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1、(10)申请公布号 CN 103288736 A (43)申请公布日 2013.09.11 CN 103288736 A *CN103288736A* (21)申请号 201310047057.2 (22)申请日 2013.02.05 C07D 223/22(2006.01) (71)申请人 南京华威医药科技开发有限公司 地址 210012 江苏省南京市花神大道 8 号华 威科技楼 (72)发明人 刘宝 蒋玉伟 包金远 张孝清 林培森 (74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 代理人 徐冬涛 吕鹏涛 (54) 发明名称 一种艾司利卡西平中间体的制备方法 (57) 摘要 。
2、本发明公开了一种艾司利卡西平中间体 的制备方法， 其以 5H- 二苯并 B,F 氮杂环庚 烯 -10(11H)- 酮 （化合物） 为原料， 与与光气、 双 光气、 三光气、 氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰 氯反应， 得到化合物 II ； 化合物 II 在氨的存在下 进行氨解反应得到最终产物 ； 本发明工艺路线较 短， 原料价格低廉， 操作简单快捷， 成本较低， 适用 于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103288736 A CN 10328。
3、8736 A *CN103288736A* 1/1 页 2 1. 一种式 I 化合物的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： A、 化合物 III 与光气、 双光气、 三光气、 氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应， 得 到化合物 II ； B、 化合物 II 在氨的存在下进行氨解反应得到化合物 I ； 其中， X 为氯、 取代烷氧基或取代苯氧基， 所述取代基选自氢、 卤素、 苯基、 卤代苯基、 硝 基苯基中的一种或几种。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸取代 烷基酯、 氯甲酸取代环烷基酯或氯甲酸取代苯基酯， 所述取代基选自氢、 卤素、 苯基、 卤。
4、代苯 基、 硝基苯基中的一种或几种。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于所述氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸乙酯、 氯甲酸丙酯、 氯甲酸苯酯、 氯甲酸苄酯、 氯甲酸甲酯、 氯甲酸环己酯、 对硝基苯基氯甲酸酯或 氯甲酸 -2,2,2- 三氯乙酯。 4.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于在步骤A中， 当化合物III与光气、 双光气、 三光气或氯甲酸酯类化合物反应时， 选用碱作为催化剂 ； 所述碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 吡啶、 三正丁胺、 三叔丁基胺、 钠氢、 甲醇钠或 乙醇钠或叔丁醇钠中的一种或几种 ； 化合物与碱的摩尔比为 。
5、1 ：（0.1 10） 。 5.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于化合物III与光气、 双光气或三光气的反应 温度为 30 100 ； 化合物 III 与氯甲酸酯类化合物的反应温度为 20 60。 6.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于在步骤A中， 当化合物III与氯甲酸酯类化 合物或氯羰基亚磺酰氯反应时， 先将化合物 III 与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反 应， 再加入氯化试剂进行氯化反应 ； 所述氯化试剂选自氯化亚砜、 氯气或三氯化磷。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于化合物 III 与氯甲酸酯类化合物或氯羰基 亚磺酰氯反应时的温度为 30 50， 氯化反应的。
6、温度为 20 30， 化合物与氯化试剂 的摩尔比为 1 ：（1 20） 。 8.根据权利要求4所述的方法， 其特征在于在步骤A中， 化合物III与氯甲酸酯类化合 物在碱的催化下反应， 得到化合物 II ； 所述氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸取代烷基酯、 氯 甲酸取代环烷基酯或氯甲酸取代苯基酯， 所述取代基选自卤素、 苯基、 卤代苯基、 硝基苯基 中的一种或几种。 9. 根据权利要求 8 所述的方法， 其特征在于化合物 III 与氯甲酸酯类化合物在碱的催 化下进行反应的温度为 20至 60。 10. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 B 中， 所述的氨为氨水或氨气 ； 氨解 反应的温度。
7、控制在 -20 70。 权 利 要 求 书 CN 103288736 A 2 1/7 页 3 一种艾司利卡西平中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学药物制备领域， 具体涉及一种艾司利卡西平中间体的制备方法。 背景技术 0002 艾司利卡西平(代号为BIA-2-093)， 系葡萄牙Bial制药公司开发上市的主要用于 治疗癫痫、 情感性脑功能障碍以及退行性和缺血后疾病中的疼痛和神经功能交替病症的抗 癫痫新药， 为 CBZ 类第 3 代药物 S- 利卡西平的前药、 OXC 的活性代谢物。期临床研究显 示 ： 艾司利卡西平与其他抗癫痫药物联合应用时， 可有效降低癫痫部分性发作患者的发作 。
8、频次， 且安全性好， 并可提高患者生活质量， 具有广阔的市场前景。 0003 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯并 b,f 氮杂 -5- 甲酰胺 （OCBZ） 是制备艾司利 卡西平的重要中间体， 其结构式如下式所示 ： 0004 0005 OCBZ 合成报道较多 , 主要有亚氨基芪法、 卡马西平法 ( 发明专利 DE2246842)、 10- 甲氧基卡马西平法 ( 发明专利 US032800) 等 3 类合成方法。卡马西平法和 10- 甲氧基 卡马西平法存在着原料价格和生产成本较高等问题， 不利于工业化生产。 0006 本发明以 5H- 二苯并 B,F 氮杂环庚烯 -10(11。
9、H)- 酮为原料制备艾司利卡西平中 间体 OCBZ。在本发明之前， 美国专利 US20050282797 公开了 OCBZ 的一种合成方法。具体路 线如下 ： 0007 0008 该路线将 10- 甲氧基亚氨基芪 （化合物 1） 与盐酸反应制备了 5H- 二苯并 B,F 氮 杂环庚 烯 -10(11H)- 酮 （化合物 2） ， 然后将化合物 2 与氯磺酰异氰酸酯反应， 得到化合物 3， 再经水解得到最终产物。上述制备方法用到强腐蚀的毒性物质氯磺酰异氰酸酯， 不利于 工业化生产。 0009 发明专利 WO0055138(A1) 公布了一种 OCBZ 制备方法， 具体方案如下式所示 ： 0010。
10、 说 明 书 CN 103288736 A 3 2/7 页 4 0011 该工艺亚氨基芪甲酰氯 （化合物 1 ） 为原料， 与氮氧化合物经硝化反应， 制备化合 物2 ， 然后在铁粉和盐酸作用下还原反应得到10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯骈B,F氮 杂-5-酰氯 （化合物3 ） ， 最后与氨气反应， 制备得到OCBZ。 该方法中的硝化反应， 操作复杂， 副产物较多， 同时应用了剧毒腐蚀性物质四氧化二氮， 不利于工业化生产。 发明内容 0012 本发明的目的是针对以上问题， 克服现有技术的不足， 提供一种艾司利卡西平中 间体 OCBZ 的合成方法。本发明工艺路线较短， 原料价格低廉， 操作。
11、简单快捷， 成本较低， 适 用于工业化生产。 0013 本发明的目的可以通过以下措施达到 ： 0014 一种式 I 化合物的制备方法， 其包括如下步骤 ： 0015 A、 化合物 III 与光气、 双光气、 三光气、 氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反 应， 得到化合物 II ； 0016 B、 化合物 II 在氨的存在下进行氨解反应得到化合物 I ； 0017 0018 其中， X 为氯、 取代烷氧基或取代苯氧基， 所述取代基选自氢、 卤素、 苯基、 卤代苯 基、 硝基苯基中的一种或几种。 0019 本发明中， 氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸取代烷基酯、 氯甲酸取代环烷基酯或氯 甲酸取代苯基酯，。
12、 所述取代基选自氢、 卤素、 苯基、 卤代苯基、 硝基苯基中的一种或几种 ； 0020 进一步的， 氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸乙酯、 氯甲酸丙酯、 氯甲酸苯酯、 氯甲酸 苄 酯、 氯甲酸甲酯、 氯甲酸环己酯、 对硝基苯基氯甲酸酯或氯甲酸 -2,2,2- 三氯乙酯。 0021 化合物与与光气、 双光气、 三光气、 氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应的 摩尔比为 1 ：（1 10） 。 0022 进一步的， 在步骤A中， 当化合物III与与光气、 双光气、 三光气或氯甲酸酯类化合 物反应时， 可选用碱作为催化剂， 包括无机碱或有机碱 ； 所述碱优选选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳 酸氢钠、 碳酸氢钾、。
13、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 吡啶、 三正丁胺、 三叔丁基胺、 钠氢、 甲醇钠 或乙醇钠或叔丁醇钠中的一种或几种 ； 化合物与碱的摩尔比为 1 ：（0.1 10） 。其反应 的温度控制在 -20 100 ； 优选的， 化合物 III 与与光气、 双光气或三光气的反应温度为 30 90 ； 化合物 III 与氯甲酸酯类化合物的反应温度为 20 60。 说 明 书 CN 103288736 A 4 3/7 页 5 0023 进一步的， 在步骤A中， 当化合物III与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应 时， 先将化合物 III 与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应， 再加入氯化试剂进行氯 。
14、化反应 ； 所述氯化试剂选自氯化亚砜、 氯气或三氯化磷。 其反应的温度控制在-20100； 优选的， 化合物 III 与氯甲酸酯类化合物或氯羰基亚磺酰氯反应时的温度为 30 50， 氯 化反应的温度为 20 30， 化合物与氯化试剂的摩尔比为 1 ：（1 20） 。 0024 进一步的， 在步骤 A 中， 化合物 III 与氯甲酸酯类化合物在碱的催化下反应， 得到 化合物 II ； 所述氯甲酸酯类化合物选自氯甲酸取代烷基酯、 氯甲酸取代环烷基酯或氯甲酸 取代苯基酯， 所述取代基选自卤素、 苯基、 卤代苯基、 硝基苯基中的一种或几种。 其反应的温 度控制在 -20 100； 优选的， 化合物 I。
15、II 与氯甲酸酯在碱的催化下进行反应的温度为 20 至 60。 0025 在步骤 A 中， 化合物与氯烷基碳酸酯类化合物、 氯羰基亚磺酰氯或与光气、 双光 气、 三光气中的任一种化合物反应的投料方式可采用先将反应物化合物 （和碱催化剂） 溶 解在有机溶剂中， 然后配制氯烷基碳酸酯、 氯羰基亚磺酰氯或氯甲酸酯的溶液滴加入反应 体系的方式。 0026 在步骤 B 中， 所述的氨为氨水或氨气 ； 反应的温度控制在 -20 70， 优选 20 70。进一步的， 当化合物中 X 为取代烷氧基或取代苯氧基时， 化合物的制备可采用将 化合物溶解在甲醇或乙醇溶液中， 通入氨气或滴加氨水进行氨解反应得到化合物。。
16、反 应的温度控制在-2070。 当化合物中X为氯时， 将化合物的反应体系中通入氨气， 反应得到化合物。 0027 本发明的具体反应路线如下式所示 （其中 R 为取代烷基或取代苯基） ： 0028 0029 本发明的一种具体工艺如下 ： 0030 路线 a) ： 选用化合物为原料， 与与光气、 双光气或三光气的任意一种化合物在 碱的催化下进行反应得到化合物 ， 反应的温度控制在 -20 100， 反应时间为 0.5 24h; 或者先将化合物与氯羰基亚磺酰氯和氯甲酸酯类化合物例如是氯甲酸乙酯、 氯甲 酸丙酯、 氯甲酸苯酯、 氯甲酸苄酯、 氯甲酸甲酯、 氯甲酸环己酯、 对硝基苯基氯甲酸酯或氯甲 酸 。
17、-2,2,2- 三氯乙酯中的任意一种化合物在碱的催化下反应， 然后加入氯化试剂得到化合 物 ， 反应的温度控制在 -20 60， 反应时间为 0.5 48h。然后将化合物 的反应体 系中通入氨气， 反应得到化合物。 说 明 书 CN 103288736 A 5 4/7 页 6 0031 路线 b) ： 选用化合物为原料， 与氯甲酸酯类化合物例如是氯甲酸乙酯、 氯甲酸 丙酯、 氯甲酸苯酯、 氯甲酸苄酯、 氯甲酸甲酯、 氯甲酸环己酯、 对硝基苯基氯甲酸酯或氯甲 酸-2,2,2-三氯乙酯中的任意一种化合物在碱的作用下反应， 生成化合物” ， 反应的温度 控制在 -20 60， 反应时间为 0.5 2。
18、4h。然后将化合物” 溶解在甲醇或乙醇溶液中， 通入氨气或滴加氨水进行氨解反应得到化合物 ； 反应的温度控制在 -20 70， 反应时 间为 0.5 48h。 0032 本发明中的烷基包括直链或支链烷基烷基， 如无明确说明， 本发明中的烷基是指 C1 6的烷基， 优选 C1 4的烷基， 最优选 C1 2的烷基。 0033 本发明中的环烷基， 如无明确说明， 是指 C3 8的环烷基， 优选 C3 6的环烷基， 最优 选 C6的环烷基。 0034 本发明的有益效果 ： 0035 较以往工艺相比， 本发明合成 OCBZ 的工艺步骤较短， 选用的原料价格低廉， 操作 简单快捷， 生产成本较低。 具体实。
19、施方式 0036 以下实施例进一步描述本发明， 但是， 这些实施例仅是用于说明本发明， 而不是对 本发明范围的限制。 0037 实施例 1 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5- 酰氯 （化合物） 的 制备 0038 0039 3L 三口烧瓶中依次加入 100g5H- 二苯并 B,F 氮杂环庚烯 -10(11H)- 酮 （化合物 ） 、 800ml 甲苯、 75g 三乙胺， 75g 三光气 （BTC） 溶于 200ml 甲苯中， 滴加至反应液中， 温度 小于 60， 加完加热至 90反应 4h， TLC 检测反应结束后热过滤， 滤液减压旋干， 剩余物加 60。
20、0ml 乙醇重结晶， 冷却， 抽滤， 滤饼 50真空干燥 6h 得黄色固体 （化合物） 114.7g， 收率 89.7。 0040 1H NMR(400MHz,CDCl3):3.87(d,1H),4.49(d,1H),7.37-7.46(m,4H),7.55(t,1H ),7.63(t,1H),7.70(d,1H),8.15(d,1H).MS(m/z):272。 0041 实施例 2 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5- 酰氯 （化合物 ） 的 制备 0042 说 明 书 CN 103288736 A 6 5/7 页 7 0043 在室温下向溶解于二氯甲烷。
21、 (600ml) 的化合物 100g、 吡啶 38g 的溶液中逐渐滴 加氯甲酸乙酯 57g， 回流反应过夜， TLC 检测反应结束， 将体系中的固体滤除， 滴加氯化亚砜 113g 的二氯甲烷 （400ml） 溶液， 室温下反应 10h， TLC 监控反应结束。将其倒入碎冰中， 分 离有机层， 并通过二氯甲烷 （200ml3） 提取水层。然后用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机 层。 无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂， 剩余物加600ml乙醇重结晶， 冷却， 抽滤， 滤饼50真空干 燥 6h 得黄色固体 （化合物 ） 98g， 收率 76.6。 0044 1H NMR(400MHz,CDCl3):3.87(d。
22、,1H),4.49(d,1H),7.37-7.46(m,4H),7.55(t,1H ),7.63(t,1H),7.70(d,1H),8.15(d,1H).MS(m/z):272。 0045 实施例 3 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5- 酰氯 （化合物 ） 的 制备 0046 0047 室温氮气保护下向溶解于二氯甲烷 (400ml) 的化合物 100g 的溶液中逐渐滴加 氯羰基亚磺酰氯 68.9g 的二氯甲烷 （200ml） 溶液， 升温回流反应 3h， TLC 检测反应结束， 室 温下通入氯气， 反应 2h， TLC 监控反应结束。将其倒入冰水中， 分。
23、离有机层， 并通过二氯甲烷 （200ml3） 提取水层。然后用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥后蒸除 溶剂， 剩余物加 600ml 乙醇重结晶， 冷却， 抽滤， 滤饼 50真空干燥 6h 得黄色固体 （化合物 ） 100.1g， 收率 78.2。 0048 1H NMR(400MHz,CDCl3):3.87(d,1H),4.49(d,1H),7.37-7.46(m,4H),7.55(t,1H ),7.63(t,1H),7.70(d,1H),8.15(d,1H).MS(m/z):272。 0049 实施例 4 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5。
24、- 酰胺苄酯 （化合物 ” ） 的制备 0050 说 明 书 CN 103288736 A 7 6/7 页 8 0051 -5 5下将甲醇钠 (18.5g) 的干燥 DMF（100ml） 溶液中滴加化合物 （50g） 干 燥 DMF（150ml） 溶液， 滴加完毕后 0 20搅拌 1h， 然后加入氯甲酸苄酯 （48.8g） ， 室温下 反应 3h， TLC 监控反应结束。缓慢加入冰水 200ml， 搅拌 10min， 然后加入乙酸乙酯 150m， 搅 拌分液， 分出有机相， 然后用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。无水硫酸钠干燥后， 减压 浓缩， 剩余物加300ml乙酸乙酯重结晶， 冷却， 抽滤。
25、， 滤饼50真空干燥6h得黄色固体 （化合 物” ） 69.7g， 收率 85。 0052 1H NMR(400MHz,CDCl3):3.88(d,1H),4.49(d,1H),5.10(s,2H),7.34-7.48(m,7 H),7.50 7.58(m,4H),7.69(d,1H),8.08(d,1H).MS(m/z):344。 0053 实施例 5 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5- 酰氯 （化合物） 的 制备 0054 0055 1L圆底烧瓶中依次加入100g10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯骈B,F氮杂-5-酰 氯 （化合物 ） 和 80。
26、0ml 甲醇， 反应液加热至回流， 通入氨气， 反应 3h， TLC 检测反应结束 后蒸除溶剂， 加入 1L 水搅拌 6h， 抽滤， 滤饼 60鼓风干燥 12h， 得类白色固体 （化合物） 92.6g， 收率 99.3%。 0056 重结晶 ： 100g3 加入 1.6L 异丙醇， 加热至回流， 溶解， 加入 320ml 水， 回流 1h， 冰水 浴析晶， 抽滤， 50鼓风干燥 12h， 得到类白色固体 80g， 收率 80%。 0057 1H NMR(400MHz,CDCl3):3.85(d,J=13.8Hz,1H),4.47(d,J=13.8Hz,1H),5.04(s, 2H),7.34-。
27、7.43(m,4H),7.51(t,J=4.5Hz,1H),7.60(t,J=4.5Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H), 8.11(d,J=7.5Hz,1H).MS(m/z):253。 0058 实施例 6 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5- 酰氯 （化合物） 的 制备 0059 0060 500ml 圆底烧瓶中依次加入 10,11- 二氢 -10- 氧代 -5H- 二苯骈 B,F 氮杂 -5- 酰 氯 （化合物” 35g） 和300ml甲醇， 室温下通入氨气， 反应4h， TLC检测反应结束后蒸除甲醇， 加入 500ml 水搅拌 5h，。
28、 抽滤， 滤饼 60鼓风干燥 12h， 得类白色固体 （化合物） 24.7g， 收率 98.1%。 0061 重结晶 ： 20g3加入150ml异丙醇， 加热至回流， 溶解， 加入50ml水， 回流1h， 冰水浴 说 明 书 CN 103288736 A 8 7/7 页 9 析晶， 抽滤， 50鼓风干燥 12h， 得到类白色固体 17g， 收率 85%。 0062 1H NMR(400MHz,CDCl3):3.85(d,J=13.8Hz,1H),4.47(d,J=13.8Hz,1H),5.04(s, 2H),7.34-7.43(m,4H),7.51(t,J=4.5Hz,1H),7.60(t,J=4.5Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H), 8.11(d,J=7.5Hz,1H).MS(m/z):253。 说 明 书 CN 103288736 A 9 。