银杏叶提取物缓释微丸制剂.pdf

本发明涉及一种银杏叶提取物的缓释制剂，其为银杏叶提取物缓释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂、缓释包衣材料制成。该缓释制剂以中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置，以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、4小时、12小时和24小时的银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别在20-35％范围内、30-55％范围内、50-75％范围内和85％以上。并且本发明缓释制剂具有优良的释放性能。

权利要求书
1.  一种银杏叶提取物的缓释制剂，其为银杏叶提取物缓释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂、缓释包衣材料制成。

2.  权利要求1的银杏叶提取物缓释微丸，其中包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份、缓释包衣材料25-48重量份；或者其中包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份、缓释包衣材料35重量份。

3.  权利要求1的银杏叶提取物缓释微丸，其中：
所述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料、稳定剂、抗粘剂、增塑剂、致孔剂；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料10-30重量份、稳定剂0.5-4重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂5-15重量份、致孔剂3.5-10重量份；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料16重量份、稳定剂l重量份、抗粘剂3重量份、增塑剂8重量份、致孔剂7重量份；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料、稳定剂、抗粘剂、增塑剂；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料10-30重量份、稳定剂0.5-2重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂6-12重量份；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料为30重量份、稳定剂2重量份、抗粘剂2.5重量份、增塑剂7.2重量份；
所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素和硬脂酸中的任意一种或其任意比混合物；
所述的致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比混合物；
所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物；
所述的稳定剂为油酸、十六醇和十二烷基硫酸钠中的任意一种或其任意比混合物；和/或
所述的抗粘剂为滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。

4.  权利要求1的银杏叶提取物缓释微丸，其是由包括以下步骤的方法制备得到的：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸；进一步进，所述银杏叶提取物缓释微丸，其中还包括弱碱性物质；例如，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等；例如，以每160份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5～50份，例如6～30份，例如7～20份。

5.  制备权利要求1-4任一项的银杏叶提取物缓释微丸的方法，其包括以下步骤：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、任选的弱碱性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸。

6.  一种银杏叶提取物缓释胶囊，其包括硬胶囊壳以及密封在该硬胶囊壳内的微丸；进一步地，所述的微丸包括权利要求1-5任一项的银杏叶提取物缓释微丸，以及银杏叶提取物常释微丸。

7.  权利要求6的银杏叶提取物缓释胶囊，其中：
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸的填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸的粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合 物；
所述的银杏叶提取物常释微丸的促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸中还包括弱碱性物质；和/或
所述的银杏叶提取物常释微丸与银杏叶提取物缓释微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：2～5，例如1：2～4，例如1：3。

8.  一种银杏叶提取物缓释胶囊，其包括硬胶囊壳以及密封在该硬胶囊壳内的微丸；进一步地，所述的微丸包括：银杏叶提取物缓释微丸、银杏叶提取物中释微丸、和银杏叶提取物常释微丸三种微丸。

9.  权利要求8的银杏叶提取物缓释胶囊，其中：
所述的银杏叶提取物缓释微丸如权利要求1-4任一项所述；
所述的银杏叶提取物常释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂制成；
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸中还包括弱碱性物质；
所述的银杏叶提取物中释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份、缓释包衣材料10-20重量份；
所述的银杏叶提取物中释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份、缓释包衣材料15重量份；
所述的银杏叶提取物中释微丸中还包括弱碱性物质；
所述的银杏叶提取物中释微丸中的缓释包衣材料组成和制法如权利要求1-4任一项所述；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物；
其中所述的银杏叶提取物的常释微丸、中释微丸、缓释微丸三种微丸中的银杏叶提取物的重量比 为1：0.5～2：2～5，例如1：0.8～1.2：2～4，例如1：1：3。

10.  权利要求1-5任一项的银杏叶提取物缓释微丸、权利要求6-7的银杏叶提取物缓释胶囊、权利要求8-9的银杏叶提取物缓释胶囊，其以中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置，以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、4小时、12小时和24小时的银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别在20-35％范围内、30-55％范围内、50-75％范围内和85％以上(例如85～98％范围内)。

说明书银杏叶提取物缓释微丸制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种银杏叶提取物制成的制剂，特别是涉及一种银杏叶缓释微丸，更特别地是涉及一种具有稳定释放性能的银杏叶缓释微丸。本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术
银杏为落叶乔木，可高达40m。树干直立，树皮灰白。枝有长短两种，叶在短枝上簇生，在长枝上互生。叶片扇形，长4～8cm，宽5～10cm，先端中间2浅裂，基部楔形，叶脉平行，叉形分歧；叶柄长2.5～7cm。花期4～5月，果期7～10月。9～10月间采收，晒干。
银杏叶目前仍被中国医药用于治疗记忆丢失，胃部疼痛，痢疾，高血压、精神紧张和呼吸道问题如哮喘，支气管炎和循环不良及其引起的焦虑。银杏的活性成分是萜烯部分，其中包括银杏内酯和白果内酯。这些银杏黄酮－糖甙成分具有强大的抗氧化与清除自由基能力。
银杏叶提取物的药用价值与应用极为广泛。采用先进的技术、工艺和设备，通过进一步提取、分离和纯化，其药理作用更加明显，除具有显著的拮抗PAF受体外，还可以在抗炎、抗过敏、扩张血管、保护心脑血管、改善外周血液循环、降低血清胆固醇及辅助抗癌等方面发挥药效，可以广泛应用于心脑血管、神经等系统疾病的防治和保健。
据了解，CFDA目前批准了数十种银杏叶提取物剂型，国产厂家生产的包括银杏叶片、胶囊、颗粒、软胶囊、分散片、丸、酊、滴剂、口服液、银杏叶提取物注射液等，目前康恩贝银杏叶制剂的销售额主要来自银杏叶片和胶囊。
银杏叶提取物(Ginkgo biloba P.E.)的药用价值是众所周知的，主要包括以下各个方面。
促进循环：银杏叶提取物能同时促进大脑和身体肢体的循环。银杏叶提取物的一个主要保健功能就是抑制一种称为血小板活化因子(PAF)的物质，PAF是一种从细胞中释放的介质，其会导致血小板聚集(堆积在一起)。高含量的PAF会导致神经细胞损伤，中枢神经系统血流量降低，发炎，和支气管收缩。与自由基非常相似，高PAF水平也会导致衰老。银杏内酯和白果内酯可在缺血(体内组织缺少氧气)时期内保护中枢神经系统的神经细胞不受损伤。该功能可能能对苦于中风的患者有辅助治疗的作用。除了抑制血小板粘着外，银杏提取物调节血管张力和弹力。换句话说，其可令血管循环更加有效率。该提升循环效率作用对循环系统中的大血管(动脉)和较小血管(毛细血管)都有同样作用。
抗氧化：银杏叶提取物可能在大脑，眼球视网膜和心血管系统中可发挥抗氧化特性。其在大脑和中枢神经系统中的抗氧化作用可能有助于防止因年龄导致的大脑功能衰落。银杏叶提取物在大脑中的抗氧化功能特别使人感兴趣。大脑和中枢神经系统特别易受自由基攻击。自由基导致大脑损伤被广泛 认为是导致伴随衰老而来的多种疾病的影响因素，其中甚至包括阿兹海默症。
抗衰老：银杏叶提取物提升大脑血流量并对神经系统有极好的滋补作用。包含上万患者的数百次科学研究证实了银杏叶提取物的功效对包括大脑血流不足和老年患者的智力衰退在内的诸多问题的效力。银杏对许多衰老的可能症状都有很好的效果，例如：焦虑和忧郁、记忆损伤、难以集中注意力，机敏度下降、智力下降、眩晕，头痛耳鸣(耳中鸣响)、视网膜黄斑部退化(成人失明的最普遍原因)、内耳骚动(其会导致部分失聪)、末端循环不良、阴茎血流不良导致的阳痿
痴呆：例如可用于阿兹海默症和记忆力提升。科学家回顾了所有已出版的对银杏和轻微记忆损伤的高质量研究，并得出结论：银杏在提升记忆力和感知功能方面较安慰剂明显更加有效。银杏在欧洲被广泛用于治疗痴呆。银杏被认为可有助于防止或治疗这些脑部紊乱的原因是其可增加脑部血流量及其抗氧化功能。尽管许多临床试验有科学上的缺陷，银杏可能增加阿兹海默症患者思考能力，学习能力和记忆力的证据仍被抱以很大期望。
经前不快和性功能：一次评价银杏叶提取物对有月经前不快症状妇女益处的双盲受控安慰剂研究，该试验包括143名年龄在18-45岁的妇女，并跟踪她们两个月经周期。在第一个周期的第16天每个妇女都收到银杏叶提取物(每天两次，每次80mg)或安慰剂，治疗持续至下一周期的第5天，并在该周期的第16天重新开始。结果令人印象深刻。和安慰剂比较，银杏明显地减轻月经前不快症状的主要征候，特别是乳房疼痛和情绪不稳。尽管目前没有关于此功能的双盲试验根据，但病例报告和开放研究提出银杏能使因扑洛扎克类药物及其它抗抑郁药物而来的性功能不良好转。
眼部问题：银杏中的类黄酮也许能停止或缓解某些视网膜病变。视网膜受损有许多可能原因，包括糖尿病和视黄斑病变。视黄斑病变(一般称为老年黄斑病变或ARMD)是渐进的退化性眼部疾病，并易发生于老年人身上。其是美国导致失明的主要原因。研究提出银杏也许有助于保持ARMD患者的视力。
高血压。银杏叶提取物可以同时减轻血胆固醇、三醋酸甘油脂、极低密度脂蛋白对人体的不利影响，减轻血脂，改善微循环，抑制凝血，这些对高血压的治疗效果显著。
糖尿病。目前医学上已经有使用银杏叶提取物代替胰岛素供糖尿病人使用的药物了，说明银杏叶具备胰岛素的调节血糖的功能，很多的葡萄糖耐量试验都证明了银杏叶提取物对调节血糖、改善胰岛素抵抗，从而减少胰岛素抗体、增强胰岛素的敏感性效果明显。
众所周知的，银杏叶为银杏科植物银杏(Ginkgo biloba L.)的干燥叶，具有敛肺、平喘、活血化淤、止痛的功效。银杏叶制剂主要用于动脉硬化及高血压所致的冠状动脉供血不全、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓、脑血管痉挛等症，目前已成为改善脑及末梢血液循环障碍的理想药物。通常认为其有效成分是黄酮类(≥24％)(WANG M,GUZILINUER T.Clinical efficacy of Yinxingdamo Injection combined with antithrombotic therapy for treating the patients with acute coronary syndrome[J].Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学),2011,28(13):1379-1381)和内酯类化合物(≥6％)(Mauri P,Palma A D,Pozzi F,et al.LC-MS characterization of terpene lactones in plasma of experimental animals treated with Ginkgo biloba  extracts correlation with pharmacological activity[J].J Pharm Biomed Anal,2006,40:763-768；王旋,顾振纶,秦振红,等.银杏内酯A和B混合物对大鼠永久性局灶性脑缺血的保护作用[J].中草药,2007,38(2):241-244)。以槲皮素、山萘酚和异鼠李素为苷元的黄酮醇苷类成分是银杏黄酮的最重要的组成部分，主要以与葡萄糖、鼠李糖等结合成糖苷的形式存在；内酯类成分主要包括银杏内酯A(ginkgolideA,GLA),银杏内酯B(ginkgolideB,GLB),银杏内酯C(ginkgolideC,GLC)及白果内酯(bilobalide,BLL)。所以多以这两大类成分作为指标性成分，进行银杏叶片及相关制剂的体内药动学研究，从而反映给药后药物在体内的吸收情况。
由于槲皮素是银杏黄酮的主要水解苷元之一，因此研究中多以该成分的含量代表总黄酮，生物样品中槲皮素的测定方法主要包括LC-MS(WANG L,MORRIS M E.Liquid chromatography–tandem mass spectroscopy assay for quercetin and conjugated quercetin metabolites in human plasma and urine[J].J Chromatogr B,2005,821(2):194-201；HONG Y J,MITCHELL A E.Metabolic profiling of flavonol metabolites in human urine by liquid chromatography and tandem mass spectrometry[J].J Agric Food Chem,2004,52(22):6794-6801)、HPLC-UV(SALKA E,NIELSEN,LARS O D.Column-switching high-performance liquid chromatographic assay for the determination of quercetin in human urine with ultraviolet absorbance detection[J].J Chromatogr B Biomed Sci,1998,707(1/2):81-89)、、HPLC-ECD(ERLUND I,ALFTHAN G,SIREN H,et al.Validated method for the quantitation of quercetin from human plasma using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection[J].J Chromatogr B Biomed Sci,1999,727(1/2):179-189)和HPLC-电化学检测器(王大力,狄斌,李龙,程明川.银杏叶片中银杏黄酮在Beagle犬体内的药动学研究[J].中国现代应用药学,2012,29(06):483-486)等多种。药代动力学研究结果显示，以槲皮素为指标性成分，Beagle犬口服给药银杏叶片后(给药剂量：每只动物给药2片，约合总黄酮醇苷19.2mg)，大约在1.5小时达到最高血药浓度，峰浓度约为15.9ng/mL，并在8小时左右出现双峰现象；在另一项研究中(崔海珍.银杏叶鼻用原位凝胶剂的研究[D].延边大学,2010)，研究者设计了银杏叶提取物原位凝胶，并对比了其与银杏叶片的相对生物利用度，结果显示，凝胶剂峰浓度高于片剂，但消除较快，3小时后即无法检出，经计算其相对生物利用度约为80％左右。
近年的一些研究显示，银杏内酯是一种天然的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，对心脑血管系统具有显著的疗效，其中尤以银杏内酯B对PAF产生的拮抗作用最强。所以随着检测手段的不断更新，在银杏叶片或其它银杏叶提取物制剂的质量评价和药代动力学研究中，银杏内酯越来越引起人们的重视。张富赓等(张富赓,刘振国,刘昌孝.国产和进口银杏叶片中萜类内酯的比较[J].药物评价研究,2011,34(01):35-38)采用HPLC-ECD法测定并对比了国产和进口银杏叶片中各种内酯的含量；王长虹等(王长虹,李宏,侴桂新,程雪梅,张芳,王峥涛.银杏叶滴丸剂与片剂的药动学及生物等效性评价[J].中国新药与临床杂志,2005,12:946-950)制备了银杏叶提取物滴丸剂，并以家兔为试验动物，对比了其与银杏叶片的药代动力学差异，以银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的血药浓度作为指标， 结果显示，家兔分别口服银杏叶滴丸剂及片剂后GLA,GLB,GLC及BLL均符合一房室模型。口服滴丸剂后GLA,GLB,GLC及BLL相对于口服片剂的生物利用度分别为104％,109％,112％和110％。两种制剂的药动学参数无显著差异。随着检测手段的进步，同时测定生物样本中多种成分的含量成为可能。吴彩胜等(吴彩胜等.HPLC-MS/MS法测定银杏7种有效成分在犬血浆中浓度以及银杏叶酊剂的相对生物利用度[J].中国新药杂志,2013,22(01):93-99)采用HPLC-MS-MS联用法对给药后血浆样品中的银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、槲皮素、山萘酚和异鼠李素等7种成分进行了同时测定，并对比了银杏叶酊剂与银杏叶片、滴丸的相对生物利用度。不同制剂中，7个有效成分的吸收差异较大，并且各成分的相对生物利用度并不统一。
除动物试验以外，关于健康志愿者口服银杏叶提取物后的药代动力学也有报道。Fourtillan等(Fourtillan JB,Brisson AM,Girault J,Ingrand I,Decourt JP,Drieu K,et al.Pharmacokinetic properties of Bilobalide and Ginkgolides A and B in healthy subjects after intravenous and oral administration of Ginkgo biloba extract(EGb 761).Therapie.1995；50(2):137-44)研究健康志愿者空腹或餐后口服以及静脉给药银杏叶提取物后，主要活性成分GLA、GLB和BLL的药代动力学特征。研究发现，空腹给予银杏叶提取物后，GLA、GLB和BLL的平均绝对生物利用度分别为80％、88％和79％。大部分药物以原形从尿中排出，GLA、GLB和BLL分别为72.3％、41.4％和31.2％，口服后消除半衰期分别为4.50,10.57和3.21小时。食物对GLA、GLB和BLL的药物动力学特征影响很小。
当前在临床上可使用的银杏叶制剂主要是片剂、胶囊剂和滴丸剂，这些制剂均是常规制剂，每天通常需要服用三次，用于预防心脑血管疾病，在临床上使用多年，有多家药厂生产，市场需求量大，市场前景好，但服用次数频繁，一般人们仅服用一次，往往漏服后两次是非常普遍的，因而影响预防的效果。
因此，提供一种具有长效作用的银杏叶制剂，仍是本领域药学界关注的技术攻关热点。然而，由于本提取物有效成分复杂，含量低，给药剂量大，剂型设计的难度大。有效成分的复杂性给实现单一有效成分纯化带来挑战，工艺复杂，成本昂贵。例如可以每天口服一次，以期提高患者用药的顺从性和预防效果，仍是本领域技术人员努力研究的工作。
发明内容
针对现有技术中存在的银杏黄酮和银杏内酯缓释效果不能同步，缓释效果差，血药浓度波动大，生物利用度低等缺点。本发明的目的在于提供一种具有优良制剂性质的银杏叶缓释制剂，特别是具有如本发明所述优良制剂性质的银杏叶缓释微丸制剂例如该微丸用硬胶囊壳密封的缓释微丸胶囊剂。已经发现，本发明银杏黄酮和银杏内酯具有同步缓释的性能。特别是，本发明已经出人意料地发现，具有本发明配方特征的银杏叶缓释微丸制剂是一种具有稳定释放性能的银杏叶缓释微丸制剂，尤其在其经长期贮藏后微丸制剂中的黄酮类成分能够基本上按原始比例地释放。本发明基于此发现而得以完成。
在本发明中，如未另外说明，制得的银杏叶缓释制剂以如下方法测定其在不同时间点的释放度： 以中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，在2小时、4小时、12小时和24小时测定的总黄酮醇苷和萜类内酯的释放百分量(％，分别以释放量占制剂中总黄酮醇苷和萜类内酯的量的百分数计)。制剂中的总黄酮醇苷(及槲皮素、山柰素、异鼠李素、及其比例关系)和萜类内酯(及白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C)含量以及这些物质在释放液中的释放量照中国药典2010年版一部1079页所载“银杏叶片”中的[含量测定]项下的方法进行。
本发明提供一种能够维持24小时的有效血药浓度且银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯的累积释放度均在85％以上的一种新型的含银杏叶提取物的缓释微丸及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种银杏叶提取物的缓释制剂，其为银杏叶提取物缓释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂、缓释包衣材料制成。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，其中包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份、缓释包衣材料25-48重量份。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，其中包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份、缓释包衣材料35重量份。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料、稳定剂、抗粘剂、增塑剂、致孔剂。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料10-30重量份、稳定剂0.5-4重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂5-15重量份、致孔剂3.5-10重量份。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料16重量份、稳定剂l重量份、抗粘剂3重量份、增塑剂8重量份、致孔剂7重量份。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料、稳 定剂、抗粘剂、增塑剂。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料10-30重量份、稳定剂0.5-2重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂6-12重量份。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料为30重量份、稳定剂2重量份、抗粘剂2.5重量份、增塑剂7.2重量份。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素和硬脂酸中的任意一种或其任意比混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的稳定剂为油酸、十六醇和十二烷基硫酸钠中的任意一种或其任意比混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，所述的抗粘剂为滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，其是由包括以下步骤的方法制备得到的：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸。
根据本发明第一方面的银杏叶提取物缓释微丸，其中还包括弱碱性物质。在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等。已经出人意料地发现，当添加特定量的某种/某些弱碱性物质时，缓释制剂在长期留样中，其槲皮素与山柰素溶出比例与初始状态一致，而当未添加此特写量的特定弱碱性物质时，缓释制剂在经长期贮藏后槲皮素与山柰素溶出比例与初始状态相比会发生显著变化。在一个实施方案中，本发明缓释制剂中以每160份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5～50份，例如6～30份，例如7～20份。已经发现，过高或过低量的上述弱碱性物质均不能实现上述效果或者会引发其它不可接受的问题。尽管这些黄酮类化合物没有典型的酸碱变化特征，但是出人意料的是它们在未添加本发明特定种类和特定量的弱碱性物质时，随着制剂贮藏过程的延长，某些黄酮类化合物的溶出性质会发生变化；而使用本发明的弱碱性物质时可以克服此问题。在一个实施方案中，所述弱碱性物质是与所述银杏叶提取物一起添加到所述 缓释微丸中的。
进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述银杏叶提取物缓释微丸的方法，其包括以下步骤：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、任选的弱碱性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸。
进一步地，本发明第三方面提供了一种银杏叶提取物缓释胶囊，其包括硬胶囊壳以及密封在该硬胶囊壳内的微丸。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的微丸至少包括本发明第一方面任一实施方案所述的银杏叶提取物缓释微丸。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的微丸还任选地包括银杏叶提取物常释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂制成。本领域技术人员公知，术语“常释微丸”是以常规释放即立即释放方式释放药物的微丸，以区别于缓释微丸。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸的填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸的粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸的促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸是由包括以下步骤的方法制备得到的：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸，即得。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸中还包括弱碱性物质。在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等。在一个实施方案中，常释微丸中以每160份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5～50份，例如6～30份，例如7～20份。
根据本发明第三方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸与银杏叶提取物缓释微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：2～5，例如1：2～4，例如1：3。
进一步地，本发明第四方面提供了一种银杏叶提取物缓释胶囊，其包括硬胶囊壳以及密封在该硬胶囊壳内的微丸。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的微丸包括：银杏叶提取物缓释微丸、银杏叶提取物中释微丸、和银杏叶提取物常释微丸三种微丸。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物缓释微丸如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂制成。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物常释微丸中还包括弱碱性物质。在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等。在一个实施方案中，常释微丸中以每160份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5～50份，例如6～30份，例如7～20份。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份、缓释包衣材料10-20重量份。本领域技术人员公知，术语“中释微丸”是以中等缓慢速度释放即中速释放方式释放药物的微丸，以区别于缓释微丸和常释微丸。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份、缓释包衣材料15重量份。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸中还包括弱碱性物质。在一个实施方案中，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等。在一个实施方案中，中释微丸中以每160份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5～50份，例如6～30份，例如7～20份。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸中的缓释包衣材料组成和制法如本发明第一方面任一实施方案所述。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸是由包括以下步骤的方法制备得到的：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物。
根据本发明第四方面的银杏叶提取物缓释胶囊，其中所述的银杏叶提取物的常释微丸、中释微丸、缓释微丸三种微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：0.5～2：2～5，例如1：0.8～1.2：2～4，例如1：1：3。
根据本发明，所述的银杏叶缓释制剂具有本发明任一实施例所述的配方组成。由于本发明采用常规方法制备缓释制剂，并获得本发明所述技术效果，因此本发明配方组成可以不因制备工艺而可以独立存在。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相 应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
根据本发明，本发明各种制剂中所使用的银杏叶提取物，如未另外说明，是指符合中国药典2010年版一部392页所载“银杏叶提取物”标准的银杏叶提取物，例如，主要含总黄酮醇苷(在本发明中亦可称为银杏黄酮、银杏总黄酮、总黄酮等，其通常是以槲皮素、山柰素、异鼠李素三者计)>24％，槲皮素与山柰素峰面积比0.8-1.2，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值大于0.15；含银杏总内酯(在本发明中亦可称为萜类内酯、银杏萜内酯、萜内酯等，其通常是以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C四者计)>6％；银杏酸<10ppm。
在本发明中，提及含水乙醇时，如未另外说明，均是指30％～80％的乙醇。
根据本发明，所述的银杏叶缓释制剂具有本发明任一实施例所述的配方组成。由于本发明采用常规方法制备缓释制剂，并获得本发明所述技术效果，因此本发明配方组成可以不因制备工艺而可以独立存在。
根据本发明的任一方面的任一实施方案，所述包衣或未包衣的微丸还可以通过以下方式制备得到：将填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，加水或30～80％乙醇(例如约50％乙醇)制软材，用挤压抛丸造粒机制成24-40目表面光滑的圆球形空白丸芯，烘干；将银杏叶提取物和促溶剂溶解于20～40％乙醇(例如约30％乙醇)中制成溶液；使空白丸芯在流化床中，保持丸芯的温度为30℃，然后将该溶液均匀的喷涂在空白丸芯上，制得表面光滑的圆球形含药微丸，即得。
本发明的银杏叶提取物制剂可以同时控制银杏总黄酮、银杏萜内酯的释放，在以中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置，以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、4小时、12小时和24小时的银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别在20-35％范围内、30-55％范围内、50-75％范围内和85％以上(例如85～98％范围内)。本发明的银杏叶制剂可以控制银杏总黄酮、银杏萜内酯的同步释放，用于临床治疗具有给药次数少、血药浓度波动小的优点，并且可以实现每天一次用药。
本发明的制备方法具有工艺简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和 修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
在以下具体实例部分，如未另外提及，制备制剂组合物时是以每100000个单位制剂的投料量进行制备的。在下面实例中所用的原料银杏叶提取物，经测定，其槲皮素与山柰素峰面积比为0.97，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值为0.231，总黄酮醇苷30.4％，萜类内酯8.6％，银杏酸<2ppm，其余特征满足药典标准。
实施例1：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂：
1、丸芯组成：
银杏叶提取物160重量份、
淀粉(填充剂)170重量份、
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)20重量份、
微晶纤维素(粘合剂)20重量份、
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30，促溶剂)3重量份、
缓释包衣材料25重量份。
2、缓释包衣材料组成：
乙基纤维素(成膜材料)10重量份、
癸二酸二丁酯(增塑剂)10重量份、
羟丙基甲基纤维素(致孔剂)3.5重量份、
十六醇(稳定剂)0.5重量份、
滑石粉(抗粘剂)1重量份。
3、缓释微丸的制备：
步骤(1)：将银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂混合均匀，加水制备软材，用挤压抛圆造粒机制成20-35目的圆形含主药微丸，烘干，筛取最佳的20-30目小丸，为含药微丸；
步骤(2)：将缓释包衣材料中的各组分用水配制成固体含量为18％的水分散体，均匀搅拌成混悬液，使制成缓释包衣液，备用；
步骤(3)：将步骤(1)制得的含药微丸装入流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用流化床底喷包衣制得缓释微丸；
步骤(4)：将步骤(3)制得的缓释微丸分装于硬胶囊壳中，制成呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
4、体外释放度检查：取本品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于2小时、4小时、12小时和24小时分别取样5ml(并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的水)，滤 过，取续滤液，作为供试品溶液；照药典方法测定溶液中的总黄酮醇苷浓度/溶出量(包括槲皮素、山柰素、异鼠李素三者浓度/溶出量)以及萜类内酯浓度/溶出量(包括白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C四者浓度/溶出量)。
另照药典方法测定制剂中的总黄酮醇苷含量(包括槲皮素、山柰素、异鼠李素三者含量)以及萜类内酯含量(包括白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C四者含量)。计算在不同时间的总黄酮醇苷累积释放度(％)以及萜类内酯累积释放度(％)。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围231.830.320-35％453.154.430-55％1272.774.650-75％2497.397.685～98％
在一个补充的试验中，将以上步骤(1)中制软材时使用的润湿剂水改为30％乙醇、50％乙醇、或80％乙醇来制备缓释制剂，结果使用不同润湿剂所得缓释制剂在24小时内的各时间点的两类成分的累积释放度与使用水为润湿剂的缓释制剂相当，无明显区别。
在一个补充的试验中，在步骤(2)中将缓释包衣材料中的各组分用水配制成固体含量为10％或25％的水分散体来制备缓释制剂，结果使用不同缓释包衣材料溶液所得缓释制剂在24小时内的各时间点的两类成分的累积释放度与实施例1的缓释制剂相当，无明显区别。
在一个补充的试验中，在步骤(3)中使用包衣锅而不用流化床进行微丸包衣，制备缓释制剂，结果使用包衣锅包衣所得缓释制剂在24小时内的各时间点的两类成分的累积释放度与实施例1的缓释制剂相当，无明显区别。
实施例2：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂：
1、丸芯组成：
银杏叶提取物160重量份、
微晶纤维素(填充剂)120重量份、
淀粉(崩解剂)40重量份、
蔗糖(粘合剂)30重量份、
聚乙二醇(促溶剂)3重量份、
缓释包衣材料48重量份。
2、缓释包衣材料组成：
聚丙烯酸树脂(成膜材料)30重量份、
柠檬酸三乙酯(增塑剂)12重量份、
油酸(稳定剂)2重量份、
微粉硅胶(抗粘剂)4重量份。
3、缓释微丸的制备：
步骤(1)：将银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂混合均匀，加水制备软材，用挤压抛圆造粒机制成20-35目的圆形含主药微丸，烘干，筛取最佳的20-30目小丸，为含药微丸；
步骤(2)：将缓释包衣材料中的各组分用水配制成固体含量为20％的水分散体，均匀搅拌成混悬液，使制成缓释包衣液，备用；
步骤(3)：将步骤(1)制得的含药微丸装入流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用流化床底喷包衣制得缓释微丸；
步骤(4)：将步骤(3)制得的缓释微丸分装于硬胶囊壳中，制成呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
4、体外释放度检查：照实施例1的方法进行，本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围221.220.520-35％435.333.730-55％1253.754.350-75％2486.785.685～98％
实施例3：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂：
1、丸芯组成：
银杏叶提取物160重量份、
微晶纤维素(填充剂)158重量份、
交联聚维酮(崩解剂)45重量份、
羟丙甲基纤维素(粘合剂)26重量份、
聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30促溶剂)3重量份、
缓释包衣材料42.9重量份。
2、缓释包衣材料组成：
乙基纤维素(成膜材料)28重量份、
柠檬酸三乙酯(增塑剂)10重量份、
十二烷基硫酸钠(稳定剂)0.9重量份、
滑石粉(抗粘剂)4重量份。
3、缓释微丸的制备：
步骤(1)：将填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，加50％乙醇制软材，用挤压抛丸造粒机制成24-40目表面光滑的圆球形空白丸芯，烘干，筛取最佳的24-35目小丸，为空白微丸，备用；
步骤(2)：将上述的银杏叶提取物、促溶剂分别加入到50℃不断搅拌的30％的乙醇溶液中，搅拌成 均匀的溶液；空白丸芯在流化床中，保持丸芯的温度为30℃，然后将该溶液均匀的喷涂在步骤(1)所得的空白丸芯上制得表面光滑的圆球形含药微丸；
步骤(3)：将步骤(2)制得的含药微丸放入流化床中，温度控制在25-40℃，再将用50％乙醇配制的固体含量20％的缓释包衣材料分散体混悬液作为缓释包衣液，采用流化床底喷包衣制成缓释微丸，即得；
步骤(4)：将步骤(3)制得的缓释微丸分装于硬胶囊壳中，制成呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
4、体外释放度检查：照实施例1的方法进行，本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围224.125.320-35％437.135.830-55％1256.758.350-75％2488.786.885～98％
实施例4：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂：
1、丸芯组成：
银杏叶提取物160重量份、
乳糖(填充剂)120重量份、
羧曱基淀粉钠(崩解剂)50重量份、
聚维酮(粘合剂)40重量份、
聚乙二醇(促溶剂)1重量份、
缓释包衣材料41重量份。
2、缓释包衣材料组成：
聚丙烯酸树脂(成膜材料)20重量份、
癸二酸二丁酯(增塑剂)5重量份、
油酸(稳定剂)4重量份、
羟丙基甲基纤维素(致孔剂)10重量份、
微粉硅胶(抗粘剂)2重量份。
3、缓释微丸的制备：参照实施例1的方法制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。在本发明中，如未特别说明，提及的聚乙二醇均是分子量1000的聚乙二醇。
4、体外释放度检查：照实施例1的方法进行，本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围228.426.720-35％
445.744.330-55％1260.662.350-75％2491.793.285～98％
实施例5：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂：
1、丸芯组成：
银杏叶提取物160重量份、
微晶纤维素/乳糖(1：1，填充剂)155重量份、
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)30重量份、
羟甲基纤维素钠(粘合剂)35重量份、
聚乙二醇(促溶剂)3重量份、
缓释包衣材料35重量份。
2、缓释包衣材料组成：
聚丙烯酸树脂(成膜材料)16重量份、
柠檬酸三乙酯(增塑剂)8重量份、
十二烷基硫酸钠(稳定剂)1重量份、
聚乙二醇(致孔剂)7重量份、
微粉硅胶(抗粘剂)3重量份。
3、缓释微丸的制备：参照实施例1的方法制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
4、体外释放度检查：照实施例1的方法进行，本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围226.627.920-35％445.844.330-55％1265.364.150-75％2496.195.485～98％
实施例6：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂(二种微丸)：
1、取实施例2步骤(1)所得含药微丸(即常释微丸)1重量份，与实施例2步骤(3)所得缓释微丸3重量份，二者混合均匀；将所得混合微丸分装于硬胶囊壳中，制成呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。其是一种典型的本发明第三方面所述包括常释微丸和缓释微丸两种微丸的制剂。
2、体外释放度检查：照实施例1的方法进行，本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围
230.532.120-35％450.148.530-55％1265.366.950-75％2496.895.585～98％
亦可将常释微丸与缓释微丸以其中包含的银杏叶提取物的重量比1：2、1：4、或1：5的比例混合制得呈胶囊形状的微丸制剂，得到三种比例混合的制剂在2、4、12、24小时时两类化学物质的累积释放度均分别在20-35％、30-55％、50-75％、和85～98％范围内。
实施例7：制备银杏叶提取物缓释微丸制剂(三种微丸)：
1、参照实施例1的配方和方法，不同的仅是在丸芯组成中使用15重量份的缓释包衣材料，缓释包衣材料的配比仍然同实施例1，仅是在步骤(3)中微丸包衣时降低缓释包衣材料的用量，得到一种具有中等释放速度的微丸(即中释微丸)；
2、取实施例1步骤(1)所得含药微丸(即常释微丸)1重量份、上述中释微丸1重量份、实施例2步骤(3)所得缓释微丸3重量份，三者混合均匀；将所得混合微丸分装于硬胶囊壳中，制成呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。其是一种典型的本发明第四方面所述包括常释微丸、中释微丸和缓释微丸三种微丸的制剂。
3、体外释放度检查：照实施例1的方法进行，本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围227.425.820-35％437.538.430-55％1260.458.950-75％2495.293.485～98％
在本实施例中，亦可将常释微丸、中释微丸、缓释微丸三种微丸以其中包含的银杏叶提取物的重量比1：0.5：5、1：2：2、1：2：5、1：0.5：2、1：0.8：2、1：0.8：4、1：1.2：2、或1：1.2：4的比例混合制得呈胶囊形状的微丸制剂，得到8种比例混合的制剂在2、4、12、24小时时两类化学物质的累积释放度均分别在20-35％、30-55％、50-75％、和85～98％范围内。
实施例11：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有12重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围232.430.920-35％
453.853.230-55％1271.473.950-75％2497.897.985～98％
实施例12：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有10重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围221.521.220-35％435.734.330-55％1253.153.750-75％2486.286.385～98％
实施例13：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有15重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围224.625.020-35％437.636.530-55％1256.258.850-75％2488.587.685～98％
实施例14：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有12重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围228.726.520-35％445.144.830-55％1261.562.150-75％
2492.293.085～98％
实施例15：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有12重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围226.727.420-35％446.444.730-55％1265.563.650-75％2495.395.985～98％
实施例16：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有12重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围230.231.420-35％451.349.430-55％1265.766.350-75％2497.195.685～98％
实施例17：
参考实施例1的配方和方法，不同的仅是连同每160重量份银杏叶提取物一起还添加有12重量份弱碱性物质三羟甲基氨基甲烷，制备得到呈胶囊形状的微丸制剂，每粒胶囊中包括银杏叶提取物160mg。
本实施例所得制剂累积释放度如下：
时间(小时)总黄酮的累积释放度(％)萜内酯的累积释放度(％)范围227.126.420-35％437.738.330-55％1260.158.250-75％2495.593.685～98％
实施例18：
配方基本上同实施例11，但是弱碱性物质的添加量分别为1、3、7、15、20、30、50份；制法同实施例11；得到七个制剂分别记为实施例181、实施例182、……实施例187。
这七个制剂照实施例1方法进行体外释放度检查，结果：
七种制剂在2、4、12、24小时时的总黄酮累积释放度(％)分别在23-34％范围内、34-52％范围内、54-71％范围内和88-96％范围内；
实施例181至实施例185这五个弱碱性物质添加量小于等于20份的制剂在2、4、12、24小时时萜内酯的累积释放度(％)分别在24-32％范围内、33-54％范围内、55-70％范围内和88-95％范围内；但是
实施例186至实施例187这二个弱碱性物质添加量大于等于20份的制剂在2、4、12、24小时时萜内酯的累积释放度(％)分别在5-11％范围内、12-19％范围内、21-43％范围内和44-62％范围内，显示添加较高量的弱碱性物质时萜内酯释放量不足。
实施例19：
配方基本上同实施例11，但是将其中的弱碱性物质替换为等量的精氨酸、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠；制法同实施例11；得到五个制剂分别记为实施例191、实施例192、……实施例195。
这五个制剂照实施例1方法进行体外释放度检查，结果：
五种制剂在2、4、12、24小时时的总黄酮累积释放度(％)分别在25-34％范围内、36-51％范围内、55-70％范围内和88-95％范围内；
五种制剂在2、4、12、24小时时的萜内酯累积释放度(％)分别在23-32％范围内、37-51％范围内、54-68％范围内和89-93％范围内。
试验例1：制剂性质考察
以上实施例1至实施例19中制备得到的全部制剂，参照药典方法测定它们的总黄酮醇苷含量(及其中槲皮素、山柰素、异鼠李素含量及其比例关系)、萜类内酯含量(及其中白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C含量)等。结果显示，这些参数(例如槲皮素与山柰素峰面积比、异鼠李素与槲皮素的峰面积比值等)与所用原料一致，或者这些参数(例如总黄酮醇苷含量、萜类内酯含量等)与投料理论计算量一致。例如，得到的全部制剂，经测定，槲皮素与山柰素峰面积比均在0.96～0.99范围内，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值均在0.213～0.245范围内。
另外，以上实施例1至实施例19中制备得到的全部制剂，在进行释放度测试时，在进行释放试验12小时，释放液中槲皮素与山柰素峰面积比均在0.93～1.01范围内，显示溶出液中的此参数与制剂实测结果以及原料药结果相当。另外，进行释放试验2小时、4小时和24小时的释放液中槲皮素与山柰素峰面积比均在0.90～1.05范围内。可见，这些制剂在初始状态下具有良好的释放性能，不但总黄酮和萜内酯两类物质具有一致的释放性质，而且黄酮类的主要化学成分亦按比例地释放。
试验例2：稳定性考察
以上实施例1至实施例19中制备得到的全部制剂，在铝塑复合膜密封的状态下，置于40℃下放置6个月。
测定这些试样在6个月时的总黄酮醇苷含量、萜类内酯含量，并与相应试样0月时的结果比较计算6月时总黄酮醇苷和萜类内酯的残余百分数。结果显示，全部试样在高温处置6月后总黄酮醇苷残余百分数均在96～98％范围内，萜类内酯残余百分数均在96～99％范围内，显示这些试样均具有优良的化学稳定性。
另外，测定全部试样在高温处置6月后槲皮素与山柰素峰面积比，结果均在0.92～0.99范围内，异鼠李素与槲皮素的峰面积比值亦均在0.202～0.254范围内，显示此参数未见明显变化。
测定全部试样在高温处置6月后的释放情况，结果却呈现与配方组成有关的差异：
(1)实施例1至实施例7所得全部制剂，在高温处置6月后，在2、4、12、24小时时的总黄酮累积释放度(％)分别在24-33％范围内、37-50％范围内、55-72％范围内和88-96％范围内，在2、4、12、24小时时的萜内酯累积释放度(％)分别在26-32％范围内、35-48％范围内、56-70％范围内和87-98％范围内，表明这些制剂均显示具有与初始状态相当的释放模式；
(2)实施例11至实施例19所得全部制剂，在高温处置6月后，在2、4、12、24小时时的总黄酮累积释放度(％)分别在26-33％范围内、35-52％范围内、56-71％范围内和89-97％范围内，在2、4、12、24小时时的萜内酯累积释放度(％)分别在26-30％范围内、36-51％范围内、58-71％范围内和89-98％范围内，表明这些制剂均显示具有与初始状态相当的释放模式；
(3)实施例1至实施例7、实施例181、实施例182、实施例19所得全部制剂，它们在高温处置6月后，在进行释放试验2、4、12、24小时时，释放液中槲皮素与山柰素峰面积比均在2.02～2.93范围内，这种性质是本领域完全不能接受的，因为这种体外释放反映了药品在体内的释放及吸收，这样的释放将会造成活性成分的吸收不均衡，从而影响生物学效果。
(4)实施例11至实施例17所得全部制剂，以及实施例183至实施例187样品，它们在高温处置6月后，在进行释放试验2、4、12、24小时时，释放液中槲皮素与山柰素峰面积比均在0.91～1.07范围内，表明这些试样在经高温处置后仍然保持优良的单体化学成分比例关系的溶出释放性能。
上文对本发明进行了详述，总体上讲，本发明提供了以下方面：
[1].一种银杏叶提取物的缓释制剂，其为银杏叶提取物缓释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂、缓释包衣材料制成。
[2].[1]的银杏叶提取物缓释微丸，其中包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份、缓释包衣材料25-48重量份；或者其中包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份、缓释包衣材料35重量份。
[3].[1]的银杏叶提取物缓释微丸，其中：
所述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混 合物；
所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料、稳定剂、抗粘剂、增塑剂、致孔剂；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料10-30重量份、稳定剂0.5-4重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂5-15重量份、致孔剂3.5-10重量份；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料16重量份、稳定剂l重量份、抗粘剂3重量份、增塑剂8重量份、致孔剂7重量份；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料、稳定剂、抗粘剂、增塑剂；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料10-30重量份、稳定剂0.5-2重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂6-12重量份；
所述的缓释包衣材料的组成包括：成膜材料为30重量份、稳定剂2重量份、抗粘剂2.5重量份、增塑剂7.2重量份；
所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素和硬脂酸中的任意一种或其任意比混合物；
所述的致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比混合物；
所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物；
所述的稳定剂为油酸、十六醇和十二烷基硫酸钠中的任意一种或其任意比混合物；和/或
所述的抗粘剂为滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。
[4].[1]的银杏叶提取物缓释微丸，其是由包括以下步骤的方法制备得到的：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸；进一步进，所述银杏叶提取物缓释微丸，其中还包括弱碱性物质；例如，所述弱碱性物质选自精氨酸、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠等；例如，以每160份银杏叶提取物计，所述弱碱性物质的量为5～50份，例如6～30份，例如7～20份。
[5].[1]-[4]任一项的银杏叶提取物缓释微丸的方法，其包括以下步骤：
(1)制各含药微丸：取银杏叶提取物、任选的弱碱性物质、填充剂、崩解剂、粘合剂和促溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；
(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料分散到含有增塑剂的水或含水乙醇溶液中，然后加入致孔剂、稳定剂、抗粘剂，最后再加水或含水乙醇搅拌成混悬液，形成固体含量为10-25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；
(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃，然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷对所述含药微丸进行包衣，制得缓释微丸。
[6].一种银杏叶提取物缓释胶囊，其包括硬胶囊壳以及密封在该硬胶囊壳内的微丸；进一步地，所述的微丸包括[1]-[5]任一项的银杏叶提取物缓释微丸，以及银杏叶提取物常释微丸。
[7].[6]的银杏叶提取物缓释胶囊，其中：
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸的填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸的粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸的促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物；
所述的银杏叶提取物常释微丸中还包括弱碱性物质；和/或
所述的银杏叶提取物常释微丸与银杏叶提取物缓释微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：2～5，例如1：2～4，例如1：3。
[8].一种银杏叶提取物缓释胶囊，其包括硬胶囊壳以及密封在该硬胶囊壳内的微丸；进一步地，所述的微丸包括：银杏叶提取物缓释微丸、银杏叶提取物中释微丸、和银杏叶提取物常释微丸三种微丸。
[9].[8]的银杏叶提取物缓释胶囊，其中：
所述的银杏叶提取物缓释微丸如[1]-[4]任一项所述；
所述的银杏叶提取物常释微丸，其由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、促溶剂制成；
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份；
所述的银杏叶提取物常释微丸中还包括弱碱性物质；
所述的银杏叶提取物中释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂120-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、促溶剂1-5重量份、缓释包衣材料10-20重量份；
所述的银杏叶提取物中释微丸包括：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、促溶剂3重量份、缓释包衣材料15重量份；
所述的银杏叶提取物中释微丸中还包括弱碱性物质；
所述的银杏叶提取物中释微丸中的缓释包衣材料组成和制法如权利要求1-4任一项所述；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；
所述的银杏叶提取物中释微丸和常释微丸的促溶剂为聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的任意一种或二者任意比的混合物；
其中所述的银杏叶提取物的常释微丸、中释微丸、缓释微丸三种微丸中的银杏叶提取物的重量比为1：0.5～2：2～5，例如1：0.8～1.2：2～4，例如1：1：3。
[10].[1]-[5]任一项的银杏叶提取物缓释微丸、[6]-[7]的银杏叶提取物缓释胶囊、[8]-[9]的银杏叶提取物缓释胶囊，其以中国药典2010年版二部附录XD第一法，采用溶出度测定法第一法(蓝法)装置，以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，转速为每分钟100转测定释放度，在2小时、4小时、12小时和24小时的银杏总黄酮和银杏萜内酯的释放量均分别在20-35％范围内、30-55％范围内、50-75％范围内和85％以上(例如85～98％范围内)。