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1、(10)申请公布号 CN 104337760 A (43)申请公布日 2015.02.11 CN 104337760 A (21)申请号 201310334704.8 (22)申请日 2013.08.02 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/417(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (71)申请人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路 1 号 (72)发明人 赵志全 石其德 赵震震 (54) 发明名称 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法 (57。
2、) 摘要 本发明涉及一种二盐酸组胺注射液及其制备 方法。二盐酸组胺注射液含有二盐酸组胺、 氯化 钠、 丙二醇、 注射用水和pH调节剂。 本发明制备的 二盐酸组胺注射液质量稳定， 可以耐受高温蒸汽 灭菌， 无菌保证水平高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 104337760 A CN 104337760 A 1/1 页 2 1. 一种二盐酸组胺注射液， 其特征在于 ： 含有如下重量份的组分 ： 2.权利要求1所述的二盐酸组胺注射液， 其特征在于所述的pH调。
3、节剂为盐酸或氢氧化 钠溶液。 3. 一种二盐酸组胺注射液的制备方法， 其特征在于 ： 包括如下步骤 ： 量取 900ml 注射 用水， 加入 1g 3g 二盐酸组胺， 9g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 10g-100g 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 3.5 6.5， 加入 0.1%（w/v） 的针用活性炭， 搅拌后使用 0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 每支分装0.5ml药液， 封口后高温蒸汽灭菌， 灯检包装即得。 权 利 要 求 书 CN 104337760 A 2 1/9 页 3 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明。
4、属于医药制剂技术领域， 具体涉及一种二盐酸组胺注射液及其制备方法。 背景技术 0002 二盐酸组胺 （Histamine Dihydrochloride） 由美国 Epicept 公司开发， 是一种人 工合成的免疫调节剂， 能抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸 （NADPH） 氧化酶的形成， 减少氧化应 激对 NK 细胞和 T 细胞的不利影响， 有促进白介素 -2 的作用， 适用于治疗经白细胞介素 -2 治疗后处于首次减缓期的急性髓性白血病成人患者。其上市剂型为二盐酸组胺注射液， 已 获准在欧盟 27 个成员国上市， 商品名为 Ceplene， 规格为 0.5ml ： 0.5mg。目前尚未在我国上 市。
5、或进口， 因此国内研究机构对该产品研究相对较少。 0003 二盐酸组胺易溶于水， 但其水溶液稳定性不好， 长时间放置溶液易变浑浊， 有细小 微粒析出， 且二盐酸组胺对热不稳定， 高温灭菌易降解。国外该产品采用的是无菌过滤， 无 菌保证水平远低于高压灭菌的注射液， 从临床使用角度存在一定的安全风险性。 因此， 如何 增强二盐酸组胺水溶液的稳定性， 避免存放期间溶液浑浊和微粒析出， 并能耐受高压灭菌， 成为目前制备质量稳定的二盐酸组胺注射液的难题。 发明内容 0004 鉴于二盐酸组胺的产品特性， 本发明的目的在于通过制剂的手段， 采用处方筛选 和调整的方式， 提供一种稳定的二盐酸组胺注射液及利于工。
6、业化生产的二盐酸组胺注射液 生产工艺。 0005 为了达到本发明的目的， 发明人通过大量试验筛选稳定剂、 助溶剂、 抗氧剂， 最终 得到了解决本发明技术问题的技术方案， 如下 ： 0006 一种二盐酸组胺注射液， 其特征在于 ： 含有如下重量份的组分 ： 0007 0008 0009 下面通过二盐酸组胺注射液的处方和研究试验来对本发明的技术方案进一步描 述 ： 0010 （1） 增溶剂、 稳定剂的筛选 0011 由于二盐酸组胺在水中稳定性差， 遇热易降解， 要制备成为小容量的注射液就 必须添加使其在溶液中稳定并耐受高压灭菌的物质。常用的此类辅料有乙醇、 丙二醇、 说 明 书 CN 104337。
7、760 A 3 2/9 页 4 PEG-400、 亚硫酸氢钠等。因此， 发明人通过一系列的试验摸索此类辅料的种类及用量。具 体地， 按下列的处方进行试验， 称取处方量的二盐酸组胺， 氯化钠， 溶于适量注射用水中， 加 入相应的辅料， 溶解混匀后， 补加注射用水定容至全量， 灌封于玻璃安瓿中， 熔封， 115灭 菌 30 分钟。60加速 10 天后观察试验结果， 试验内容和结果见表 1 0012 表 1 处方的组成、 用量及试验结果 0013 0014 由试验结果可知， 丙二醇能较好的对二盐酸组胺起到稳定作用， 注射剂中丙二醇 安全用量范围为 60%， 为了保证用药的安全性， 尽量减少有机助溶剂。
8、的用量。因此在本发 明的二盐酸组胺注射液中丙二醇的用量为全量的 1 10%（v/v） 。 0015 （2） pH 范围的确定 0016 按照表 2 的处方和 pH， 将制备的样品放置 60条件下 10 天后， 考察注射液的 pH、 含量和有关物质的变化， 结果见表 3。 0017 表 2 注射液的组成和 pH 0018 说 明 书 CN 104337760 A 4 3/9 页 5 0019 表 360条件下 10 天后， 各处方的 pH、 含量和有关物质的变化情况 0020 0021 试验结果表明， 二盐酸组胺注射液在pH为3.5-6.5的范围之内， 其性质更稳定。 因 此在本发明中， 二盐酸。
9、组胺注射液的 pH 范围优选为 3.5-6.5。 具体实施方式 0022 以下通过实施例进一步说明本发明， 但这些实施例不以任何方式限制本发明。 0023 实施例 1 ： 0024 处方 ： 0025 0026 说 明 书 CN 104337760 A 5 4/9 页 6 0027 制备工艺 ： 0028 量取 900ml 注射用水， 加入 1.405g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 100ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 3.5， 加入 0.1%（w/v） 的针用活 性炭， 搅拌后使用0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 。
10、每支分装0.5ml药液， 封口 后 121高温蒸汽灭菌 15 分钟， 灯检包装即得。 0029 实施例 2 ： 0030 处方 ： 0031 0032 制备工艺 ： 0033 量取 900ml 注射用水， 加入 1.405g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 50ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 4.5， 加入 0.1%（w/v） 的针用活 性炭， 搅拌后使用0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 每支分装0.5ml药液， 封口 后 121高温蒸汽灭菌 12 分钟， 灯检包装即得。 0034 实施例 3 ： 0035 处方 ： 0。
11、036 0037 制备工艺 ： 0038 量取 900ml 注射用水， 加入 2.809g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 75ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 6.0， 加入 0.1%（w/v） 的针用活 性炭， 搅拌后使用0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 每支分装0.5ml药液， 封口 后 121高温蒸汽灭菌 15 分钟， 灯检包装即得。 0039 实施例 4 ： 0040 处方 ： 0041 说 明 书 CN 104337760 A 6 5/9 页 7 0042 制备工艺 ： 0043 量取 900ml 注射用水， 。
12、加入 1.0g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 10ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 5.5， 加入 0.1%（w/v） 的针用活性炭， 搅拌后使用 0.22m 的滤膜过滤， 补加注射用水至 1000ml， 每支分装 0.5ml 药液， 封口后 115高温蒸汽灭菌 30 分钟， 灯检包装即得。 0044 实施例 5 ： 0045 处方 ： 0046 0047 制备工艺 ： 0048 量取 900ml 注射用水， 加入 2.0g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 100ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 p。
13、H 到 6.0， 加入 0.1%（w/v） 的针用活 性炭， 搅拌后使用0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 每支分装0.5ml药液， 封口 后 121高温蒸汽灭菌 15 分钟， 灯检包装即得。 0049 实施例 6 ： 0050 0051 制备工艺 ： 0052 量取 900ml 注射用水， 加入 1.405g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 75ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 5.0， 加入 0.1%（w/v） 的针用活 性炭， 搅拌后使用0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 每支分装0.5ml药液， 封。
14、口 后 121高温蒸汽灭菌 15 分钟， 灯检包装即得。 说 明 书 CN 104337760 A 7 6/9 页 8 0053 实施例 7 ： 0054 0055 制备工艺 ： 0056 量取 900ml 注射用水， 加入 3.0g 二盐酸组胺， 9.0g 氯化钠， 搅拌溶解后， 加入 100ml 丙二醇， 搅拌均匀， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 到 6.5， 加入 0.1%（w/v） 的针用活 性炭， 搅拌后使用0.22m的滤膜过滤， 补加注射用水至1000ml， 每支分装0.5ml药液， 封口 后 115高温蒸汽灭菌 15 分钟， 灯检包装即得。 0057 进一步地， 发明人对处方的。
15、稳定性进行了考察， 如下 ： 0058 影响因素试验 0059 对具体实施例 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7 制备的二盐酸组胺注射液样品 （去除外包装） 分别 进行高温 （60 2） 影响因素试验 10 天和高温光照 （4500Lx500Lx） 影响因素试验 10 天。于第 5 天， 第 10 天取样检测， 高温试验的结果见表 4， 光照试验结果表 5。 0060 表 4 高温试验结果 0061 说 明 书 CN 104337760 A 8 7/9 页 9 0062 结果表明所有样品在高温条件下放置 10 天后外观色泽、 澄明度、 pH、 含量和有关 物质均未见明显变化。 0063 表。
16、 5 光照试验结果 0064 说 明 书 CN 104337760 A 9 8/9 页 10 0065 0066 结果表明所有样品在高温条件 （60 2） 和光照条件 （4500Lx500Lx） 下放置 10 天后， 外观色泽、 可见异物、 pH、 含量和有关物质均未见明显变化。 0067 加速试验 0068 对具体实施例 6 的包装样品放置于 40 2， RH75%5% 的恒温恒湿箱内储存 六个月， 于第 1， 2， 3， 6 月末各取样一次检查， 试验结果见表 6。 0069 表 6 加速试验结果 0070 说 明 书 CN 104337760 A 10 9/9 页 11 0071 007。
17、2 结果表明实例6样品经过6个月的加速试验后， 外观色泽、 澄明度、 pH、 含量和有关 物质均未见明显变化。 0073 长期试验 0074 将实施例 7 的包装样品置于室温放置， 于第 3， 6， 9， 12 月末各取样一次检查， 试验 结果见表 7。 0075 表 7 长期试验结果 0076 0077 结果表明实例 6 样品经过 12 个月的长期试验后， 外观色泽、 可见异物、 pH、 含量和 有关物质均未见明显变化。 0078 试验结论 0079 以上影响因素试验、 加速试验和长期试验结果表明， 本发明制备的二盐酸组胺注 射液的产品具有良好的稳定性， 本发明有如下进步性 ： 0080 1） 二盐酸组胺注射液中加入丙二醇作稳定剂， 能耐受高压灭菌， 无菌保证水平高， 存放期间药液体系稳定。 0081 2） 组方合理， 工艺简单， 稳定性好。 具体地， 经高温、 高湿及强光照射条件下的影响 因素考察 10 天及 40加速试验 6 个月， 样品外观性状、 pH、 有效成分含量及有关物质等均 无明显变化。 说 明 书 CN 104337760 A 11 。