含镁和镁合金的生物可吸收复合材料及由其制成的植入物.pdf

本发明涉及一种含镁和镁合金的生物可吸收复合材料及由其制成的植入物，其中所述复合材料包含至少一个镁组件，所述镁组件由纯镁或镁-钙合金或镁-钙-X合金组成，其中X是另外的生物可降解的元素。所述复合材料还包含至少一种有机抗感染剂，所述抗感染剂在水中在室温下的溶解度小于10克/升。所述复合材料能够展示镁和镁合金的有利特性，并且能够补偿其缺点。

权利要求书
1.  一种复合材料，其含有至少一个由镁或镁合金制成的镁组件，其特征在于至少一种有机抗感染剂，其中所述抗感染剂在水中在室温下的溶解度小于10克/升。

2.  根据权利要求1所述的复合材料，其特征在于所述镁组件由纯镁或具有1ppm到16.2重量％范围内的钙含量的镁-钙合金或镁-钙-X合金组成，其中X是另外的生物可降解的元素。

3.  根据权利要求2所述的复合材料，其特征在于所述镁组件是具有0.1到1.0重量％的钙含量的镁-钙合金。

4.  根据权利要求1、2或3中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述镁组件的生物学上有问题的杂质元素的总含量是小于50ppm，优选地小于10ppm。

5.  根据前述权利要求中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述抗感染剂在25℃下的溶解度是<2g/L水。

6.  根据前述权利要求中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述抗感染剂包含至少一种选自下组的抗生素：氨基糖苷类抗生素、林可酰胺类抗生素、糖肽类抗生素、多粘菌素类抗生素、噁唑烷酮类抗生素。

7.  根据权利要求6所述的复合材料，其特征在于所述抗生素是所述氨基糖苷类抗生素的脂肪酸盐。

8.  根据权利要求1到5中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述抗感染剂包含至少一种防腐剂，其选自由阳离子型和阴离子型防腐剂、以及生长因子组成的群组。

9.  根据权利要求8所述的复合材料，其特征在于所述防腐剂选自由以下组成的群组：氯己定、奥替尼啶、地喹氯铵、聚己缩胍、寡聚双胍、BMP-2、BMP-7和来源于其的蛋白质、二血管生成诱导蛋白、类固醇激素、双膦酸盐以及消炎剂。

10.  一种植入物，其包含根据权利要求1到9中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述复合材料的至少一个镁组件具有细长的几何形状，其中长度与宽度的比>1,000。

11.  根据权利要求10所述的植入物，其特征在于每个镁组件形成呈螺旋形式卷绕的线，从而形成管状二维结构。

12.  根据权利要求10所述的植入物，其特征在于至少两根以相同或不同的间距沿相反方向卷绕的线，其中所述线被部分地变形朝向内部或外部，其中所述变形在所述管状 二维结构的护套表面中形成凸起和凹陷以使得所述管状二维结构沿纵轴机械地互锁。

13.  根据权利要求11或12所述的植入物，其特征在于所述线的直径小于500μm，优选地小于200μm，并且特别优选地小于100μm。

14.  一种植入物，其包含根据权利要求1到9中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述复合材料的两个组件均包含二维几何形状，其被成层为平行复合材料。

15.  根据权利要求14所述的植入物，其特征在于所述单独层通过结合力、物-物结合或形式适合而彼此固定到其外边缘上。

16.  根据权利要求14或15所述的植入物，其特征在于所述镁组件的单独或所有层包含穿孔。

17.  根据权利要求14到16中任一权利要求所述的植入物，其特征在于所述复合材料中的所述镁组件的单独层的厚度小于500μm，优选地小于200μm，特别优选地小于100μm。

18.  一种植入物，其包含根据权利要求1到9中任一权利要求所述的复合材料，其特征在于所述镁组件是微粒，其中所述粒子的晶粒大小<100μm，优选地<50μm。

说明书含镁和镁合金的生物可吸收复合材料及由其制成的植入物
技术领域
本发明涉及含有镁和镁合金、尤其是镁-钙合金的生物可吸收的复合材料，以及由所述复合材料制成的植入物。
背景技术
不同于通常显示相对较差的机械特性的高分子材料和具有低延展性与韧性的陶瓷材料，金属材料总的来说提供了良好的机械特性，这在很大程度上使人们可以设想将基于体内可降解金属的材料用于医疗应用。
除其它金属以外，正在使用尤其镁和镁合金。所述材料是理想的，因为其弹性特性相当于骨的弹性特性，因此当对其施加机械应力时，在由所述材料制成的植入物与现存骨之间不会出现张力。
用于医疗应用的镁-钙合金和其特性在《材料》2012,5,135-155(www.mdpi.com/journal/materials，开放存取)，梅桑·萨拉舒(Meisam Salahshoor)和岳斌郭(Yuebin Guo)的“生物可降解的整形外科的镁-钙(MgCa)合金、加工和腐蚀性能(Biodegradable Orthopedic Magnesium-Calcium(MgCa)Alloys,Processing,and Corrosion Performance)”中有所描述。如所述参考文献中所说明，使用镁或镁合金作为生物可吸收植入物是存在问题的，首先是由于降解速率高，其次是由于在镁的降解期间会产生氢气。由于高降解速率和大量氢气的形成，所述氢气不能以恰当的速率被身体吸收，故存在产生皮下气泡的危险。此外，镁的快速腐蚀导致早早地损失机械完整性。
发明内容
因此，本发明的目的是为了提供一种展示镁和镁合金的有利特性，但补偿其缺点的材料。
出人意料地，很明显，由纯镁或镁合金制成并且包含一种或多种在水中在室温下(25℃)的溶解度小于10mg/l的抗感染剂的复合材料解决了所述目的。
根据本发明的镁或根据本发明的镁合金优选由高纯镁作为起始物质而制成的。出于此目的，举例来说，可商购的具有常规纯度(99.8％；例如购自奥地利的AMAG奥地利 铝金属公司(AMAG Austria Metall AG,A))的镁的纯度可通过真空蒸馏而增加到超过99.99％的纯度。代替纯镁，还可以使用镁合金，优选镁-钙合金，其可以根据已知方法从高纯镁和另一种生物相容性金属(例如钙、锌)在保护气体中产生。后续回火和挤出步骤用于通过特定的改变其微观结构来改良镁-钙合金或镁-钙-X合金的机械特性，其中X是另一种生物相容性和生物可降解的元素。根据现有技术，其它的形成方法也是可行的，只要维持所述材料的纯度即可。
复合材料的镁组件优选由总杂质含量小于0.05重量％、优选地小于0.01重量％的纯镁组成，或由钙含量介于痕量(即从1ppm，优选地从10ppm)到合金的低共熔点(即16.2重量％)范围内的镁-钙合金组成。结构类型C14的镁-钙合金(莱夫斯相(Laves phase)，化学计量学Mg2Ca)是特别优选的。这些合金是通过低于400℃热处理所形成的并且用于晶粒细化并由此改良机械特性。因为钙比镁的惰性小，所以此相不以阴极方式起作用，而实际上以阳极方式溶解于水溶液(例如体液，如血液)中，并由此留下“未受干扰”的镁表面。镁合金的钙含量特别优选介于0.1重量％与1重量％之间，尤其是介于0.2重量％与0.6重量％之间。具体来说，生物学上有问题的杂质元素(例如稀土元素、铝、铜)在整个合金中的总含量小于50ppm，优选地小于10ppm。在本发明范围内的生物学上有问题的杂质元素是对身体具有毒性作用(例如Be、Pb、Hg、As、Cr、Cu)、会引发过敏反应(例如Ni、Co、Cr)、显示致癌效应(例如Cr化合物)或疑似引发疾病(例如Al)的元素。
根据本发明的复合材料包含水溶性较差的有机抗感染剂。这意味着所述抗感染剂在25℃下的溶解度小于10克/升。优选地，所述抗感染剂在水中的溶解度小于2克/升。所述药剂在水中的低溶解度促使所述药剂在体内条件下延迟溶解。因此，所述药剂缓慢地、经过一段延长的时间、并且以相对较低的浓度释放到生物体中。同时，复合材料的镁组件的吸收被延迟；氢气的形成经过一段较长的时间进行。
基本上，任何抗感染剂都是非常适合的，其条件是在25℃下其在水中的溶解度小于10克/升水。抗感染剂可以选自下组：具有抗细菌、抗真菌和抗病毒活性的物质或其混合物。根据本发明待使用的抗感染剂是针对尤其对人类引起疾病的病菌，例如针对革兰氏阳性病菌，如金黄色酿脓葡萄球菌、白色葡萄球菌和链球菌；革兰氏阴性病菌，如大肠杆菌、变形杆菌、假单胞菌、肠球菌和克雷伯氏菌。
非常适合的抗生素的实例包括来自氨基糖苷类、林可酰胺类、糖肽类、多粘菌素类、噁唑烷酮类的群组的抗生素。根据本发明，抗生素能够以任何形式存在，其中所述抗生素具有抗感染疗效或其能够释放具有抗感染作用的化合物。因此，术语抗生素也涵盖抗 生素盐或抗生素酯以及与所述抗生素、抗生素盐或抗生素酯的相对应的水合形式。优选使用氨基糖苷类的难溶性脂肪酸盐。相关实例包括庆大霉素肉豆蔻酸盐、庆大霉素棕榈酸盐、庆大霉素硬脂酸盐、托普霉素肉豆蔻酸盐、托普霉素棕榈酸盐、托普霉素硬脂酸盐、氨丁卡霉素肉豆蔻酸盐、氨丁卡霉素棕榈酸盐、氨丁卡霉素硬脂酸盐、万古霉素棕榈酸盐、万古霉素硬脂酸盐、雷莫拉宁棕榈酸盐、雷莫拉宁硬脂酸盐、左氧氟沙星棕榈酸盐、左氧氟沙星硬脂酸盐、氧氟沙星棕榈酸盐、氧氟沙星硬脂酸盐、莫西沙星棕榈酸盐、莫西沙星硬脂酸盐、克林达霉素棕榈酸盐以及克林达霉素硬脂酸盐。术语棕榈酸盐、硬脂酸盐和肉豆蔻酸盐应该理解为是指棕榈酸、硬脂酸和肉豆蔻酸的抗生素盐。在此情形下质子化氨基与脂肪酸阴离子的优选的摩尔比等于1。然而，同样可行的是，将质子化氨基中的仅一些具有脂肪酸阴离子用于抗衡离子。因此，举例来说，可以使用庆大霉素五棕榈酸盐、庆大霉素四棕榈酸盐或庆大霉素三棕榈酸盐作为水溶性较差的抗生素盐。
此外，阳离子型和/或阴离子型防腐剂也是非常适合的，其中氯己定、奥替尼啶、地喹氯铵、聚己缩胍以及寡聚双胍是特别优选的。此外，可以使用生长因子，尤其是BMP-2、BMP-7和来源于其的蛋白质、血管生成诱导蛋白、类固醇激素、双膦酸盐以及消炎剂。
本发明还涉及由所述复合材料制成的医疗植入物。在此情形下，可以首先制备由所述镁组件制成的几何体，并且然后可以将抗感染剂施加到所述几何体的表面。然而，同样可行的是，所述几何体包含用所述药剂填充的孔。有利地，所述孔的大小是适当的使得即使在涂布之后仍然保留表面结构，从而优化骨整合。同样可设想其中镁组件是微粒并且由直径小于100μm，优选地小于50μm的粒子制成的植入物。此外，镁组件和抗感染剂也可以存在于由例如多个层形成的复合材料中。
优选地，所述抗感染剂以每克可吸收植入材料含0.1到100mg，尤其是1到10mg的浓度存在，这取决于所用药剂的浓度和/或为几何镁主体做准备所用的涂布和/或加载方法。
关于涂层，所述涂层的优选的厚度是0.001到1mm，尤其是0.01到0.5mm。镁主体表面可以部分地或完全地被抗感染剂覆盖；优选地，复合材料的组件的整个表面都被覆盖。
涂布可以通过常规的和本领域的普通技术人员已知的涂布方法进行，例如浸渍法或喷雾法；或可以向材料主体施加滴剂。出于此目的，所述药剂可以呈溶液或悬浮液形式施加。非常适合的溶剂的实例包含例如醇，如甲醇、乙醇等。也可以施加固体物质，例如通过将其熔融到表面上来施加。
此外，所述涂布和/或加载也可以通过固体制剂来实现。
所述几何体可以采用任何形状，例如板或线。出人意料地，很明显，本发明特别地适合于精密结构化的植入物，如线、网、编织物等。
优选地，所述复合材料是用于具有细长的几何形状的主体，其中由镁组件制成的主体的轴比>500，优选地>1,000。所述主体在此情形下是线。所述线的直径优选地小于500μm，优选地小于200μm，并且尤其优选地小于100μm。
这些线中的一个或多个可以被排列成具有任何几何形状。举例来说，以螺旋形式延伸的两根或更多根线可以形成一个管状二维结构。在此情形下，优选以相同或不同间距沿相反方向彼此交叠地排列至少两根线。以此方式褶叠的植入物、尤其是支架(stent)可以通过所述线的选择进行极其精密地调节。
在此情形下，由此形成的管状二维结构可以通过塑性变形沿其纵轴机械地互锁。所述互锁优选地通过所述线的至少一部分变形朝向内部或朝向外部来实施，其中互锁的曲率相比于所述管状二维结构的环形来说较小。
植入物中的复合材料的组件同样可以按层的形式排列。在此情形下，复合材料的两个组件均包含二维几何形状。在这种情况下，所述组件可以成层为平行复合材料并且适当时可以通过结合力、物-物结合或形式适合(form fit)等在末端连接。在此情形下，镁组件的单独层可以包含穿孔。
复合材料中的镁组件的单独层的厚度优选地小于500μm，更优选地小于200μm，特别优选地小于100μm。
具体实施方式
在下文中，本发明和其实施例将基于实例更详细地加以说明。
实例A：从高纯镁制造复合材料的组件以产生具有扁平几何形状的复合体
具有常规纯度的镁(99.8％；来源：奥地利的AMAG奥地利铝金属公司)的纯度通过真空蒸馏(苏黎世联邦理工学院的测试设备)增加到99.998％的纯度。然后，将在蒸馏期间产生的直径55mm并且长度110mm的镁螺钉通过机械方式转变成直径50mm并在电阻炉中加热到300℃。使用挤出设施(德国福里德堡的马勒工程(Müller-Engineering,Friedberg,D))将预加热的螺钉按压成直径6mm的圆形轮廓。在另一个步骤中，从圆形轮廓中剪出具有长度10mm、宽度5mm并且厚度0.25mm的几何形状的小板。这是通过线腐蚀完成的。
实例B：从镁-钙合金制造复合材料的组件以产生具有延长的几何形状的复合体
使具有高纯度的镁(99.95％；来源：德国卡尔斯鲁厄的阿法埃莎(Alfa Aesar；Karlsruhe,D)在电阻炉中在氮气氛围中与含0.3重量％钙的SF6添加剂的熔成合金。然后，将由此产生的直径55mm并且长度110mm的坯段以机械方式变成直径50mm并在电阻炉中加热到325℃。使用挤出设施(德国福里德堡的马勒工程)将预加热的螺钉按压成直径6mm的圆形轮廓。然后使所述轮廓的直径在300℃下在旋锻机(德国吕登沙伊德的博克(Bock,Lüdenscheid,D))上从6mm进一步变形到3mm。在室温下于金匠拉伸模(goldsmith drawing die)上的十二个拉伸步骤中，各自在300℃下10分钟中场退火，产生了直径0.2mm的细线。
参考实例1和实例2-5：通过用庆大霉素棕榈酸盐涂布实例A和B中所产生的复合材料的组件制造复合材料主体
首先，制备4％甲醇庆大霉素棕榈酸盐溶液。出于此目的，将0.4g庆大霉素棕榈酸盐在室温下在搅拌下溶解在9.6g无胺甲醇中。这产生了透明的浅黄色溶液。
将来自实例A的小板(1.0×0.5cm)(实例2和3)和来自实例B的线(长度10cm，实例4和5)首先加热到90℃并且然后向其施加甲醇庆大霉素棕榈酸盐溶液的液滴，将其用作复合材料的组件。甲醇立即蒸发并且庆大霉素棕榈酸盐在测试主体的表面上形成了无色到略浑浊的涂层。
表1示出了复合材料在涂布之前和之后的质量。
参考实例1示出了一种未涂布的复合组件。
实例6-9和参考实例10：通过用奥替尼啶/月桂酸溶液涂布实例A和B中所产生的复合材料的组件制造复合材料主体
首先，制备含有奥替尼啶/月桂酸的混合物。出于此目的，使10.0g月桂酸在80℃下在烧杯中熔融。然后，添加15.0g盐酸奥替尼啶。通过搅拌使混合物均质化。然后，将混合物冷却到室温。
接着，通过在室温下将0.5g含有奥替尼啶/月桂酸的混合物溶解在25.0g乙醇中产生奥替尼啶/月桂酸溶液。
将来自实例A的小板(1.0×0.5cm)(实例2和3)和来自实例B的线(长度10cm，实例4和5)首先加热到90℃并且然后向其施加乙醇奥替尼啶/月桂酸溶液的液滴，将其用作复合材料的组件。溶剂立即蒸发并且形成无色到白色浑浊涂层。
表1示出了复合材料在涂布之前和之后的质量。
参考实例10示出了一种未涂布的复合组件。
表1：经涂布的测试主体的概述

对实例和参考实例中所制备的复合材料进行琼脂扩散测试(抑菌圈测试)，其中用枯草杆菌ATCC6633的孢子接种无菌营养琼脂I。然后将所接种的营养琼脂倒入无菌皮氏培养皿中。一旦营养琼脂已经冷却下来，就将复合材料放在营养琼脂的表面上。在37℃下培育测试主体24小时之后，用常见的扫描仪扫描抑菌圈。结果示出在表2中。图1和2示出了扫描图像，其中图1示出了在实例1、2、3、6和7中的抑菌圈形成，并且图2示出了在实例4、5、8、9和10中的抑菌圈形成。
表2：微生物琼脂扩散测试结果的概述