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1、(10)申请公布号 CN 104288109 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104288109 A (21)申请号 201410585070.8 (22)申请日 2014.10.28 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 郑州合润生物制药有限公司 地址 451100 河南省郑州市新郑市梨河镇韩 城路 (72)发明人 闫敏敏 赵孝华 (54) 发明名称 一种氟苯尼考超分子制剂及其制备方法 (57) 。
2、摘要 本发明公开了一种氟苯尼考超分子制剂及其 制备工艺， 该制剂由以下重量份的原料制成 ： 氟 苯尼考 5-10 份， 大豆分离蛋白 5-20 份， 麦芽糊 精 5-20 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 10-40 份， 葡萄糖 或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种 20-80 份。制备工艺将大豆分离蛋白、 麦芽糊精搅 拌形成超分子客体为大豆分离蛋白与麦芽糊精接 枝聚合物， 再将制得的氟苯尼考乳液加到反应釜 中， 超声 30-60 分钟， 形成氟苯尼考分子嵌合在大 豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物分子客体的超 分子微乳， 干燥后加入辅料即得制剂。本发明研 制的氟苯尼考超分子。
3、制剂生物利用度高， 工艺简 便经济， 生产效率高， 安全环保， 重现性好， 制得的 产品既可以混饲又可以混饮， 因其用药方便， 可拌 料、 可饮水， 深受广大养殖户的欢迎。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104288109 A CN 104288109 A 1/1 页 2 1. 一种氟苯尼考超分子制剂， 其特征是 ： 该制剂由以下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考 5-10 份， 大豆分离蛋白 5-20 份， 麦芽糊精 5-20 份， 乙醇 - 纯化水 （。
4、1:1） 10-40 份， 葡萄糖或 蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种 20-80 份。 2. 根据权利要求 1 所述的氟苯尼考超分子制剂， 其特征是 ： 所述制剂由以下重量份的 原料制成 ： 氟苯尼考5-10份， 大豆分离蛋白5-20份， 麦芽糊精5-20份， 乙醇-纯化水 （1:1） 10-40 份， 葡萄糖或羟丙甲纤维素 20-80 份。 3. 根据权利要求 1 所述的氟苯尼考超分子制剂， 其特征是 ： 所述制剂由以下重量份的 原料制成 ： 氟苯尼考 7 份， 大豆分离蛋白 10 份， 麦芽糊精 10 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 35 份， 葡萄糖或蔗糖粉 （80。
5、 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种 50 份。 4. 根据权利要求 1 所述的氟苯尼考超分子制剂， 其特征是 ： 所述制剂由以下重量份的 原料制成 ： 氟苯尼考 5 份， 大豆分离蛋白 5 份， 麦芽糊精 5 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 20 份， 葡 萄糖、 蔗糖粉 （80 目） 以及羟丙甲纤维素合计 35 份。 5. 一种制备氟苯尼考超分子制剂的制备方法， 其特征是 ： 该方法包括以下步骤 ： 步骤一， 备料 ： 按以下重量份数称取原料 ： 氟苯尼考 5-10 份、 大豆分离蛋白 5-20 份、 麦 芽糊精 5-20 份、 乙醇 - 纯化水 （1:1） 10-40 份、 葡萄糖或蔗。
6、糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的 一种或几种 20-80 份 ； 步骤二， 先将大豆分离蛋白、 麦芽糊精溶于 5-10 倍的纯化水中， 以 50-70的加热温度 加热 40-60 分钟， 搅拌形成超分子客体为大豆分离蛋白与麦芽糊精接枝聚合物 ； 步骤三， 另将氟苯尼考加入上述比例的药用分散溶剂中， 搅拌使均匀分散， 并通过 300 目胶体磨进行细化， 使形成乳液 ； 步骤四， 将步骤三中得到的氟苯尼考乳液倒入步骤二中装有加热装置的大豆分离蛋 白 - 麦芽糊精接枝聚合物的反应釜中， 200-1000KW 超声 30-60 分钟， 使形成氟苯尼考分子 嵌合在大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物。
7、分子客体的超分子微乳 ； 步骤五， 将步骤四中得到的超分子微乳在 50-60下减压干燥 2-4 小时， 制备氟苯尼考 超分子 ； 步骤六， 最后在步骤五中制备的氟苯尼考超分子中按配比加入辅料 ： 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种， 制得超分子颗粒， 50-60减压干燥 1-2 小时， 40 目 进行整粒， 得超分子制剂， 工艺完毕。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征是 ： 所述步骤一中， 备料 ： 按以下重量份数 称取原料 ： 氟苯尼考 5 份， 大豆分离蛋白 5 份， 麦芽糊精 5 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 20 份， 葡 萄糖、 蔗糖粉 （。
8、80 目） 以及羟丙甲纤维素合计 35 份。 权 利 要 求 书 CN 104288109 A 2 1/5 页 3 一种氟苯尼考超分子制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种兽药生产工艺制剂， 具体涉及一种氟苯尼考超分子制剂及其制备 方法。 背景技术 0002 氟苯尼考 （Florfenicol）中文名称 ： 氟洛芬、 氟苯尼考或氟甲砜霉素， 是在八十 年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药， 1990 年首次在日本上市， 1993 年挪威批准该药治疗鲑的疖病， 1995 年法国、 英国、 奥地利、 墨西哥及西班牙批准用于 治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还。
9、批准用作猪的饲料添加剂， 预防和治疗猪 的细菌性疾病 （邱银生等， 1996） 。 氟苯尼考粉的生产工艺简单， 仅通过与辅料的简单混合制 备， 但使用过程中存在与饲料混合耗时费力， 容易造成混合不均、 混饲给药剂量不准确等缺 点， 生物利用度较低。检索的现有技术中 ： 申请号为 201210138126 的中国发明专利公开了 一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法， 该制备方法可以制成可溶性粉剂， 实验室制备时方 便可行， 但其制备过程繁琐， 不利于产业化推广。申请号为 201010160013 公开了一种含有 氟苯尼考的可溶于水的微粉及其制备方法， 只是简单的物理混合， 其适口性差且水溶效果 不好。
10、。 而最近公开的专利 ： 申请号为201310099557的中国发明专利公开了一种制备氟苯尼 考微晶体的生产方法， 该方法含有有机溶剂且用量大， 存在毒性及刺激性均较大， 临床应用 时不安全， 对动物机体损害大， 且有机溶剂成本高等问题。 发明内容 0003 本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷， 提供一种氟苯尼考超分子制剂及其 制备方法， 其生产工艺简单易行， 安全环保， 药物稳定性强， 药效维持时间长， 生物利用度 高， 可水溶， 用药方便。 0004 为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案 ： 一种氟苯尼考超分子制剂， 该制剂由 以下按重量份的原料制成 ： 氟苯尼考 5-10 份， 。
11、大豆分离蛋白 5-20 份， 麦芽糊精 5-20 份， 乙 醇 - 纯化水 （1:1） 10-40 份， 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种 20-80 份。本发明提供的氟苯尼考超分子制剂， 产品为固体， 易于保存与运输。 0005 基于上述技术方案， 所述上述制剂由以下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考 5-10 份， 大豆分离蛋白 5-20 份， 麦芽糊精 5-20 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 10-40 份， 葡萄糖或羟丙甲纤 维素 20-80 份。 0006 基于上述技术方案， 所述上述制剂由以下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考 7 份， 大豆 分离蛋白 10 。
12、份， 麦芽糊精 10 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 35 份， 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙 甲纤维素的一种或几种 50 份。 0007 基于上述技术方案， 所述上述制剂由以下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考 5 份， 大豆 分离蛋白 5 份， 麦芽糊精 5 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 20 份， 葡萄糖、 蔗糖粉 （80 目） 以及羟丙 甲纤维素合计 35 份。 说 明 书 CN 104288109 A 3 2/5 页 4 0008 基于上述技术方案， 一种制备氟苯尼考超分子制剂的制备方法， 该方法包括以下步骤 ： 步骤一， 备料 ： 按以下重量份数称取原料 ： 氟苯尼考。
13、 5-10 份、 大豆分离蛋白 5-20 份、 麦 芽糊精 5-20 份、 乙醇 - 纯化水 （1:1） 10-40 份、 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的 一种或几种 20-80 份 ； 步骤二， 先将大豆分离蛋白、 麦芽糊精溶于 5-10 倍的纯化水中， 以 50-70的加热温度 加热 40-60 分钟， 搅拌形成超分子客体为大豆分离蛋白与麦芽糊精接枝聚合物。 0009 步骤三， 另将氟苯尼考加入上述比例的药用分散溶剂中， 搅拌使均匀分散， 并通过 300 目胶体磨进行细化， 使形成乳液 ； 步骤四， 将步骤三中得到的氟苯尼考乳液倒入步骤二中装有加热装置的大豆分离蛋 白-麦芽。
14、糊精接枝聚合物的反应釜中， 200-1000KW超声30-60分钟， 使形成氟苯尼考分子嵌 合在大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物分子客体的超分子微乳 ； 步骤五， 将步骤四中得到的超分子微乳在 50-60下减压干燥 2-4 小时， 制备氟苯尼考 超分子 ； 步骤六， 最后在步骤五中制备的氟苯尼考超分子中按配比加入辅料 ： 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种， 制得超分子颗粒， 50-60减压干燥 1-2 小时， 40 目 进行整粒， 得超分子制剂， 工艺完毕。 0010 基于上述技术方案， 所述上述步骤一中， 备料 ： 按以下重量份数称取原料 ： 氟苯尼 考 5 份，。
15、 大豆分离蛋白 5 份， 麦芽糊精 5 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 20 份， 葡萄糖、 蔗糖粉 （80 目） 以及羟丙甲纤维素合计 35 份。 0011 本发明的有益效果 ： 本发明产品的生物利用度高， 用药方便， 水溶速度快， 同时改 善了药物的适口性。 在本发明提供的氟苯尼考超分子制剂中， 大豆分离蛋白是表面活性剂， 能降低水和空气的表面张力， 大豆分离蛋白与麦芽糊精的接枝聚合物， 有较强的乳化和分 散作用， 在搅拌混合时， 充分提高了氟苯尼考微乳与大豆分离蛋白、 麦芽糊精之间的反应， 使氟苯尼考的分散性、 乳化性明显增加， 该聚合物水溶性好， 无毒， 不与氟苯尼考发生化学 反应。
16、， 又具有良好的相容性， 对动物本身无任何刺激， 使用安全， 麦芽糊精具有溶解性好， 不 易吸潮， 稳定性好， 难以变质的特性， 能够防止氟苯尼考超分子制剂吸潮， 使其便于保存 ； 药 用乙醇 - 纯化水的复合溶剂， 有利于氟苯尼考的乳化， 使其更易嵌合到大豆分离蛋白与麦 芽糊精的接枝聚合物中， 提高氟苯尼考的被包合率， 使药效更持久， 释放更均匀， 生物利用 度更高。本发明的载体为大豆分离蛋白、 麦芽糊精， 可与氟苯尼考形成超分子结构， 两者均 具有以下优点 ： 无毒、 无致癌性、 不与药物发生化学变化、 不影响主药的化学稳定性、 不影响 药物的药效与含量检测、 能使药物得到最佳分散状态、 。
17、价廉易得。另外， 氟苯尼考均匀分散 在载体材料中， 在掩盖其原有药物异味的同时起到提高生物利用度的效果。本发明工艺简 便经济， 生产效率高， 安全环保， 重现性好， 制得的产品既可以混饲又可以混饮， 因其用药方 便， 可拌料、 可饮水， 深受广大养殖户的欢迎。 具体实施方式 0012 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。 0013 实施例 1 ： 一种氟苯尼考超分子制剂， 该制剂由以下重量份的原料制成 ： 说 明 书 CN 104288109 A 4 3/5 页 5 氟苯尼考 8 份， 大豆分离蛋白 15 份， 麦芽糊精 15 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 30 份， 葡 萄糖或羟丙。
18、甲纤维素 60 份。 0014 上述氟苯尼考超分子制剂的制备方法， 具体步骤是 ： 1） 将各 15 份的大豆分离蛋白、 麦芽糊精加入到 5 倍纯化水中， 搅拌均匀， 60加热 40 分钟， 搅拌形成超分子客体为大豆分离蛋白与麦芽糊精接枝聚合物 ； 2） 另将 8 份氟苯尼考加入 30 份药用乙醇 - 纯化水 （1:1） 的溶剂中， 搅拌使均匀分散， 并通过 300 目胶体磨进行细化， 使形成乳液 ； 3） 将得到的氟苯尼考乳液倒入装有加热装置的大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物 的反应釜中 ； 4） 900KW 超声 30 分钟， 使氟苯尼考分子嵌合在大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物分。
19、 子客体中， 形成氟苯尼考超分子乳液 ； 5） 将上述超分子乳液在 50下减压干燥 2-3 小时， 制备形成疏松的氟苯尼考超分子 ； 6） 加入辅料 ： 葡萄糖或羟丙甲纤维素 60 份， 制得超分子颗粒， 60减压干燥 1 小时， 40 目进行整粒， 即得该超分子制剂。 0015 实施例 2 ： 一种氟苯尼考超分子制剂， 其由以下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考 10 份， 大豆分离蛋白 20 份， 麦芽糊精 20 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 40 份， 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种 80 份。 0016 上述氟苯尼考超分子制剂的制备方法， 具体步骤是 ： 1） 将。
20、各 20 份大豆分离蛋白、 麦芽糊精加入到 7 倍纯化水中， 搅拌均匀， 70加热 30 分 钟 ； 2） 另将 10 份氟苯尼考加入 40 份的药用乙醇 - 纯化水 （1:1） 的溶剂中， 搅拌使均匀分 散， 并通过 300 目胶体磨进行细化， 使形成乳液 ； 3） 将氟苯尼考乳液倒入装有加热装置的大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物的反应 釜中 ； 4） 1000KW 超声 20 分钟使形成氟苯尼考分子嵌合在大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合 物分子客体中， 形成氟苯尼考超分子微乳 ； 5） 将上述超分子微乳在 60下减压干燥 2-3 小时， 制备形成疏松的氟苯尼考超分子 ； 6） 加入辅。
21、料葡萄糖、 蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种 80 份， 制得超分子颗粒， 50减压干燥 2 小时， 40 目进行整粒， 得超分子制剂。 0017 实施例3 ： 一种氟苯尼考超分子制剂， 其由以下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考5份， 大豆分离蛋白 5 份， 麦芽糊精 5 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 20 份， 葡萄糖、 蔗糖粉 （80 目） 以及 羟丙甲纤维素的合计 35 份 ； 上述氟苯尼考超分子制剂的制备方法， 具体步骤是 ： 1） 将各 5 份大豆分离蛋白、 麦芽糊精加入到 8 倍纯化水中， 搅拌均匀， 50加热 50 分 钟 ； 2） 另外将 5 份氟苯尼考溶于 20。
22、 份药用乙醇 - 纯化水 （1:1） 的溶剂中， 搅拌使均匀分 散， 并通过 300 目胶体磨进行细化， 使形成乳液 ； 3） 将氟苯尼考乳液倒入装有加热装置的大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物的反应 釜中 ； 说 明 书 CN 104288109 A 5 4/5 页 6 4） 800KW 超声 40 分钟使形成氟苯尼考分子嵌合在大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合 物分子客体中， 形成氟苯尼考超分子微乳 ； 5） 将上述超分子微乳在 55下减压干燥 3-4 小时， 制备氟苯尼考超分子 ； 6） 加入辅料 ： 葡萄糖、 蔗糖粉 （80目） 或羟丙甲纤维素合计35份， 制得超分子颗粒， 60 减。
23、压干燥 1.5 小时， 40 目进行整粒， 得超分子制剂。 0018 实施例4 ： 一种氟苯尼考超分子制剂， 其由一下重量份的原料制成 ： 氟苯尼考7份， 大豆分离蛋白 10 份， 麦芽糊精 10 份， 乙醇 - 纯化水 （1:1） 35 份， 葡萄糖或蔗糖粉 （80 目） 或 羟丙甲纤维素的一种或几种 50 份。 0019 上述氟苯尼考超分子制剂的制备方法， 具体步骤是 ： 1） 将各 10 份大豆分离蛋白、 麦芽糊精加入到 6 倍纯化水中， 搅拌均匀， 60加热 50 分 钟 ； 2） 另外将 7 份氟苯尼考溶于 35 份药用乙醇 - 纯化水 （1:1） 的溶剂中， 搅拌使均匀分 散， 并。
24、通过 300 目胶体磨进行细化， 使形成乳液 ； 3） 将氟苯尼考乳液倒入装有加热装置的大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合物的反应 釜中 ； 4） 700KW 超声 50 分钟使形成氟苯尼考分子嵌合在大豆分离蛋白 - 麦芽糊精接枝聚合 物分子客体中， 形成氟苯尼考超分子微乳 ； 5） 将上述超分子微乳在 50下减压干燥 3-4 小时， 制备氟苯尼考超分子 ； 6） 加入辅料葡萄糖、 蔗糖粉 （80 目） 或羟丙甲纤维素的一种或几种 50 份， 制得超分子 颗粒， 60减压干燥 1.2-1.5 小时， 40 目进行整粒， 得超分子制剂。 0020 实施例 5 ： 产品在猪场的适口性试验如下 ： 。
25、试验方法 ： 本申请人在河南新乡正大猪场对上述氟苯尼考超分子制剂进行适口性试 验。选取健康肥育猪 45 头， 随机分为 A、 B、 C 3 组， 每组 15 头。A 组为空白对照组， 不给药 仅饲喂饲料 ； B 组给予实施例 1 制备的氟苯尼考超分子制剂 （郑州合润生物制药有限公司提 供， 批号 20140901） ， 按 0.1% 混饲， C 组给予市场上购买的普通粉 （10% 氟苯尼考粉市场上购 买某兽药厂生产， 批号 20140902） 按 0.1% 混饲 ； A、 B、 C 3 组饲养管理相同， 在 4h 内 A、 B 两 组的料均被吃完， 而C组的料剩余一半左右。 实验结论 ： 本发。
26、明氟苯尼考超分子制剂对猪料 的适口性没有影响。 0021 实施例 6 ： 本发明氟苯尼考超分子制剂对猪支原体肺炎 （气喘病） 的疗效试验 ： 材料 ： A ： 10% 氟苯尼考超分子制剂， 实施例 1 制备的产品。 0022 B ： 10% 氟苯尼考粉， 购自市场销售产品。 0023 试验方法 ： 选取河南新乡正大猪场自繁自养、 日龄相近、 饲养管理条件基本相同、 确诊为猪支原体肺炎 （气喘病） ， 近期未给药的肥育猪 60 头， 随机分为 2 组， 即实验组、 对照 组， 每组 30 头。实验组按 0.1% 拌料， 给予按实施例 1 制备的氟苯尼考超分子制剂 A（郑州 合润生物制药有限公司提。
27、供， 批号 20140901） ， 连用 5 天 ； 对照组按 0.1% 拌料， 给予市场上 购买的普通粉 B （10% 氟苯尼考粉， 市场上购买某兽药厂生产， 批号 20140902） ， 连用 5 天， 两 组饲养管理相同。 0024 疗效判断方法 ： 治愈率 ： 用药期间， 给药猪临床症状完全消失， 精神、 食欲、 体温、 粪便、 呼吸等恢复正常 说 明 书 CN 104288109 A 6 5/5 页 7 的均为治愈， 根据各组动物治愈数计算其治愈率。 0025 有效率 ： 用药期间， 给药猪精神、 食欲好转， 症状减轻， 喘气症状明显减轻为有效， 根据每组动物中的有效数计算其有效率。。
28、 0026 无效率 ： 试验期间， 用药后临床症状未见减轻或继续恶化以及死亡的猪均判为无 效， 根据每组动物中的无效数计算其无效率。 0027 表 1 氟苯尼考超分子制剂对猪支原体肺炎 （气喘病） 的疗效试验结果 从试验结果可以看出 ： 10% 氟苯尼考超分子制剂的治疗效果优于 10% 氟苯尼考粉的治 疗效果。 0028 实验结论 ： 实验组的有效率和治愈率均比对照组高， 由此可见本发明的氟苯尼考 超分子制剂在治疗猪支原体肺炎 （气喘病） 疾病方面体现出良好的临床效果。 0029 与氟苯尼考粉相比， 本发明氟苯尼考超分子制剂在使用时加水即迅速溶解， 克服 了粉与饲料混合不均而导致局部药物浓度过低达不到治疗效果和局部浓度过高引起的中 毒反应等缺点。 同时， 本发明氟苯尼考超分子制剂适口性好， 提高了畜禽发病后采食量下降 而影响药物摄取的问题， 有利于提高治疗效果。 0030 综上所述， 本发明氟苯尼考超分子制剂生产工艺简单， 环保安全， 适口性好， 缓释 药物， 生物利用度更高， 临床应用效果显著。 说 明 书 CN 104288109 A 7 。