 芋螺毒素肽中的氨基酸 Xaa1 的 N- 修饰选自包含乙酰化、 甲酰化、 豆蔻酰化或酰胺化的组 ； 0045 Xaa3 和 Xaa13 独立地选自包含天冬氨酸 (Asp)、 天冬酰胺 (Asn)、 谷氨酸 (Glu)、 谷 氨酰胺 (Gln) 和焦谷氨酸 (pGlu 或 Z) 组中 ； 0046 Xaa6、 Xaa10、 Xaa12 和 Xaa16 独立地选自包含精氨酸 (Arg)、 赖氨酸 (Lys) 和组氨 酸 (His) 的组中 ； 0047 Xaa8 和 Xaa9 独立地选自包含丝氨酸 (Ser) 和苏氨酸 (Thr) 的组中 ； 0048 Xaa11。

26、 选自包含苯丙氨酸 (Phe)、 酪氨酸 (Tyr) 和色氨酸 (Trp) 的组中 ； 0049 Xaa14选自包含精氨酸(Arg)、 赖氨酸(Lys)和组氨酸(His)、 半胱氨酸(Cys)和蛋 氨酸 (Met) 的组中 ； 0050 Xaa15 选自包含甘氨酸 (Gly)、 丙氨酸 (Ala)、 缬氨酸 (Val)、 亮氨酸 (Leu) 和异亮 氨酸 (Ile)、 丝氨酸 (Ser)、 苏氨酸 (Thr)、 蛋氨酸 (Met)、 半胱氨酸 (Cys) 和脯氨酸 (Pro) 的 组中 ； 0051 Xaa17 选自包含甘氨酸 (Gly)、 丙氨酸 (Ala)、 缬氨酸 (Val)、 亮氨酸 。

27、(Leu)、 异亮氨 酸 (Ile)、 苏氨酸 (Thr)、 蛋氨酸 (Met)、 苯丙氨酸 (Phe) 和脯氨酸 (Pro) 的组中。 0052 在本发明组合物的一个实施方式中， 在所述 - 芋螺毒素肽中， Xaa1 为焦谷氨酸 (pGlu)。 0053 在本发明组合物的一个实施方式中， 在所述 - 芋螺毒素肽中， 所述氨基酸序列 为 pGlu-Gly-Cys-Cys-Asn-Gly-Pro-Lys-Gly-Cys-Ser-Ser-Lys-Trp-Cys-Arg-Asp-His-Al a-Arg-Cys-Cys- 酰胺 SEQ ID No 2、 其生物活性片段、 其盐、 其组合和 / 或其变。

28、体。 0054 术语 “变体” 是指具有在某种程度上与天然序列肽不同的氨基酸序列 ( 即通过保 说 明 书 CN 104334155 A 6 4/8 页 7 守性氨基酸取代而与天然序列不同的氨基酸序列 ) 的肽， 由此一个或多个氨基酸被另一个 具有相同特征和构象作用的氨基酸取代。 氨基酸序列变体在天然氨基酸序列的氨基酸序列 中的某些位点具有取代、 缺失、 侧链修饰和 / 或插入。 0055 在本发明组合物的一个实施方式中， 所述 - 芋螺毒素肽为精氨酸、 赖氨酸多肽， CAS 号 ： 937286-43-6， 分子式 C92,H139,N35,O28,S6乙酸盐 ( 摩尔质量 2376g/mo。

29、l.)。 0056 在一个实施方式中， 所述至少一种 - 芋螺毒素肽以所述组合物总重量的 0.0510-6wt至 110-4wt范围内的量存在。 0057 在另一个实施方式中， 其以所述组合物总重量的 0.0510-4wt至 0.110-4wt 范围内的量存在。 0058 在另一个实施方式中， 其以所述组合物总重量的 0.110-4wt至 110-4wt范 围内的量存在。 0059 在另一个实施方式中， 其以所述组合物总重量的 0.0510-2mg/kg 至 1mg/kg 范围 内的量存在。 0060 在另一个实施方式中， 其以所述组合物总重量的0.01mg/kg至0.1mg/kg范围内的 量。

30、存在。 0061 在另一个实施方式中， 其以所述组合物总重量的 0.1mg/kg 至 1mg/kg 范围内的量 存在。 0062 在实施方式中， 所述至少一种 - 芋螺毒素肽以 0.05 至 0.50 范围内的 摩尔浓度存在。 0063 在另一个实施方式中， 其以 0.10 至 0.30 范围内的摩尔浓度存在。 0064 在另一个实施方式中， 其以 0.25 至 0.35 范围内的摩尔浓度存在。 0065 在一个实施方式中， 本发明组合物还包含阳离子表面活性剂。 0066 令人惊讶的是， 所述阳离子表面活性剂增强所述 - 芋螺毒素肽的皮肤渗透。 0067 所述阳离子表面活性剂选自可在化妆品组合。

31、物中使用的阳离子表面活性剂， 如 pH 依赖性伯胺、 仲胺或叔胺或者永久带电的季铵阳离子如烷基三甲基铵盐、 苯扎氯铵、 双十八 烷基二甲基溴化铵或鲸蜡硬脂醇和山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐。 0068 在一个实施方式中， 所述阳离子表面活性剂以所述组合物总重量的 1 至 6wt的 量存在。 0069 在另一个实施方式中， 其以所述组合物总重量的 3wt至 5wt的量存在。 0070 可在将所述组合物涂覆到皮肤上后 5 分钟观察到抗皱效果。 0071 在一个实施方式中， 其可从涂覆后 10 分钟观察到。 0072 在一个实施方式中， 其可从涂覆后 20 分钟观察到。 0073 在一个实施方式中， 其可。

32、从涂覆后 20 分钟至 48 小时观察到。 0074 用本领域技术人员已知的常规方法 ( 如通过计算标准粗糙度参数进行的皮肤表 面的分析 ) 观察到抗皱效果。 0075 本发明还包括本发明组合物预防和 / 或治疗皮肤老化的内在和外在症状 ： 皱纹、 细纹、 皮肤的断纹 (discontinuities) 和粗糙度、 皮肤下垂、 皮肤斑点和 / 或肤色亮度丧失 的用途。 0076 在一个实施方式中， 本发明组合物的用途是在皮肤的张力和 / 或硬挺度和 / 或弹 说 明 书 CN 104334155 A 7 5/8 页 8 性方面改善皮肤的机械性质。 0077 在一个实施方式中， 本发明组合物的用。

33、途是改善真皮和表皮的密度， 获得或恢复 真皮和表皮的体积。 0078 在一个实施方式中， 本发明是用于治疗皱纹的美容方法， 包括将本发明组合物局 部涂覆于皮肤。 0079 更具体地， 其由将这样的组合物涂覆至布满皱纹的面部的区域组成。 0080 在一个实施方式中， 本发明组合物适用于局部涂覆至皮肤， 由此含有生理学上可 接受的介质， 即与皮肤相容的介质。 0081 在一个实施方式中， 所述组合物可以呈通常用于化妆品的任意表现形式， 并且其 可以例如呈可选择地胶凝的水溶液、 洗剂类型(可选择地两相洗剂)的分散体、 通过将脂肪 相分散于水相中 (O/W 乳液 ) 或相反地将水相分散于脂肪相中 (W。

34、/O 乳液 ) 而获得的乳液， 或三重乳液 (W/O/W 或 O/W/O 乳液 ) 或者离子型和 / 或非离子型的囊状分散体。通常根据 常见方法来制备这些组合物。 0082 在一个实施方式中， 所述组合物呈霜剂、 软膏、 乳、 洗剂、 血清、 糊剂或泡沫的形式。 0083 在一个实施方式中， 本发明组合物包含一种或多种另外的活性成分， 所述活性成 分选自增白剂、 抗发红剂(anti-redness agent)、 遮光剂和UV有机或无机滤质(fi lter)、 水 合剂、 保湿剂、 湿润剂、 磨砂剂、 抗皱纹剂、 抗老化剂、 减肥剂、 抗痘剂、 抗炎症剂、 抗氧化剂、 自由基清除剂、 美黑剂 。

35、(self tanning)、 脱毛剂或剃须剂、 毛发生长缓和剂、 紧缩剂、 肽和维 生素。 0084 在一个实施方式中， 本发明组合物可以包含至少一种佐剂， 所述佐剂选自诸如亲 水性和亲脂性胶凝剂、 亲水性和亲脂性活性剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 溶剂、 芳香剂、 填充剂、 掩 蔽剂、 色素、 气味吸附剂和染料的佐剂。 0085 所述佐剂以例如相对于所述组合物总重量的 0.01wt至 50wt范围内的量存 在。 0086 在一个实施方式中， 本发明组合物还可包含至少一种试剂， 所述试剂选自 UVA 活 性的和 UVB 活性的有机和矿物光防护剂。 0087 在一个实施方式中， 本发明组合物与装置。

36、一起使用， 以增强渗透。 0088 在另一个实施方式中， 所述装置为离子电泳装置。 实施例 0089 下列实施例中引用为 CnIIIC 的产物为 ： 0090 pGlu-Gly-Cys-Cys-Asn-Gly-Pro-Lys-Gly-Cys-Ser-Ser-Lys-Trp-Cys-Arg-Asp- His-Ala-Arg-Cys-Cys- 酰胺 SEQ ID No 2 0091 它也被称为精氨酸、 赖氨酸多肽， CAS 号 ： 937286-43-6， 分子式 C92,H139,N35,O28,S6 乙酸盐 ( 摩尔质量 2376g/mol.)。 0092 它用作浓度为 10 的母液。 009。

37、3 母液以 1至 3范围内的量加入到最终组合物中。 0094 实施例 1 ： 0095 抗老化舒缓日霜成分的 wt 说 明 书 CN 104334155 A 8 6/8 页 9 0096 棕榈酸异丙酯 ： 20 0097 鲸蜡硬脂醇 ： 10 0098 鲸蜡醇 ： 5 0099 Ceteareth-33 ： 10 0100 二甲聚硅氧烷 ： 5 0101 香精 ： 0.5 0102 防腐剂 ： 0.5 0103 CnIIIC ： 0.610-4 (3的母液 ) 0104 水 ： QSP100 0105 实施例 2 ： 0106 用于成熟皮肤的霜剂 0107 卡波姆 ： 0.2 0108 丙三醇。

38、 ： 3.5 0109 山梨酸钾 ： 0.1 0110 Steareth 10 ： 1.5 0111 磷酸鲸蜡硬脂醇二鲸蜡酯 ： 3.5 0112 二甲聚硅氧烷 ： 2.0 0113 硬脂酸山梨醇酯 ： 0.4 0114 氢氧化钠 ： 0.2 0115 CnIIIC ： 0.210-4 (1的母液 ) 0116 水 ： QSP 100 0117 实施例 3 ： 0118 丙烯酰二甲基牛磺酸铵 /VP 共聚物 ： 0.5 0119 丙三醇 ： 3.0 0120 二丙二醇 ： 4.0 0121 硬脂醇 ： 4.0 0122 荷荷巴酯 ： 3.0 0123 山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐 ( 和 ) 鲸蜡。

39、醇 ( 和 ) 丁二醇 ： 4.0 0124 二甲聚硅氧烷 ： 5.0 0125 异山梨醇二甲醚 ： 5.0 0126 苯乙醇 ( 和 ) 乙基己基甘油 ： 2.0 0127 CnIIIC ： 0.610-4 (3的母液 ) 0128 水 ： QSP 100 0129 实施例 4 ： 0130 对人的抗皱效果的量化 0131 原理是在对健康人志愿者的研究中通过分析投影在表面上的高对比度线的网络 的变形来量化微皮肤缓解。 0132 在垂直于测量区中的线和皱纹的一系列剖面上量化参数。 0133 设想该产物用于每日涂覆一次。我们目的在于通过使用皮肤生物工程方法 ( 即在 说 明 书 CN 10433。

40、4155 A 9 7/8 页 10 体条纹方案， in vivo fringe projection) 进行的在体评价方案评估局部用产品相对于安 慰剂的效果。 0134 所测试的组合物的浓度为 0.6mg/kg， 由此为 0.610-4 (w/w)。 0135 在两个一半的脸部上针对口周、 鱼尾纹和前额皱纹进行测量。它们使用专用于表 面缓解的计量的光学系统来进行。 通过计算标准粗糙度的参数进行对表面的皮肤纹理的分 析。 0136 该方案在 8 个小时的期间对 30 位受试者进行双盲、 活性剂针对安慰剂试验， 在此 期间两者均在临床上检查志愿者三次 (T0、 T2h 和 T8h)， 并且检查皮肤。

41、缓解的变化。该测量 使用专用于计量表面缓解的光学系统来进行。 该系统包括与投影仪相连的传感器和与采集 软件 Optocat( 法国 EoTech) 相连的高分辨率 CCD 相机Dermatop 系统 ( 法国 EoTech)。 0137 平均轴向和横向分辨率约为 10 微米。 0138 在试验结束时， 耐受性良好。 登记的志愿者表示它们对所研究的产品完全满意。 按 区域进行单次采集。对初始采集 (T0) 的筛选的可视化允许 Tn 区域的正确重新定位。 0139 分析 0140 通过计算标准粗糙度参数进行对皮肤表面的分析。 从3040mm的区域(12cm2)推 导出这些参数。在研究区域上通过分析。

42、系统和 Toposurf Optocat 来进行对通过条纹投影 获得的数据的分析。 0141 剖面参数 0142 SPt ： 最大缓解幅度 (mm)。 0143 对于鱼尾纹， 减小 SPt 意指主要皱纹的减少。该参数对于人工制品是敏感的。 0144 SPa ： 平均粗糙度 (mm)。其意指所研究表面的缓解的幅度的变化。该参数的下降 意指表面光滑以及皱纹和细纹的减少。 0145 SPQ 或 SQ ： 使用平方偏差的缓解变化的平均色散 (mm)。释义与 Spa 相同， 即使该 参数对人工制品较不敏感。 0146 形态参数 0147 在使用多重过滤器和校正多项式以除去形状以及展平研究区域后检测皱纹和。

43、细 纹。 0148 皱纹的平均面积 (mm2)。该参数对应于在研究区域中检测的对象 ( 线和皱纹 ) 的 平均面积。 0149 皱纹的平均体积 (mm3)。该参数对应于在研究区域中检测的对象 ( 线和皱纹 ) 的 平均体积。 0150 皱纹的平均深度(mm)。 该参数对应于在研究区域中检测的对象(线和皱纹)的平 均深度。 0151 图 1、 2 和 3 中显示了结果 ： 0152 图 1 显示了 CnIIIC 对鱼尾纹皱纹和皱褶的作用。 0153 图 2 显示了 CnIIIC 对前额皱纹和皱褶的作用。 0154 图 3 显示了 CnIIIC 对鱼尾纹和前额皱纹的作用的比较。 0155 在各图中。

44、 ： 0156 *p0.05student 检验。支持 CnIIIC 相对于 T0 的统计学显著性。 说 明 书 CN 104334155 A 10 8/8 页 11 0157 p0.05Wilcoxont。CnIIIC 统计地不同于安慰剂。 0158 显示于图 1、 2 和 3 中的结果表明， 抗皱效果是显著的。根据临床评价， CnIIIC 显 著地减少鱼尾纹的皱纹和细纹外貌 ： 在涂覆于前额和鱼尾纹上2小时后为5， 并且对于SA 参数， 相对于安慰剂大于 8。 说 明 书 CN 104334155 A 11 1/7 页 12 0001 0002 序 列 表 CN 104334155 A 1。

45、2 2/7 页 13 0003 序 列 表 CN 104334155 A 13 3/7 页 14 0004 序 列 表 CN 104334155 A 14 4/7 页 15 0005 序 列 表 CN 104334155 A 15 5/7 页 16 0006 序 列 表 CN 104334155 A 16 6/7 页 17 0007 序 列 表 CN 104334155 A 17 7/7 页 18 序 列 表 CN 104334155 A 18 1/2 页 19 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104334155 A 19 2/2 页 20 图 3 说 明 书 附 图 CN 104334155 A 20 。