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1、(10)申请公布号 CN 103570785 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570785 A (21)申请号 201210249360.6 (22)申请日 2012.07.18 C07J 1/00(2006.01) (71)申请人 上海新华联制药有限公司 地址 201419 上海市奉贤区民乐路 217 号 (72)发明人 潘高峰 (74)专利代理机构 上海华工专利事务所 31104 代理人 应云平 (54) 发明名称 一种米非司酮中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种米非司酮中间体的制备方 法， 包括如下步骤 ： 将 19- 羟基 -4- 雄烯二酮 （I。
2、） 与四醋酸铅在有机溶剂中接触， 对其 19 位羟基进 行降解酯化， 从反应液中收集得到相应的降解酯 化物 （II） ； 将降解酯化物 （II） 与对甲苯磺酸在有 机溶剂中接触反应， 从反应液中收集得到目标产 物雌甾4,9-二烯-3,17-二酮 （III） 。 本发明的雌 甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮的制备方法具有合成路 线短， 收率高， 对环境污染小的优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103570785 A CN 103570785 A。
3、 1/1 页 2 1. 一种米非司酮中间体的制备方法， 其中， 所述米非司酮中间体为雌甾 4,9- 二 烯 -3,17- 二酮 （III） ， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤 ： （a） 、 将 19- 羟基 -4- 雄烯二酮 （I） 溶解于有机溶剂中， 回流脱水， 再加入四醋酸盐， 回 流至反应完全， 得到降解酯化物 （II） ， 其中， 所述 19- 羟基 -4- 雄烯二酮、 有机溶剂、 四醋酸 盐的重量体积比为 1:（5 20） :（0.1 10） （w/v/w） ； （b） 将降解酯化物 （II） 溶解于有机溶剂中， 回流脱水， 再加入有机弱酸， 回流至反应完 全， 得到雌甾 4,。
4、9- 二烯 -3,17- 二酮 （III） ， 其中， 所述降解酯化物 （II） 、 有机溶剂、 有机弱 酸的重量体积比为 1:（5 20） :（0.1 5） （w/v/w） ， 反应方程式如下 ： 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （a） 中所述四醋酸盐为四醋酸 铅。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 （b） 中所述有机弱酸为对甲苯磺 酸。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述有机溶剂选自 ： 甲苯、 苯、 环己烷。 权 利 要 求 书 CN 103570785 A 2 1/3 页 3 一种米非司酮中间体的制备方法 。
5、技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体涉及一种米非司酮中间体的制备方法。 背景技术 0002 在抗孕激素米非司酮及其类似物现有技术的合成过程中， 雌甾 4,9- 二 烯 -3,17- 二酮经过氰基化、 缩酮、 丙炔化、 环氧、 格氏、 水解等步骤生产得到米非司酮， 是 生产米非司酮的一个关键中间体。目前， 在米非司酮的生产中， 采用如下路线合成雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮 ： 将 19- 羟基 -4- 雄烯二酮 （I） 溶于有机溶剂中， 在琼斯试剂的作用 下对其进行氧化， 得到式 （IV） 化合物 ； 式 （IV） 化合物在含有吡啶的甲醇作用下得到式 （V） 化合物 ；。
6、 式 （V） 化合物在吡啶溴氢酸溴盐的作用下得到雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮 （III） ， 具体反应式如下 ： 0003 0004 但是上述的合成方法存在一定的缺陷， 所用的琼斯试剂为含铬氧化剂， 并且用量 较大， 对环境造成较大的污染。以 19- 羟基 -4- 雄烯二酮为原料， 需要三步反应， 生产周期 较长， 设备利用率低。反应收率也只有 60% 左右， 收率有待提高。 发明内容 0005 针对上述现有雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮合成方法中存在的不足， 本发明提供了 一种雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮的新制备方法， 以克服现有技术中存在的缺陷。 0006。
7、 本发明的目的在于提供一种米非司酮中间体的制备方法。 0007 本发明的米非司酮中间体雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮 （III） 的制备方法包括以下 步骤 ： 0008 （a） 、 将19-羟基-4-雄烯二酮 （I） 溶解于有机溶剂中， 回流脱水， 再加入四醋酸盐， 回流至反应完全， 得到降解酯化物 （II） ， 其中， 所述 19- 羟基 -4- 雄烯二酮、 有机溶剂、 四醋 酸盐的重量体积比为 1:（5 20） :（0.1 10） （w/v/w） ； 0009 （b） 将降解酯化物 （II） 溶解于有机溶剂中， 回流脱水， 再加入有机弱酸， 回流至反 应完全， 得到雌甾 4,9-。
8、 二烯 -3,17- 二酮 （III） ， 其中， 所述降解酯化物 （II） 、 有机溶剂、 有 机弱酸的重量体积比为 1:（5 20） :（0.1 5） （w/v/w） ， 反应方程式如下 ： 0010 说 明 书 CN 103570785 A 3 2/3 页 4 0011 根据本发明， 所述步骤 （a） 中所述四醋酸盐为四醋酸铅。 0012 根据本发明， 所述步骤 （b） 中所述有机弱酸为对甲苯磺酸。 0013 根据本发明， 所述有机溶剂选自 ： 甲苯、 苯、 环己烷。 0014 本发明具有如下有益效果 ： 0015 （1） 本发明提供的雌甾4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法操作简单，。
9、 只需要两步反 应， 合成路线短 ； 0016 （2） 采用本方法生产的雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮收率 72%， 纯度 98% ； 0017 （3） 在生产过程中不产生含铬废水， 在现有技术中， 铬作为氧化剂用量较大， 而四 醋酸铅的摩尔比相对铬氧化剂用量较小， 对环境的污染相对较小。 0018 本发明的雌甾4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法合成路线短， 收率高， 对环境污染 小， 已成功应用于工业化生产， 取得了良好的经济和社会效益。 具体实施方式 0019 以下结合具体实施例， 对本发明作进一步说明。 应理解， 以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限定本发明的范围。 00。
10、20 实施例 1、 降解酯化物的制备 0021 在一干燥的、 装配有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管的 500ml 三口烧瓶中依次加入 19- 羟基 -4- 雄烯二酮 30g、 甲苯 300ml， 加热至回流， 回流脱水 1 小时 ； 加入 40g 四醋酸 铅， 回流反应 30 分钟， TLC 表明原料消失。依次用稀盐酸水溶液、 碳酸氢钠水溶液、 饱和氯 化钠水溶液洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液经减压浓缩得降解酯化物 28.8g， 不需纯化， 可直接在下一步使用。 0022 实施例 2、 降解酯化物的制备 0023 在一干燥的、 装配有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管的 5。
11、00ml 三口烧瓶中依次加入 19- 羟基 -4- 雄烯二酮 30g、 甲苯 300ml， 加热至回流， 回流脱水 1 小时 ； 加入 25g 四醋酸铅， 回流反应3小时， TLC表明原料消失。 依次用稀盐酸水溶液、 碳酸氢钠水溶液、 饱和氯化钠水 溶液洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液经减压浓缩得降解酯化物 26.3g， 不需纯化， 可直接在下一步使用。 0024 实施例 3、 降解酯化物的制备 0025 在一干燥的、 装配有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管的 500ml 三口烧瓶中依次加入 19- 羟基 -4- 雄烯二酮 30g、 甲苯 450ml， 加热至回流， 回流脱。
12、水 1 小时 ； 加入 60g 四醋酸铅， 回流反应3小时， TLC表明原料消失。 依次用稀盐酸水溶液、 碳酸氢钠水溶液、 饱和氯化钠水 溶液洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液经减压浓缩得降解酯化物 30.0g， 不需纯化， 可直接在下一步使用。 0026 实施例 4、 雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮的制备 说 明 书 CN 103570785 A 4 3/3 页 5 0027 在一干燥的、 装配有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管的 500ml 三口烧瓶中依次加入实 施例 1 中获得的降解酯化物 30g、 甲苯 300ml， 加热至回流， 回流脱水 1 小时 ； 加。
13、入 15g 对 甲苯磺酸， 回流反应 3 小时， TLC 表明原料消失。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和氯化 钠水溶液洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液经减压浓缩得雌甾 4,9- 二 烯 -3,17- 二酮 22.5g。产物结构经红外检测官能团和质谱检测分子量确认， 收率 75%， HPLC 检测纯度 98.0% 以上。 0028 实施例 5、 雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮的制备 0029 在一干燥的装配有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管的 500ml 三口烧瓶中依次加入实 施例 2 中获得的降解酯化物 30g、 甲苯 300ml， 加热至回流， 回流脱水 1 小。
14、时 ； 加入 10g 对 甲苯磺酸， 回流反应 6 小时， TLC 表明原料消失。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和氯化 钠水溶液洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液经减压浓缩得雌甾 4,9- 二 烯 -3,17- 酮 21.8g， 产物结构经红外检测官能团和质谱检测分子量确认， 收率 72.7%。HPLC 检测纯度 98.0% 以上。 0030 实施例 6、 雌甾 4,9- 二烯 -3,17- 二酮的制备 0031 在一干燥的装配有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管的 500ml 三口烧瓶中依次加入实 施例 2 中获得的降解酯化物 30g、 甲苯 450ml， 加热至回流， 回流脱水 1 小时 ； 加入 30g 对 甲苯磺酸， 回流反应 6 小时， TLC 表明原料消失。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和氯化 钠水溶液洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去无机盐， 滤液经减压浓缩得雌甾 4,9- 二 烯 -3,17- 二酮 23.5g， 产物结构经红外检测官能团和质谱检测分子量确认， 收率 73.2%。 HPLC 检测纯度 98.0% 以上。 0032 以上所述仅为本发明的较佳实施例， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内， 所做的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103570785 A 5 。