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1、(10)申请公布号 CN 104274487 A (43)申请公布日 2015.01.14 CN 104274487 A (21)申请号 201410465400.X (22)申请日 2008.11.19 102007055046.6 2007.11.19 DE 200880116516.5 2008.11.19 A61K 31/80(2006.01) A61P 7/04(2006.01) (71)申请人 弗路荣有限公司 地址 德国新乌尔姆 (72)发明人 D翁 C林根费尔德 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 赵蓉民 张全信 (54) 发明名称 清洗溶液。
2、 (57) 摘要 本发明描述了一种清洗溶液， 其主要适用于 外科手术， 特别是眼科手术， 该溶液中含有非牛顿 型流体。进一步描述了这种清洗溶液的应用。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104274487 A CN 104274487 A 1/1 页 2 1. 具有小于 1g/cm3的密度和 0.1 至 100mPas 之间的粘度的硅油用于制造在眼睛后面 区域中的外科手术中遏制血液的外科溶液的用途。 2. 根据权。
3、利要求 1 所述的用途， 其中所述外科手术是玻璃体或视网膜手术。 3. 根据权利要求 1 所述的用途， 其中所述外科溶液允许外科医生定位手术器械和手术 位置。 4. 根据权利要求 1 的用途， 其中所述外科溶液转移视网膜下液至玻璃体腔的后面区 域。 5. 根据权利要求 1-4 任何一项所述的用途， 其中所述溶液的特征在于， 所述硅油的所 述密度为 0.80 至 0.98g/cm3。 6.根据权利要求5所述的用途， 其中所述硅油所具有的粘度是在0.5至50mPas的范围 内。 7. 根据权利要求 5 所述的用途， 其中所述硅油所具有的粘度是在 2 至 10mPas 的范围 内。 8. 根据权利要。
4、求 1-7 任何一项所述的用途， 其中所述硅油是直链硅氧烷。 9. 根据权利要求 1-7 任何一项所述的用途， 其中所述硅油是取代或未取代的聚二甲基 硅氧烷。 10. 根据权利要求 1-7 任何一项所述的用途， 其中所述硅油由具有 2 至 10 个硅氧烷单 元的硅氧烷组成。 11. 根据权利要求 1-7 任何一项所述的用途， 其中所述硅油是苯基取代的。 12. 根据权利要求 1-7 任何一项所述的用途， 特征在于， 另外存在半氟化烷烃。 13. 根据权利要求 12 所述的用途， 其中所述硅油和所述半氟化烷烃的比例为使得所述 溶液的密度小于 1g/cm3。 14.根据权利要求12所述的用途， 其。
5、中所述硅油和所述半氟化烷烃的比例介于50:1至 1:2 之间。 15. 根据权利要求 1-14 任一项所述的用途， 特征在于， 另外存在一种或多种活性成分。 16. 根据权利要求 1-15 任一项所述的用途， 特征在于， 存在一种或多种不溶于水的活 性成分。 17. 根据权利要求 1-16 任一项所述的用途， 特征在于， 存在一种或多种药物、 抗氧化剂 和 / 或营养素。 18.根据权利要求1-17任一项所述的用途， 其中所述溶液可通过最大25管口径的插管 使用。 权 利 要 求 书 CN 104274487 A 2 1/5 页 3 清洗溶液 0001 本 申 请 是 分 案 申 请， 原 申。
6、 请 的 申 请 日 为 2008 年 11 月 19 日、 申 请 号 为 200880116516.5(PCT/EP2008/009769)、 发明名称为 “清洗溶液” 。 技术领域 0002 本发明涉及被用作外科手术， 特别是眼科手术中的清洗溶液的非牛顿型溶液。 背景技术 0003 在进行外科手术的过程中， 在手术过程中经常有必要进行清洗以清除手术区域所 不期望的物质。这里通常使用等渗生理盐水， 并可能加入添加剂。 0004 脊椎动物的诸多眼睛疾病是因为视网膜或玻璃体发生了病变。 玻璃体是眼睛的组 成部分并且用于保持眼睛的特定形状。玻璃体位于眼睛的视网膜和晶状体之间并且由约 98的水、 。
7、约 2的玻璃酸以及骨胶原纤维网构成， 由于该骨胶原纤维网的滞留能力保证了 水的稳定性。由此形成了玻璃体的凝胶状的稠度和透明性。 0005 对于眼睛疾病的治疗， 特别是对于视网膜的治疗， 如视网膜脱落的情况， 在近几年 快速地增长。对于进行该治疗的医生来说， 重要的是很好地识别出患病或受损的区域。一 个成功的外科手术， 特别是成功的眼科手术的前提是对解剖结构有很好的视野。 0006 这种类型的治疗中的一项是手术切除玻璃体。 为了切除玻璃体而在眼睛巩膜上实 施三个小的切口， 该切口到达玻璃体所在的后眼房。通过该切口就能使相应的医疗器械进 入到眼睛的内部。 为了使眼睛所受到的伤害降低到最小程度， 手。
8、术的切口必须非常得小。 在 手术过程中通常会采用生理盐水清洗手术区域。 0007 为了不至于因为在抽干稳定形成的玻璃体时的压力损失使得眼睛失去形状并且 由此造成二次伤害， 在玻璃体所在的位置的空腔中会注入一种代替液体， 以保持内压力恒 定。现有技术中， 由于等渗生理盐水的化学成分和物理特性， 人们常会使用其作为清洗溶 液， 因为这种等渗生理盐水溶液能够与玻璃体水分理想地溶合， 从而使两种液体毫无问题 地互相交溶。 0008 在治疗的过程中必须清洗外科手术的位置。同时也不可以限制手术区域的视野。 此外， 清洗溶液在生理特性上必须是相容的， 它必须是很容易被注入并容易清洗。 0009 目前已经发现。
9、， 通常使用的等渗生理盐水由于其与水有很好的可混性而具有的缺 陷是， 它也会与其它的液体如说房水和血液溶合并且由此使得该等渗生理盐水被染色或变 暗。这种变暗导致最不希望发生的对手术区域的视野的限制。 0010 此外， 标准的等渗生理盐水会添加谷胱甘肽和葡萄糖。 因为这种溶液不稳定， 所以 通常只在使用之前直接添加谷胱甘肽和葡萄糖， 这是高成本的并且会提高感染的几率。 0011 虽然在现有技术中提倡使用不同种类的填充液体， 但是在外科手术过程中一般只 使用水性溶液， 其优选地具有与水差不多的密度。 0012 在 DE 60107451T2 中描述了将等渗生理盐水作为在玻璃体切除手术过程中作为 清。
10、洗溶液使用的传统的眼科液。 在玻璃体切除手术之后必须注入代替(原)玻璃体的物质。 说 明 书 CN 104274487 A 3 2/5 页 4 与此相关的， 在 WO 03/079927 中描述到将全氟烷烃作为在外科手术中， 特别是视网膜手术 中使用的替代液体和填充制剂。这类全氟烷烃具有的优点是， 由于其高密度而特别聚集在 玻璃体的下部并且由此简化外科医生对视网膜的治疗。但是这一种高密度也具有缺点， 由 于高密度使得全氟烷烃长时间地施加在组织上。此外， 全氟烷烃的另一个缺点还在于它超 出一般的不菲的价格， 以及在另一方面， 其极强的憎水性和憎油性。在实际中， 全氟烷烃几 乎是既不溶于亲水性物质。
11、， 也不溶于亲油性或亲氟性物质， 这就使从玻璃体腔内部去除该 制剂变得非常困难并且会造成额外的费用。 0013 在进行不同切割比例的玻璃体切除手术过程中会产生进一步的问题。 一旦需要对 视网膜进行深度的工作时就会造成浮动， 从而使外科手术难以进行并且危及视网膜。 0014 由于目前公知的用于外科手术， 特别是用于眼科手术的清洗溶液的缺陷， 希望获 得一种改良的制剂。 发明内容 0015 本发明的任务在于提供简化外科医生实施外科手术并且预防二次伤害的清洗溶 液， 该清洗溶液易于使用， 在生理特性上具有兼容性和相容性， 并且相对于上面所提到的全 氟烷烃溶剂在价格上有明显的降低。此外， 本发明的任务。
12、还在提供用于眼部外科手术的清 洗溶液， 该清洗溶液在生理特性上具有相容性并且能够被很好地注入， 同时也允许对手术 区域拥有较好的视野并且简化对手术医疗器械的使用， 比如玻璃体切除手术。 具体实施方式 0016 如在权利要求 1 中所定义的， 通过一种用于外科手术， 特别是用于眼外科手术， 尤 其是玻璃体和视网膜手术的清洗溶液来完成该任务。 0017 令人意外地可以确定， 在外科手术中将非牛顿型流体， 特别是非水性并且不可与 水溶合的非牛顿型流体作为清洗溶液使用是有利的。因为这类溶液一方面不能与血液溶 合， 从而避免变暗并因此损害手术视野 ； 另一方面， 它能够减弱因使用医疗器械而造成的剪 切力。
13、。 这种情况一般在外科手术中是有利的， 主要是因为在使用医疗器械时， 其剪切力将会 产生不好的效果。 0018 通过使用根据本发明的清洗溶液就不会产生与手术位置处所存在的液体， 特别血 液的溶合， 从而使得医生拥有更好的手术视野成为可能。 此外， 阻止或避免组织在剪切力作 用下的浮动或运动。后者对于敏感的组织， 比如说视网膜尤其重要。 0019 实际上本发明就是将非牛顿型流体作为外科手术过程中的清洗溶液。 非牛顿型流 体被定义为一种溶液 ： 在此种液体中， 其剪应力在恒温状态下与速度梯度是不成比例的， 或 者说该剪应力接受对其造成影响的剪切力并且该剪应力因此减弱。 0020 此外， 所使用的清。
14、洗溶液不能或几乎不能与水体相溶合， 从而避免了与血液的溶 合并由此避免了染色。专业人员公知不适合或几乎不适合与水溶合的且生理上相容的液 体。对于不能与水混合或几乎不与水混合的液体理解为在水中几乎不溶、 难溶或非常难溶 的溶剂， 该溶剂每 100 份中少于 20 份的部分溶于水， 优选地少于 10 份， 尤其优选地少于 5 份。 0021 对于在眼科手术的进行过程中的应用， 非常有必要在玻璃体和清洗溶液之间作区 说 明 书 CN 104274487 A 4 3/5 页 5 别， 根据本发明的溶液使之成为可能。 同时， 应当在任何时候都能很好地看清玻璃体的基本 面， 从而简化外科手术， 特别是能够。
15、避免手术过程中的二次伤害。 0022 令人意外地发现， 具有特定密度和特定粘度的硅油特别适合成为外科手术， 尤其 是眼科手术中的清洗溶液， 并且， 它还不仅能完全取代费用较高的全氟化合物， 而且还有进 一步的优点。 0023 硅油在很久以前就是公知的， 在许多领域都会被使用， 譬如说在工业领域作为消 泡剂或者涂层 ； 此外还被用于化妆品， 比如说作为给予定型或者改善粘合性的物质。 在医疗 技术领域， 它主要是用于整形外科手术而被公知。 0024 根据应用领域可以借助各式各样的合成物以任意结构合成合成物。 不论环状硅酮 还是脂肪族硅酮， 特别是硅氧烷以及下属的聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 都可以。
16、在此找到。这 样， 脂肪族硅酮以及特别是硅氧烷的跨度从低分子到高分子， 而在其处于高分子状态时， 其 粘度将达到一百万毫帕 (mPas) 以上。 0025 生产制造硅油的方法是公知的， 并且硅油质量较好， 在价格方面也相对合理。 0026 发明者欣喜地发现， 专用的硅油特别适合于作为外科手术， 尤其是眼科手术的清 洗溶剂。 0027 根据本发明的应用的非牛顿型流体， 尤其是硅氧烷的重要优点是其与血液之间较 差的溶合性。 目前使用的清洗溶液与血液溶合， 这就会造成手术中的视野障碍。 硅氧烷不会 发生任何的溶合， 相反地它会构造出相界， 从而保证医生拥有很好的手术视野。除此之外， 硅油还能够遏制血。
17、液， 这样在某种情况下甚至起到产生止血的作用。 0028 根据本发明被使用的非牛顿型液体， 特别是硅氧烷， 所具有的透明性不会受到血 液或者其他水性溶液的影响， 除此之外它还拥有另一个优点。根据本发明的溶液优选地设 为相对于其他的溶液更适合作为玻璃体切除手术中的清洗溶液。当玻璃体发炎时， 当需要 对视网膜进行手术时， 或者当玻璃体的透明性较差时必须进行玻璃体切除手术以去除玻璃 体。无论在何种情况下都必须在去除玻璃体时使视网膜不会被一起剥离。玻璃体隔着玻璃 体膈膜 (Glasskoerpergrenzmembran) 紧挨着视网膜。此处， 当玻璃体已经变暗时， 更为重 要的是， 清洗溶液既不是暗。
18、的也不会因为血液和其他的成分而变暗。 0029 根据本发明实施的硅油的一项重要特征就是它的密度。只有这种密度小于 1.0g/ cm3， 也就是密度比水的密度还要小的硅油才是合适的。优选地， 硅油的密度的范围是 0.80g/cm3到 0.98g/cm3， 尤其优选地是在 0.90g/cm3到 0.98g/cm3之间。硅油由于相对于水 具有更小密度， 在这种情况下， 也能够对玻璃体腔体的上部区域进行填充。 通过注入根据本 发明的硅油制剂， 使得在玻璃体腔体后部的视网膜的液体将会被挤出。这将带来具有决定 性意义的优势， 特别是在对玻璃体腔体的前部进行手术的过程中。 在此， 根据本发明的注入 溶液不仅。
19、当作玻璃体的体积替换物使用， 并且也用作为视网膜稳定剂， 以避免玻璃体和视 网膜的萎陷。 0030 根据本发明的清洗溶液的另一个优点还应当归因于它的非牛顿型特征。已经发 现， 根据本发明的清洗溶液可以消除在靠近视网膜处实施的玻璃体切除手术中存在的视网 膜的振动和浮动。出于这些原因， 硅油还有助于更好地控制外科手术并且更安全地进行外 科手术， 并且由此简化外科手术。 0031 根据本发明的硅油的第二个重要的特性是其出色的粘度。 只有当硅油的粘性足够 说 明 书 CN 104274487 A 5 4/5 页 6 小时清洗溶液才能够通过很细的注射插管或针头得以注入或吸出。如果在温度为 25时， 并且。
20、环境压力以乌氏毛细管粘度计肖特测算为CT52时， 这一液体的粘度值不应该超过 100 毫帕。 0032 根据本发明的硅油的粘度在 0.1 毫帕至 100 毫帕之间， 由于其明显更低的粘度而 相对于现有技术中所使用的全氟烷烃更加出色。已经发现， 具有该范围内的粘度的硅油能 够被很好地加工。 该硅油能够通过在相应的外科手术中所使用的很细的注射插管很好地被 输送到眼睛内部并且又从中吸出。在对眼部进行手术时， 所使用到的注射插管的最大为 25 管口径， 而液体通过其非常窄的内腔流动。根据本发明的清洗溶液也可以通过这些注射插 管来给药。粘度高于 100 毫帕的硅油是黏稠的， 并且完全不能通过这种很细的注。
21、射插管得 以注入或吸出并且只能够通过较粗的注射插管有限地注入或吸出。低粘度的硅油， 比如说 粘度为 0.1 毫帕的硅油虽然具有极强流动性， 然而其气压以及与此相关联的其流动性过高 以至于无法得到合适的实施。此外， 粘度低于 0.1 毫帕的硅油在可消毒性方面又会有问题。 具有 1 个硅氧烷单元的硅酮因为有毒性而不适合作为应用于眼睛的溶液， 这就不是本发明 中所释义的情况。与之相反， 根据本发明的硅油正是因为考虑到其生物上的相容性而显得 十分出色。 0033 在这里尤其合适的硅油是那些粘度介乎于0.5毫帕至50毫帕之间的， 优选地介乎 于 1 毫帕至 20 毫帕之间的硅油。在这一范围内给出流动性和。
22、粘稠度之间适当的比例， 从而 这种硅油就能够通过相应的注射插管注入玻璃体腔内并且该种硅油的流动性如此之小以 至于其能够保持在该玻璃体腔内而不会通过其他的手术切口发散或透过视网膜发散。 硅油 的粘度尤其适合介于 2 毫帕至 10 毫帕之间。这样的硅油相对于粘度小于 2 毫帕的硅油来 说， 具有又多一倍的明显降低的流动性。上界为 10 毫帕的意义在于， 所允许的硅油的最佳 流动性并且由此能够产生尤其适合于眼科手术的注入溶液。 0034 根据发明的流动硅酮， 特别是硅氧烷被用作硅油， 其满足所要求的两种特征。 甲基 硅氧烷及其聚合物、 二甲基硅氧烷及其聚合物也十分合适。 硅酮是未取代的， 也可以是取。
23、代 的。如果进行取代， 则将与硅原子结合的氢原子取代成别的原子或者是一个分子团。常用 的取代基是链状的、 分支的或者环状的烷基， 该烷基具有1至18个碳原子， 或是具有6至15 个碳原子的芳基。烷基以及芳基其本身又可以被取代。取代基可以以嵌段的方式或者分散 的方式存在于硅氧烷链， 其中的一些部分可按公知的方式依照希望的特性被安置。 0035 在本发明中也特别考虑未取代的烷基和芳基硅油。 特别适合的是聚二甲基硅氧烷 (PDMS)， 其可以是未被取代的， 也可以是被取代的。 事实上， 对于可取代的硅酮， 芳基以及下 属的苯基是很好的取代基。 0036 硅油通常表现出不与水和血液溶合的特性。因为这种。
24、特性， 在将根据本发明的制 剂注入到眼睛的玻璃体腔中后， 在硅油和玻璃体之间的相界上形成界面。硅油和水的不同 的折射率在这里所具有的优点是， 医生在手术时能了解， 他手中的医疗器械位于何处， 是在 玻璃体中还是在硅油中， 并且他可以更好地判断， 玻璃体是否足够远。 相界的形成有助于医 生的定位。在这个方面， 其折射率与水的折射率能明显区分开来的硅油是适合的。在这方 面， 可取代硅油中， 因为苯基的折射率更高， 并拥有较高的透明度， 所以用苯基取代硅油具 有明显优势， 比如说苯基聚二甲基硅氧烷， 苯基聚甲基硅氧烷， 苯基聚三甲基硅氧烷， 二苯 基聚二甲基硅氧烷， 二苯基聚甲基硅氧烷， 二苯基聚三。
25、甲基硅氧烷。 由于更高的折射率使得 说 明 书 CN 104274487 A 6 5/5 页 7 水和硅油之间折射率的差距变得更大， 这样就为医生更好地显示了两种液体之间的界面。 这使得大大简化了外科手术的复杂性， 以取得更好的手术效果。 0037 对于适合于根据本发明的清洗溶剂的硅油， 也发现其他的物质 ： 正聚二甲基硅氧 烷、 异聚二甲基硅氧烷、 芳基取代 PDMS， 比如苯基聚二甲基硅氧烷、 二苯基聚二甲基硅氧烷、 聚苯聚二甲基硅氧烷、 烷基取代 PDMS， 比如甲基聚二甲基硅氧烷、 乙基聚二甲基硅氧烷、 丙 基聚二甲基硅氧烷等， 其他的取代的聚二甲基硅氧烷， 比如说含氟烷基取代PDMS。
26、。 该列举应 当是根据本发明的清洗溶剂中硅油的适合的取代基的例子， 而不作为限制。下面是一些适 合的化合物的示例性列举 ： 双二苯基乙基二硅氧烷、 二苯基六聚甲基硅氧烷、 辛基聚二甲基 硅氧烷、 辛酰聚二甲基硅氧烷、 辛酰聚甲基硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷、 二硅氧烷、 己基聚二甲 基硅氧烷、 己基聚甲基硅氧烷、 十二烷基聚二甲基硅氧烷、 十二烷基聚甲基硅氧烷、 聚甲基 硅氧烷、 甲基聚三甲基硅氧烷、 苯基乙基聚二甲基硅氧烷、 苯基乙基二硅氧烷、 苯基丙基乙 基聚甲基硅氧烷、 苯基丙基聚三甲基硅氧烷、 苯基聚三甲基硅氧烷、 三氟丙基聚二甲基硅氧 烷、 三氟丙基聚甲基硅氧烷、 三硅氧烷等等。 003。
27、8 正如上面所述的， 根据本发明的硅油将会被使用， 以此消除使用全氟烷烃带来的 缺点。基于相似的理由对半氟化烷烃的使用同样也不是优选的。由于半氟化化合物和硅酮 之间的很好的可溶合性， 在某些情况下溶入小部分的半氟化化合物也是有好处的， 比如说， 为了让密度和粘度达到预期目的。 优选地， 能够依赖于所使用的物质和预定的意图， 溶合最 多为体积的 10的半氟化烷烃。合适的半氟化烷烃例如在 EP0859751 中有描述。 0039 半氟化烷烃的使用提供了进一步的优势。 半氟烷烃比硅酮具有更高的对活性物质 的溶解力。 在优选的实施方式中可以为根据本发明的溶液添加一种或多种半氟化烷烃作为 活性物质的溶剂。
28、。就此而言， 活性物质可以是药物、 抗氧化剂、 眼睛的营养素或者也可以考 虑其他相似的活性物质。药物的例子可以是镇静剂 (lindernde Mittel) 或抗生素剂。抗 氧化剂例如是阻止自由基的化合物。营养素可以是是糖、 葡萄糖等。 0040 清洗溶液优选地为硅酮中的一种或多种半氟化烷烃部分可以根据期望的特征而 改变。借助半氟化烷烃不仅能够改善特定药剂的溶解性， 还能够调节密度。优选地， 半氟化 烷烃的部分占有大于 1的重量， 更优选地为大于 5的重量。专业人士能够通过少量的经 验尝试容易地调节出硅酮和半氟化烷烃之间合适的比例， 其中硅酮与半氟化烷烃的比例在 50:1 至 1:2 之间范围是尤其合适的。 0041 以上所描述的硅油适用于配制眼科手术的清洗溶液， 尤其也可以用于手术中的器 械， 特别是作为眼睛内部结构中操作的器械。根据本发明的制剂有利于在眼部手术中用于 清洗玻璃体腔。 根据本发明的制剂主要以清洗溶液的形式给出， 其可以应用在眼部手术， 尤 其是视网膜区域的手术中。 说 明 书 CN 104274487 A 7 。