一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂及其制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201410004704.6

申请日:

2014.01.06

公开号:

CN104288105A

公开日:

2015.01.21

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/16申请日:20140106|||公开

IPC分类号:

A61K9/16; A61K31/4439; A61P1/04

主分类号:

A61K9/16

申请人:

河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司

发明人:

杨艳丽; 张胜华; 陈蕴; 郭奇根; 于振艳

地址:

450001 河南省郑州市高新技术开发区长椿路11号国家大学科技园1号厂房D座4层

优先权:

专利代理机构:

郑州睿信知识产权代理有限公司 41119

代理人:

牛爱周

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内容摘要

本发明公开了一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂及其制备方法,属于医药技术领域。该肠溶干混悬剂由以下重量百分含量的组分组成:雷贝拉唑肠溶微球30~59%、矫味剂40~69%、助悬剂1~30%。本发明采用热熔喷雾法将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料制成缓释微球A,在缓释微球A外依次包裹隔离包衣层和肠溶包衣层,再与矫味剂、助悬剂混合,由此制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在肠道内分布均匀,不易产生突释,与片剂和胶囊剂比较,稳定性好,方便分割剂量,加水冲服成溶液剂,吸收好、起效快、生物利用度好,而且口感好,特别适用于吞咽困难患者特别是婴幼儿患者服用,提高了病人的顺应性,且制备方法简单,适于工业化生产和应用。

权利要求书

权利要求书
1.  一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:由以下重量百分含量的组分组成:雷贝拉唑肠溶微球30~59%、矫味剂40~69%、助悬剂1~30%。

2.  根据权利要求1所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的雷贝拉唑肠溶微球包括以下三个部分:(1)缓释微球A:由以下重量百分含量的组分组成:雷贝拉唑盐0.5~20%、缓释骨架材料80~99.5%;(2)隔离包衣层:由隔离包衣液干燥制得,隔离包衣层增重为缓释微球A的1~10%,所述隔离包衣液包括以下重量百分含量的组分:隔离包衣材料3~20%,溶剂80~97%;(3)肠溶包衣层:由肠溶包衣液干燥制得,肠溶包衣层增重为缓释微球A的10~80%,所述肠溶包衣液包括以下重量百分含量的组分:肠溶包衣聚合物材料5~50%、增塑剂0.5~10%、抗黏剂0.1~25%,余量为溶剂。

3.  根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的矫味剂为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、糖精钠、阿司帕坦、甜菊糖、香精中的一种或多种。

4.  根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的助悬剂为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆、羟丙甲纤维素中的一种或多种。

5.  根据权利要求2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的雷贝拉唑盐为雷贝拉唑及其右旋异构体的钠盐或镁盐。

6.  根据权利要求2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的缓释骨架材料为十六醇、十八醇、十六十八醇、聚乙二醇、单硬脂酸甘油脂、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、泊洛沙姆中的一种或多种。

7.  根据权利要求2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的隔离包衣材料为羟丙甲纤维素、聚维酮、虫胶、丙烯酸树脂中的一种或多种。

8.  根据权利要求2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的肠溶包衣聚合物材料为虫胶、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

9.  根据权利要求2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,其特征在于:所述的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、水中的一种或多种。

10.  一种如权利要求2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)按照重量份数准确取各组分,将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料混匀,在70~120℃下熔化,再喷雾冷凝制成缓释微球A,风控温度为-10~150℃,雾化压力为0.1~0.6MPa;
(2)将隔离包衣材料加入溶剂中配制包衣液A,采用顶喷法包裹缓释微球A,控制进风温度为25~50℃,排风温度为20~30℃,物料温度为20~30℃,进风量为0.7~1.4m3/min,包衣液A供给量为5~25g/min/kg缓释微球A;
(3)将肠溶包衣聚合物材料、增塑剂、抗黏剂加入溶剂中配制包衣液B,采用顶喷法包裹微球B,控制进风温度为25~50℃,排风温度为20~30℃,物料温度为20~30℃,进风量为0.7~1.4m3/min,包衣液B供给量为5~25g/min/kg微球B,雾化压力为1.5~2bar,包衣增重为1~20%,制成微球C;
(4)取矫味剂和助悬剂,与微球C混合均匀即可。

说明书

说明书一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,以及该肠溶干混悬剂的制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常见的二类药物,它们均升高胃pH值。但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶,阻断了胃酸分泌的最后通道,因此能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌,并使胃pH产生较大且持久的升高。质子泵抑制剂是目前公认的治疗消化道溃疡性疾病的首选药物。
雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂,具有较高的pKa值,与奥美拉唑、埃索埃美拉唑相比,雷贝拉唑的起效速度快,全天维持较高的抑酸水平,使得胃内pH>3的时间延长;雷贝拉唑主要由非酶途径代谢,与其他药物之间相互影响少,安全性高;是一个更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制剂。
雷贝拉唑盐类在酸性环境中极不稳定,临床上通常需要将其制备成肠溶制剂。雷贝拉唑由日本卫材研制,于1997年在日本上市,1999年在美国上市,剂型为肠溶片。目前,国内外雷贝拉唑的剂型主要为肠溶片和肠溶胶囊。但是普通肠溶片整片吞服困难,易被患者破坏而失去活性作用,体内释放不均匀,易产生突释,可能会由于原辅料局部浓度过高引起胃肠道刺激。而且在临床使用过程中,不方便分割剂量;对于吞咽困难的患者,特别是婴幼儿不适用。雷贝拉唑肠溶干混悬剂,体内释放均匀,不易产生突释,方便分割剂量,不仅可以满足吞咽困难的患者,而且特别适用于婴幼儿患者服用。
发明内容
本发明的目的是提供一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂。
同时,本发明还提供一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法。
为了实现以上目的,本发明所采用的技术方案是:
一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,由以下重量百分含量的组分组成:雷贝拉唑肠溶微球30~59%、矫味剂40~69%、助悬剂1~30%。
所述的雷贝拉唑肠溶微球包括以下三个部分:(1)缓释微球A:由以下重量百分含量的组分组成:雷贝拉唑盐0.5~20%、缓释骨架材料80~99.5%;(2)隔离包衣层:由隔离 包衣液干燥制得,隔离包衣层增重为缓释微球A的1~10%,所述隔离包衣液包括以下重量百分含量的组分:隔离包衣材料3~20%,溶剂80~97%;(3)肠溶包衣层:由肠溶包衣液干燥制得,肠溶包衣层增重为缓释微球A的10~80%,所述肠溶包衣液包括以下重量百分含量的组分:肠溶包衣聚合物材料5~50%、增塑剂0.5~10%、抗黏剂0.1~25%,余量为溶剂。
所述的矫味剂为蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、糖精钠、阿司帕坦、甜菊糖、香精中的一种或多种。
所述的助悬剂为羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、卡波姆、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
所述的雷贝拉唑盐为雷贝拉唑及其右旋异构体的钠盐或镁盐。
所述的缓释骨架材料为十六醇、十八醇、十六十八醇、聚乙二醇、单硬脂酸甘油脂、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、泊洛沙姆中的一种或多种。
所述的隔离包衣材料为羟丙甲纤维素、聚维酮、虫胶、丙烯酸树脂中的一种或多种。
所述的肠溶包衣聚合物材料为虫胶、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。在pH值为4.5~8.0条件下溶解,最佳溶解pH值为5.5。
所述的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油中的一种或多种。
所述的抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油脂中的一种或多种。
所述的溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮、水中的一种或多种。
一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)按照重量份数准确取各组分,将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料混匀,在70~120℃下熔化,再喷雾冷凝制成缓释微球A,风控温度为-10~150℃,雾化压力为0.1~0.6MPa;
(2)将隔离包衣材料加入溶剂中配制包衣液A,采用顶喷法包裹缓释微球A,控制进风温度为25~50℃,排风温度为20~30℃,物料温度为20~30℃,进风量为0.7~1.4m3/min,包衣液A供给量为5~25g/min/kg缓释微球A(即每1kg缓释微球A包衣液A供给量为5~25g/min),雾化压力为1.5~2bar,包衣增重为1~5%,制成微球B;
(3)将肠溶包衣聚合物材料、增塑剂、抗黏剂加入溶剂中配制包衣液B,采用顶喷法包裹微球B,控制进风温度为25~50℃,排风温度为20~30℃,物料温度为20~30℃, 进风量为0.7~1.4m3/min,包衣液B供给量为5~25g/min/kg微球B(即每1kg微球B包衣液B供给量为5~25g/min),雾化压力为1.5~2bar,包衣增重为1~20%,制成微球C;
(4)取矫味剂和助悬剂,与微球C混合均匀即可。
所述步骤(1)中缓释微球A的粒径为180~220μm。
本发明的有益效果:
本发明中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在肠道内分布均匀,不易产生突释;与片剂和胶囊剂比较,稳定性好,方便分割剂量;加水冲服成溶液剂,吸收好、起效快、生物利用度好,而且口感好,特别适用于吞咽困难患者特别是婴幼儿患者服用,提高了病人的顺应性。
本发明采用热熔喷雾法将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料制成缓释微球A,在微球外依次包裹隔离包衣层和肠溶包衣层,再与矫味剂、助悬剂混合,即得雷贝拉唑盐的肠溶干混悬剂,其制备方法简单、易操作,适于工业化生产和应用。
具体实施方式
下述实施例仅对本发明作进一步详细说明,但不构成对本发明的任何限制。
实施例1
本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,由以下重量的组分组成:
缓释微球A:雷贝拉唑钠10g、山嵛酸甘油酯442g、泊洛沙姆148g,
包衣液A:羟丙甲纤维素10g、水190g,
包衣液B:尤特奇L100-5530gEVONIC)、氢氧化钠0.4g(上述肠溶包衣聚合物材料粉末在配制成水分散体的过程中,需要加入少量碱或者有机碱,中和聚合物中的羧基,得到pH值约5.2的乳胶状分散体)、滑石粉15g、柠檬酸三乙酯3g、水52g;
微球C945g,
矫味剂:蔗糖973g、苹果香精2g,
助悬剂:羟丙基纤维素60g、黄原胶20g。
本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)按照重量份数准确取各组分,将雷贝拉唑钠、山嵛酸甘油酯、泊洛沙姆混合均匀,通过双螺旋挤压使混合物在90℃下熔化,再喷雾冷凝制成粒径为200μm的缓释微球A,风控温度为50℃,雾化压力为0.45MPa;
(2)将羟丙甲纤维素加入水中配制浓度为5%的包衣液A,将缓释微球A置于流化床中,采用顶喷法,控制进风温度为45℃,排风温度为30℃,物料温度为28℃,进风量为 1.0m3/min,包衣液A供给量为8g/min/kg缓释微球A,雾化压力为1.5bar,包衣增重为5%,制成微球B;
(3)将尤特奇L100-55、氢氧化钠、滑石粉、柠檬酸三乙酯加入水中,配制尤特奇L100-55浓度为30%的包衣液B,将微球B置于流化床中,采用顶喷法,控制进风温度为45℃,排风温度为30℃,物料温度为28℃,进风量为1.0m3/min,包衣液B供给量为8g/min/kg微球B,雾化压力为1.5bar,包衣增重为50%,制成微球C;
(4)取蔗糖973g、苹果香精2g、羟丙基纤维素60g和黄原胶20g,与微球C945g混合均匀即可。
取上述制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂进行释放度测定,参照中国药典2010版第二部附录X D释放度测定法中的第二法(用于肠溶制剂)。结果显示,本实施例制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的4.2%,在缓冲液中的释放量为94.8%,符合药典要求。
实施例2
本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂,由以下重量的组分组成:
缓释微球A:右旋雷贝拉唑钠10g、混合脂肪酸甘油酯442g、泊洛沙姆148g,
包衣液A:羟丙甲纤维素10g、水190g,
包衣液B:HPMCP HP-556g(Shin-Etsu)、滑石粉1.5g、邻苯二甲酸二乙酯0.6g、乙醇28g、水64g;
微球C818g,
矫味剂:山梨醇1100g、糖精钠2g,
助悬剂:羧甲基纤维素钠60g、阿拉伯胶20g。
本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)按照重量份数准确取各组分,将右旋雷贝拉唑钠、混合脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆混合均匀,通过双螺旋挤压使混合物在90℃下熔化,再喷雾冷凝制成粒径为200μm的缓释微球A,风控温度为30℃,雾化压力为0.45MPa;
(2)将羟丙甲纤维素加入水中配制浓度为5%的包衣液A,将缓释微球A置于流化床中,采用顶喷法,控制进风温度为45℃,排风温度为30℃,物料温度为28℃,进风量为1.0m3/min,包衣液A供给量为8g/min/kg缓释微球A,雾化压力为1.5bar,包衣增重为5%,制成微球B;
(3)将HPMCP HP-55、乙醇、滑石粉、邻苯二甲酸二乙酯加入乙醇和水中,配制HPMCP HP-55浓度为6%的包衣液B,将微球B置于流化床中,采用顶喷法,控制进风温度为40℃,排风温度为25℃,物料温度为23℃,进风量为1.2m3/min,包衣液B供给量为10g/min/kg微球B,雾化压力为2bar,包衣增重为50%,制成微球C;
(4)取山梨醇1100g、糖精钠2g、羧甲基纤维素钠60g和阿拉伯胶20g,与微球C818g混合均匀即可。
取上述制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂进行释放度测定,参照中国药典2010版第二部附录X D释放度测定法中的第二法(用于肠溶制剂)。结果显示,本实施例制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的5.8%,在缓冲液中的释放量为92.6%,符合药典要求。
实施例3
实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂由以下重量的组分组成:
缓释微球A:右旋雷贝拉唑钠10g、聚乙二醇6000590g,
包衣液A:羟丙甲纤维素10g、水190g,
包衣液B:尤特奇L1006gEVONIC)、滑石粉1.2g、柠檬酸三乙酯0.6g、乙醇92g;
微球C810g,
矫味剂:甘露醇1120g、甜菊精10g,
助悬剂:羟丙甲纤维素60g。
本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)按照重量份数准确取各组分,将优选雷贝拉唑钠、聚乙二醇6000混合均匀,通过双螺旋挤压使混合物在80℃下熔化,再喷雾冷凝制成粒径为200μm的缓释微球A,风控温度60℃,雾化压力0.45MPa;
(2)将羟丙甲纤维素加入水中配制浓度为5%的包衣液A,将缓释微球A置于流化床中,采用顶喷法,控制进风温度为45℃,排风温度为30℃,物料温度为28℃,进风量为1.0m3/min,包衣液A供给量为8g/min/kg缓释微球A,雾化压力为1.5bar,包衣增重为5%,制成微球B;
(3)将尤特奇L100、乙醇、滑石粉、柠檬酸三乙酯加入乙醇中,配制尤特奇L100浓度为6%的包衣液B,将微球B置于流化床中,采用顶喷法,控制进风温度为35℃,排风温度为25℃,物料温度为23℃,进风量为1.4m3/min,包衣液B供给量为15g/min/kg微球B,雾化压力为2bar,包衣增重为50%,制成微球C;
(4)取甘露醇1120g、甜菊精10g、羟丙甲纤维素60g,与微球C810g混合均匀即可。
取上述制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂进行释放度测定,参照中国药典2010版第二部附录X D释放度测定法中的第二法(用于肠溶制剂)。结果显示,本实施例制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的6.5%,在缓冲液中的释放量为92.3%,符合药典要求。

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1、(10)申请公布号 CN 104288105 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104288105 A (21)申请号 201410004704.6 (22)申请日 2014.01.06 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申请人 河南省健康伟业生物医药研究股份 有限公司 地址 450001 河南省郑州市高新技术开发区 长椿路 11 号国家大学科技园 1 号厂房 D 座 4 层 (72)发明人 杨艳丽 张胜华 陈蕴 郭奇根 于振艳 (74)专利代理机构 郑州睿信知识产权代理有限 公司 。

2、41119 代理人 牛爱周 (54) 发明名称 一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬 剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种雷贝拉唑及其右旋异构体 的肠溶干混悬剂及其制备方法, 属于医药技术领 域。该肠溶干混悬剂由以下重量百分含量的组分 组成 : 雷贝拉唑肠溶微球 30 59%、 矫味剂 40 69%、 助悬剂 1 30%。本发明采用热熔喷雾法将 雷贝拉唑盐与缓释骨架材料制成缓释微球 A, 在 缓释微球 A 外依次包裹隔离包衣层和肠溶包衣 层, 再与矫味剂、 助悬剂混合, 由此制备的雷贝拉 唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在肠道内分布 均匀, 不易产生突释, 与片剂和胶囊剂比较, 稳。

3、定 性好, 方便分割剂量, 加水冲服成溶液剂, 吸收好、 起效快、 生物利用度好, 而且口感好, 特别适用于 吞咽困难患者特别是婴幼儿患者服用, 提高了病 人的顺应性, 且制备方法简单, 适于工业化生产和 应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104288105 A CN 104288105 A 1/2 页 2 1. 一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 由以下重量百分含量 的组分组成 : 雷贝拉唑肠溶微球 30 59%、 矫味剂。

4、 40 69%、 助悬剂 1 30%。 2. 根据权利要求 1 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所 述的雷贝拉唑肠溶微球包括以下三个部分 :(1) 缓释微球 A : 由以下重量百分含量的组分组 成 : 雷贝拉唑盐 0.5 20%、 缓释骨架材料 80 99.5% ;(2) 隔离包衣层 : 由隔离包衣液干燥 制得, 隔离包衣层增重为缓释微球 A 的 1 10%, 所述隔离包衣液包括以下重量百分含量的 组分 : 隔离包衣材料 3 20%, 溶剂 80 97% ;(3) 肠溶包衣层 : 由肠溶包衣液干燥制得, 肠 溶包衣层增重为缓释微球 A 的 10 80%, 所述肠溶。

5、包衣液包括以下重量百分含量的组分 : 肠溶包衣聚合物材料 5 50%、 增塑剂 0.5 10%、 抗黏剂 0.1 25%, 余量为溶剂。 3.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所述的矫味剂为蔗糖、 葡萄糖、 木糖醇、 山梨醇、 甘露醇、 乳糖、 糖精钠、 阿司帕坦、 甜菊糖、 香 精中的一种或多种。 4.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所述的助悬剂为羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 黄原胶、 阿拉伯胶、 卡波姆、 羟丙甲纤维素 中的一种或多种。 5. 根据权利要求 2 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠。

6、溶干混悬剂, 其特征在于 : 所 述的雷贝拉唑盐为雷贝拉唑及其右旋异构体的钠盐或镁盐。 6. 根据权利要求 2 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所 述的缓释骨架材料为十六醇、 十八醇、 十六十八醇、 聚乙二醇、 单硬脂酸甘油脂、 丙二醇硬脂 酸酯、 三硬脂酸甘油酯、 硬脂酸丁酯、 月桂酸甘油酯、 棕榈酸甘油酯、 山嵛酸甘油酯、 混合脂 肪酸甘油酯、 虫蜡、 蜂蜡、 巴西棕榈蜡、 泊洛沙姆中的一种或多种。 7. 根据权利要求 2 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所 述的隔离包衣材料为羟丙甲纤维素、 聚维酮、 虫胶、 丙烯酸树脂中的一种或。

7、多种。 8. 根据权利要求 2 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所 述的肠溶包衣聚合物材料为虫胶、 丙烯酸树脂、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 邻苯二甲酸羟丙基 甲基纤维素中的一种或多种。 9. 根据权利要求 2 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 其特征在于 : 所 述的溶剂为乙醇、 异丙醇、 丙酮、 水中的一种或多种。 10. 一种如权利要求 2 所述的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法, 其特征在于 : 包括以下步骤 : (1) 按照重量份数准确取各组分, 将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料混匀, 在 70 120下 熔化, 再喷雾冷凝制成缓释微球 。

8、A, 风控温度为 -10 150, 雾化压力为 0.1 0.6MPa ; (2) 将隔离包衣材料加入溶剂中配制包衣液 A, 采用顶喷法包裹缓释微球 A, 控制进风 温度为 25 50, 排风温度为 20 30, 物料温度为 20 30, 进风量为 0.7 1.4m3/ min, 包衣液 A 供给量为 5 25g/min/kg 缓释微球 A ; (3) 将肠溶包衣聚合物材料、 增塑剂、 抗黏剂加入溶剂中配制包衣液 B, 采用顶喷法包裹 微球 B, 控制进风温度为 25 50, 排风温度为 20 30, 物料温度为 20 30, 进风量 为 0.7 1.4m3/min, 包衣液 B 供给量为 5 。

9、25g/min/kg 微球 B, 雾化压力为 1.5 2bar, 包衣增重为 1 20%, 制成微球 C ; 权 利 要 求 书 CN 104288105 A 2 2/2 页 3 (4) 取矫味剂和助悬剂, 与微球 C 混合均匀即可。 权 利 要 求 书 CN 104288105 A 3 1/5 页 4 一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂及其制备方 法 技术领域 0001 本发明具体涉及一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 以及该肠溶干混 悬剂的制备方法, 属于医药技术领域。 背景技术 0002 H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常见的二类药物, 它们 均升高胃。

10、 pH 值。但质子泵抑制剂作用于 H+/K+-ATP 酶, 阻断了胃酸分泌的最后通道, 因此能 抑制基础胃酸的分泌及组胺、 乙酰胆碱、 胃泌素和食物刺激引起的酸分泌, 并使胃 pH 产生 较大且持久的升高。质子泵抑制剂是目前公认的治疗消化道溃疡性疾病的首选药物。 0003 雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂, 具有较高的 pKa 值, 与奥美拉唑、 埃索埃美拉 唑相比, 雷贝拉唑的起效速度快, 全天维持较高的抑酸水平, 使得胃内 pH 3 的时间延长 ; 雷贝拉唑主要由非酶途径代谢, 与其他药物之间相互影响少, 安全性高 ; 是一个更有效的 H+/K+-ATP 酶及酸分泌抑制剂。 0004 雷贝拉。

11、唑盐类在酸性环境中极不稳定, 临床上通常需要将其制备成肠溶制剂。雷 贝拉唑由日本卫材研制, 于 1997 年在日本上市, 1999 年在美国上市, 剂型为肠溶片。目前, 国内外雷贝拉唑的剂型主要为肠溶片和肠溶胶囊。但是普通肠溶片整片吞服困难, 易被患 者破坏而失去活性作用, 体内释放不均匀, 易产生突释, 可能会由于原辅料局部浓度过高引 起胃肠道刺激。而且在临床使用过程中, 不方便分割剂量 ; 对于吞咽困难的患者, 特别是婴 幼儿不适用。 雷贝拉唑肠溶干混悬剂, 体内释放均匀, 不易产生突释, 方便分割剂量, 不仅可 以满足吞咽困难的患者, 而且特别适用于婴幼儿患者服用。 发明内容 0005 。

12、本发明的目的是提供一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂。 0006 同时, 本发明还提供一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法。 0007 为了实现以上目的, 本发明所采用的技术方案是 : 0008 一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 由以下重量百分含量的组分组 成 : 雷贝拉唑肠溶微球 30 59%、 矫味剂 40 69%、 助悬剂 1 30%。 0009 所述的雷贝拉唑肠溶微球包括以下三个部分 :(1) 缓释微球 A : 由以下重量百分含 量的组分组成 : 雷贝拉唑盐 0.5 20%、 缓释骨架材料 80 99.5% ;(2) 隔离包衣层 : 由隔离 包衣液干燥制得。

13、, 隔离包衣层增重为缓释微球 A 的 1 10%, 所述隔离包衣液包括以下重量 百分含量的组分 : 隔离包衣材料 3 20%, 溶剂 80 97% ;(3) 肠溶包衣层 : 由肠溶包衣液干 燥制得, 肠溶包衣层增重为缓释微球A的1080%, 所述肠溶包衣液包括以下重量百分含量 的组分 : 肠溶包衣聚合物材料 5 50%、 增塑剂 0.5 10%、 抗黏剂 0.1 25%, 余量为溶剂。 0010 所述的矫味剂为蔗糖、 葡萄糖、 木糖醇、 山梨醇、 甘露醇、 乳糖、 糖精钠、 阿司帕坦、 甜菊糖、 香精中的一种或多种。 说 明 书 CN 104288105 A 4 2/5 页 5 0011 所述。

14、的助悬剂为羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 黄原胶、 阿拉伯胶、 卡波姆、 羟丙 甲纤维素中的一种或多种。 0012 所述的雷贝拉唑盐为雷贝拉唑及其右旋异构体的钠盐或镁盐。 0013 所述的缓释骨架材料为十六醇、 十八醇、 十六十八醇、 聚乙二醇、 单硬脂酸甘油脂、 丙二醇硬脂酸酯、 三硬脂酸甘油酯、 硬脂酸丁酯、 月桂酸甘油酯、 棕榈酸甘油酯、 山嵛酸甘油 酯、 混合脂肪酸甘油酯、 虫蜡、 蜂蜡、 巴西棕榈蜡、 泊洛沙姆中的一种或多种。 0014 所述的隔离包衣材料为羟丙甲纤维素、 聚维酮、 虫胶、 丙烯酸树脂中的一种或多 种。 0015 所述的肠溶包衣聚合物材料为虫胶、 丙烯酸树脂、 邻苯。

15、二甲酸醋酸纤维素、 邻苯二 甲酸羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。在 pH 值为 4.5 8.0 条件下溶解, 最佳溶解 pH 值为 5.5。 0016 所述的增塑剂为聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三丁酯、 癸二酸二丁酯、 邻苯二 甲酸二乙酯、 蓖麻油中的一种或多种。 0017 所述的抗黏剂为滑石粉、 硬脂酸镁、 单硬脂酸甘油脂中的一种或多种。 0018 所述的溶剂为乙醇、 异丙醇、 丙酮、 水中的一种或多种。 0019 一种雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法, 包括以下步骤 : 0020 (1)按照重量份数准确取各组分, 将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料混匀, 在 70 120下熔化。

16、, 再喷雾冷凝制成缓释微球 A, 风控温度为 -10 150, 雾化压力为 0.1 0.6MPa ; 0021 (2) 将隔离包衣材料加入溶剂中配制包衣液 A, 采用顶喷法包裹缓释微球 A, 控制 进风温度为 25 50, 排风温度为 20 30, 物料温度为 20 30, 进风量为 0.7 1.4m3/min, 包衣液 A 供给量为 5 25g/min/kg 缓释微球 A(即每 1kg 缓释微球 A 包衣液 A 供给量为 5 25g/min) , 雾化压力为 1.5 2bar, 包衣增重为 1 5%, 制成微球 B ; 0022 (3) 将肠溶包衣聚合物材料、 增塑剂、 抗黏剂加入溶剂中配制。

17、包衣液 B, 采用顶喷法 包裹微球 B, 控制进风温度为 25 50, 排风温度为 20 30, 物料温度为 20 30, 进 风量为 0.7 1.4m3/min, 包衣液 B 供给量为 5 25g/min/kg 微球 B (即每 1kg 微球 B 包衣 液 B 供给量为 5 25g/min) , 雾化压力为 1.5 2bar, 包衣增重为 1 20%, 制成微球 C ; 0023 (4) 取矫味剂和助悬剂, 与微球 C 混合均匀即可。 0024 所述步骤 (1) 中缓释微球 A 的粒径为 180 220m。 0025 本发明的有益效果 : 0026 本发明中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬。

18、剂在肠道内分布均匀, 不易产 生突释 ; 与片剂和胶囊剂比较, 稳定性好, 方便分割剂量 ; 加水冲服成溶液剂, 吸收好、 起效 快、 生物利用度好, 而且口感好, 特别适用于吞咽困难患者特别是婴幼儿患者服用, 提高了 病人的顺应性。 0027 本发明采用热熔喷雾法将雷贝拉唑盐与缓释骨架材料制成缓释微球 A, 在微球外 依次包裹隔离包衣层和肠溶包衣层, 再与矫味剂、 助悬剂混合, 即得雷贝拉唑盐的肠溶干混 悬剂, 其制备方法简单、 易操作, 适于工业化生产和应用。 具体实施方式 说 明 书 CN 104288105 A 5 3/5 页 6 0028 下述实施例仅对本发明作进一步详细说明, 但不。

19、构成对本发明的任何限制。 0029 实施例 1 0030 本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 由以下重量的组分组成 : 0031 缓释微球 A : 雷贝拉唑钠 10g、 山嵛酸甘油酯 442g、 泊洛沙姆 148g, 0032 包衣液 A : 羟丙甲纤维素 10g、 水 190g, 0033 包衣液 B : 尤特奇 L100-5530gEVONIC) 、 氢氧化钠 0.4g(上述肠溶包 衣聚合物材料粉末在配制成水分散体的过程中, 需要加入少量碱或者有机碱, 中和聚合物 中的羧基, 得到 pH 值约 5.2 的乳胶状分散体) 、 滑石粉 15g、 柠檬酸三乙酯 3g、 水 52g 。

20、; 0034 微球 C945g, 0035 矫味剂 : 蔗糖 973g、 苹果香精 2g, 0036 助悬剂 : 羟丙基纤维素 60g、 黄原胶 20g。 0037 本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法, 包括以下步 骤 : 0038 (1) 按照重量份数准确取各组分, 将雷贝拉唑钠、 山嵛酸甘油酯、 泊洛沙姆混合均 匀, 通过双螺旋挤压使混合物在90下熔化, 再喷雾冷凝制成粒径为200m的缓释微球A, 风控温度为 50, 雾化压力为 0.45MPa ; 0039 (2) 将羟丙甲纤维素加入水中配制浓度为 5% 的包衣液 A, 将缓释微球 A 置于流 化床中, 采用顶喷法,。

21、 控制进风温度为 45, 排风温度为 30, 物料温度为 28, 进风量为 1.0m3/min, 包衣液 A 供给量为 8g/min/kg 缓释微球 A, 雾化压力为 1.5bar, 包衣增重为 5%, 制成微球 B ; 0040 (3) 将尤特奇 L100-55、 氢氧化钠、 滑石粉、 柠檬酸三乙酯加入水中, 配制尤特奇 L100-55 浓度为 30% 的包衣液 B, 将微球 B 置于流化床中, 采用顶喷法, 控制进风温度为 45, 排风温度为 30, 物料温度为 28, 进风量为 1.0m3/min, 包衣液 B 供给量为 8g/min/ kg 微球 B, 雾化压力为 1.5bar, 包衣。

22、增重为 50%, 制成微球 C ; 0041 (4) 取蔗糖 973g、 苹果香精 2g、 羟丙基纤维素 60g 和黄原胶 20g, 与微球 C945g 混 合均匀即可。 0042 取上述制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂进行释放度测定, 参照中 国药典 2010 版第二部附录 X D 释放度测定法中的第二法 (用于肠溶制剂) 。结果显示, 本实 施例制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的 4.2%, 在 缓冲液中的释放量为 94.8%, 符合药典要求。 0043 实施例 2 0044 本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂, 由以下重量的组分组成 。

23、: 0045 缓释微球 A : 右旋雷贝拉唑钠 10g、 混合脂肪酸甘油酯 442g、 泊洛沙姆 148g, 0046 包衣液 A : 羟丙甲纤维素 10g、 水 190g, 0047 包衣液 B : HPMCP HP-556g(Shin-Etsu) 、 滑石粉 1.5g、 邻苯二甲酸二乙酯 0.6g、 乙 醇 28g、 水 64g ; 0048 微球 C818g, 0049 矫味剂 : 山梨醇 1100g、 糖精钠 2g, 0050 助悬剂 : 羧甲基纤维素钠 60g、 阿拉伯胶 20g。 说 明 书 CN 104288105 A 6 4/5 页 7 0051 本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构。

24、体的肠溶干混悬剂的制备方法, 包括以下步 骤 : 0052 (1) 按照重量份数准确取各组分, 将右旋雷贝拉唑钠、 混合脂肪酸甘油酯、 泊洛沙 姆混合均匀, 通过双螺旋挤压使混合物在 90下熔化, 再喷雾冷凝制成粒径为 200m 的缓 释微球 A, 风控温度为 30, 雾化压力为 0.45MPa ; 0053 (2) 将羟丙甲纤维素加入水中配制浓度为 5% 的包衣液 A, 将缓释微球 A 置于流 化床中, 采用顶喷法, 控制进风温度为 45, 排风温度为 30, 物料温度为 28, 进风量为 1.0m3/min, 包衣液 A 供给量为 8g/min/kg 缓释微球 A, 雾化压力为 1.5ba。

25、r, 包衣增重为 5%, 制成微球 B ; 0054 (3)将 HPMCP HP-55、 乙醇、 滑石粉、 邻苯二甲酸二乙酯加入乙醇和水中, 配制 HPMCPHP-55 浓度为 6% 的包衣液 B, 将微球 B 置于流化床中, 采用顶喷法, 控制进风温度为 40, 排风温度为25, 物料温度为23, 进风量为1.2m3/min, 包衣液B供给量为10g/min/ kg 微球 B, 雾化压力为 2bar, 包衣增重为 50%, 制成微球 C ; 0055 (4)取山梨醇 1100g、 糖精钠 2g、 羧甲基纤维素钠 60g 和阿拉伯胶 20g, 与微球 C818g 混合均匀即可。 0056 取上。

26、述制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂进行释放度测定, 参照中 国药典 2010 版第二部附录 X D 释放度测定法中的第二法 (用于肠溶制剂) 。结果显示, 本实 施例制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的 5.8%, 在 缓冲液中的释放量为 92.6%, 符合药典要求。 0057 实施例 3 0058 实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂由以下重量的组分组成 : 0059 缓释微球 A : 右旋雷贝拉唑钠 10g、 聚乙二醇 6000590g, 0060 包衣液 A : 羟丙甲纤维素 10g、 水 190g, 0061 包衣液 B : 尤特奇 L1。

27、006gEVONIC) 、 滑石粉 1.2g、 柠檬酸三乙酯 0.6g、 乙醇 92g ; 0062 微球 C810g, 0063 矫味剂 : 甘露醇 1120g、 甜菊精 10g, 0064 助悬剂 : 羟丙甲纤维素 60g。 0065 本实施例中雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂的制备方法, 包括以下步 骤 : 0066 (1) 按照重量份数准确取各组分, 将优选雷贝拉唑钠、 聚乙二醇 6000 混合均匀, 通 过双螺旋挤压使混合物在 80下熔化, 再喷雾冷凝制成粒径为 200m 的缓释微球 A, 风控 温度 60, 雾化压力 0.45MPa ; 0067 (2) 将羟丙甲纤维素加入水中。

28、配制浓度为 5% 的包衣液 A, 将缓释微球 A 置于流 化床中, 采用顶喷法, 控制进风温度为 45, 排风温度为 30, 物料温度为 28, 进风量为 1.0m3/min, 包衣液 A 供给量为 8g/min/kg 缓释微球 A, 雾化压力为 1.5bar, 包衣增重为 5%, 制成微球 B ; 0068 (3) 将尤特奇 L100、 乙醇、 滑石粉、 柠檬酸三乙酯加入乙醇中, 配制尤特奇 L100 浓 度为 6% 的包衣液 B, 将微球 B 置于流化床中, 采用顶喷法, 控制进风温度为 35, 排风温度 说 明 书 CN 104288105 A 7 5/5 页 8 为 25, 物料温度为。

29、 23, 进风量为 1.4m3/min, 包衣液 B 供给量为 15g/min/kg 微球 B, 雾 化压力为 2bar, 包衣增重为 50%, 制成微球 C ; 0069 (4) 取甘露醇 1120g、 甜菊精 10g、 羟丙甲纤维素 60g, 与微球 C810g 混合均匀即可。 0070 取上述制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂进行释放度测定, 参照中 国药典 2010 版第二部附录 X D 释放度测定法中的第二法 (用于肠溶制剂) 。结果显示, 本实 施例制备的雷贝拉唑及其右旋异构体的肠溶干混悬剂在酸中的释放量为标示量的 6.5%, 在 缓冲液中的释放量为 92.3%, 符合药典要求。 说 明 书 CN 104288105 A 8 。

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