一种盐酸非索非那定的合成工艺.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310222356.5	申请日：	2013.06.06
公开号：	CN103333100A	公开日：	2013.10.02
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 211/22申请日:20130606\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D211/22	主分类号：	C07D211/22
申请人：	池州东升药业有限公司
发明人：	柯善治
地址：	247200 安徽省池州市东至县香隅化工园
优先权：
专利代理机构：	安徽合肥华信知识产权代理有限公司 34112	代理人：	余成俊
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内容摘要

本发明公开了一种盐酸非索非那定的合成工艺，本发明以α,α-二甲基苯乙酸为原料，在硅胶负载磷钨酸(PW12/SiO2)固体酸催化剂催化下与无水乙醇进行酯化反应制得α,α-二甲基苯乙酸乙酯；与4-氯丁酰氯经付-克反应得到α,α-二甲基-4-(4-氯-1-氧代丁基）苯乙酸乙酯；在95％乙醇中经硼氢化钠还原得到α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯；与α,α-二苯基-4-哌啶甲醇在DMF中进行N-烷基化反应，于80℃反应24h，得到α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]苯乙酸乙酯，再经碱性水解、盐酸成盐制得盐酸非索非那定。本发明合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。

权利要求书

权利要求书
1. 一种盐酸非索非那定的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）将α，α‑二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，α，α‑二甲基苯乙酸在无水乙醇中的浓度摩尔为1.5‑2mol/L，再加入相当于α，α‑二甲基苯乙酸重量2‑3%的硅胶负载磷钨酸PW12/SiO2固载杂多酸催化剂，回流反应2‑3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集130‑133℃/85kPa的馏分，得无色透明液体α，α‑二甲基苯乙酸乙酯；
（2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为1‑1.5mol/L，再加入4‑氯丁酰氯，冰盐冰盐浴冷却至‑3~‑5℃，滴入α，α‑二甲基苯乙酸乙酯，无水氯化铝、4‑氯丁酰氯、α，α‑二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为1.2‑1.6:1:1；滴毕保温反应5‑8h，反应液倒入冰‑浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取2‑3次，合并有机相，依次用水、10％氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基)苯乙酸乙酯；
（3）将α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯溶于95％乙醇中，使得α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.2‑0.25mol/L，加入相当于α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯重量的6‑7%硼氢化钠，室温反应3‑4h；TLC显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=5‑6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯；
（4）将α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩尔浓度为0.15‑0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、α,α‑二苯基‑4‑哌啶甲醇，α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯、碳酸钾、α,α‑二苯基‑4‑哌啶甲醇、碘化钾的质量比18‑22:15‑20:15‑20:1，加热至70‑80℃反应24‑28h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过
滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色粉末状固体α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯；
（5）将α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于甲醇和10％氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与10％氢氧化钠水溶液体积比为液3‑4:1，α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为0.035‑0.04mol/L，回流反应3‑4h；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加 10％乙酸溶液调至pH=4‑5，析出白色沉淀,抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定；
（6）将非索菲那定溶于60％乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.1‑0.15mol/L，升温至升温至70‑75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至2.5‑3.0；加入适量的活性碳，脱色20‑30分钟，过滤，滤液降温冷却至0‑2℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流3‑4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。

说明书

说明书一种盐酸非索非那定的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种盐酸非索非那定的合成工艺，属于医药合成技术领域。
背景技术
盐酸非索非那定，商品名为Allegra，化学名为4‑（4‑（4‑羟基二苯基甲基）哌啶基）‑1‑羟基丁基苯基‑α，α‑二甲基乙酸盐酸盐，其为抗过敏药物，于1996首先在美国上市，用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性荨麻疹，其没有中枢神经镇静作用，心脏毒性低。与第一代抗组胺药相比，抗过敏效果更强，安全性更高。但是现有的盐酸非索非那定的合成方法存在着总收率不高、工艺路线复杂、生产陈本高等问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种产率高、步骤简单、成本低、污染小的盐酸非索非那定的合成工艺。
本发明采用的技术方案如下：
一种盐酸非索非那定的合成工艺，包括以下步骤：
（1）将α，α‑二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，α，α‑二甲基苯乙酸在无水乙醇中的浓度摩尔为1.5‑2mol/L，再加入相当于α，α‑二甲基苯乙酸重量2‑3%的固载杂多酸催化剂PW12/SiO2，回流反应2‑3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集130‑133℃/85kPa的馏分，得无色透明液体α，α‑二甲基苯乙酸乙酯；
（2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为1‑1.5mol/L，再加入4‑氯丁酰氯，冰盐冰盐浴冷却至‑3~‑5℃，滴入α，α‑二甲基苯乙酸乙酯，无水氯化铝、4‑氯丁酰氯、α，α‑二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为1.2‑1.6:1:1；滴毕保温反应5‑8h，反应液倒入冰‑浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取2‑3次，合并有机相，依次用水、10％氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基)苯乙酸乙酯；
（3）将α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯溶于95％乙醇中，使得α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.2‑0.25mol/L，加入相当于α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯重量的6‑7%硼氢化钠，室温反应3‑4h；TLC显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=5‑6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯；
（4）将α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩尔浓度为0.15‑0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、α,α‑二苯基‑4‑哌啶甲醇，α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯、碳酸钾、α,α‑二苯基‑4‑哌啶甲醇、碘化钾的质量比18‑22:15‑20:15‑20:1，加热至70‑80℃反应24‑28h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色粉末状固体α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯；
（5）将α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于甲醇和10％氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与10％氢氧化钠水溶液体积比为液3‑4:1，α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为0.035‑0.04mol/L，回流反应3‑4h；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加 10％乙酸溶液调至pH=4‑5，析出白色沉淀,抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定；
1）将非索菲那定溶于60％乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.1‑0.15mol/L，升温至升温至70‑75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至2.5‑3.0；加入适量的活性碳，脱色20‑30分钟，过滤，滤液降温冷却至0‑2℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流3‑4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。
本发明合成方法如下所示：

其中，2为α，α‑二甲基苯乙酸，3为α，α‑二甲基苯乙酸乙酯，4为α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基)苯乙酸乙酯，5为α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯，6为α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯，7为非索菲那定,1为盐酸非索非那定。
本发明的有效效果：
本发明以α,α‑二甲基苯乙酸为原料，经六反应后制得盐酸非索非那定，在保证收率的前提下，减少合成步骤，简化操作步骤，可以显著降低盐酸非索非那定的生产成本。本发明合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。
具体实施方式
一种盐酸非索非那定的合成工艺，包括以下步骤：
（1）取0.25 molα，α‑二甲基苯乙酸溶于无水乙醇130 ml中，加入1g固载杂多酸催化剂PW12/SiO2，加热回流分水3 h。分离出催化剂 (膜过滤分离)，滤液减压蒸除乙醇，剩余物中溶于250 ml二氯甲烷，依次用水 (70 ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液 (70 ml×2)和水 (70 ml×2) 洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集 130‑133 ℃ /85 kPa 的馏分，得无色透明液体α，α‑二甲基苯乙酸乙酯46.1 g；
（2）取0.19 mol无水三氯化铝溶于150ml二氯甲烷中，再加入0.13 mol 4‑ 氯丁酰氯，冰盐浴冷却至‑ 5 ℃，滴入0.13molα，α‑二甲基苯乙酸乙酯，滴毕保温反应7h，反应液倒入冰(160g)‑浓盐酸 (30ml)混合物中，水层用二氯甲烷(50 ml×3) 萃取，合并有机相，依次用水(70 ml×2)、10％氢氧化钠水溶液 (70 ml×2) 和饱和盐水 (70 ml×2) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶(200‑ 300 目 ) 柱色谱 [26 mm×500 mm，洗脱剂石油醚‑乙酸乙酯(10∶1)] 纯化，得浅黄色油状物 α,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基)苯乙酸乙酯31.0 g；
（3）取0.012 molα,α‑二甲基4‑(4‑氯‑1‑氧代丁基)苯乙酸乙酯，溶于50 ml 95％乙醇中，加入0.23 g硼氢化钠，室温反应3 h，TLC[展开剂：石油醚‑乙酸乙酯 (3∶1)]显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于 60 ml加入二氯甲烷，依次用水(40 ml×2) 及饱和盐水 (40 ml×2) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶(200‑300目）柱色谱[16mm×300 mm，洗脱剂石油醚‑乙酸乙酯(5∶1)] 纯化，得浅黄色油状物α,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯3.58 g，收率75.9％；
（4）取0.01 molα,α‑二甲基‑4‑(4‑氯‑1‑羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于 50 mlDMF中，依次加入0.14 g碘化钾、2.60 g碳酸钾和2.69g α , α ‑ 二苯基 ‑4‑ 哌啶甲醇，加热至80℃反应24h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于60 ml二氯甲烷，用150 ml水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶 (200‑300 目 )柱色谱 [16 mm×300 mm，洗脱剂：乙酸乙酯‑甲醇(10∶1)] 纯化，得白色粉末状固体α,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯4.0 g，收率78.8％；
（5）取0.7 mmolα,α‑二甲基‑4‑[1‑羟基‑4‑[ 4‑(羟基二苯甲基)‑1‑哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于15 ml甲醇和 4ml 10％氢氧化钠水溶液的混合液中，加热回流反应3 h，减压蒸除甲醇，剩余物溶于10ml水，加10ml 10％乙酸溶液调至pH=5，析出白色沉淀。抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定0.26 g，收率80.2％；
（6）取0.12mol非索菲那定溶于1000ml 60％乙醇中，升温至升温至75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至3.0；加入10g活性碳，脱色30分钟，过滤，滤液降温冷却至0℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品57g，将粗品溶于400ml丙酮，加热回流3‑4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定48g，收率84.7%。

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1、(10)申请公布号 CN 103333100 A (43)申请公布日 2013.10.02 CN 103333100 A *CN103333100A* (21)申请号 201310222356.5 (22)申请日 2013.06.06 C07D 211/22(2006.01) (71)申请人池州东升药业有限公司地址 247200 安徽省池州市东至县香隅化工园 (72)发明人柯善治 (74)专利代理机构安徽合肥华信知识产权代理有限公司 34112 代理人余成俊 (54) 发明名称一种盐酸非索非那定的合成工艺 (57) 摘要本发明公开了一种盐酸非索非那定的合成工艺，本发明以。

2、,- 二甲基苯乙酸为原料，在硅胶负载磷钨酸 (PW12/SiO2) 固体酸催化剂催化下与无水乙醇进行酯化反应制得 ,- 二甲基苯乙酸乙酯；与 4- 氯丁酰氯经付 - 克反应得到 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 氧代丁基）苯乙酸乙酯；在95乙醇中经硼氢化钠还原得到,-二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯；与 ,- 二苯基 -4- 哌啶甲醇在 DMF 中进行 N- 烷基化反应，于 80反应 24h，得到 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4-4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基-丁基苯乙酸乙酯，再经碱性水解、盐酸成盐制得盐酸。

3、非索非那定。本发明合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页 (10)申请公布号 CN 103333100 A CN 103333100 A *CN103333100A* 1/1 页 2 1. 一种盐酸非索非那定的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：（1）将， - 二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，， - 二甲基苯乙酸在无水乙醇中的浓度摩尔为 1.5-2mol/L，再加入相当于， - 二甲基苯乙酸重量 2-3% 的硅胶。

4、负载磷钨酸 PW12/SiO2固载杂多酸催化剂，回流反应 2-3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集 130-133 /85kPa 的馏分，得无色透明液体， - 二甲基苯乙酸乙酯；（2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为 1-1.5mol/L，再加入 4- 氯丁酰氯，冰盐冰盐浴冷却至 -3-5，滴入， - 二甲基苯乙酸乙酯，无水氯化铝、 4- 氯丁酰氯、， - 二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为。

5、 1.2-1.6:1:1 ；滴毕保温反应5-8h，反应液倒入冰-浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，依次用水、 10氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯；（3）将 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯溶于 95乙醇中，使得 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的摩尔浓度为 0.2-0.25mol/L，加入相当于 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1。

6、- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯重量的 6-7% 硼氢化钠，室温反应 3-4h ； TLC 显示反应完全后，加稀盐酸调至 pH=5-6, 减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤 , 无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯；（4）将,-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得,-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩尔浓度为0.15-0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、 ,- 二苯基 -。

7、4- 哌啶甲醇， - 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯、碳酸钾、 ,-二苯基-4-哌啶甲醇、碘化钾的质量比18-22:15-20:15-20:1，加热至 70-80反应 24-28h，过滤，滤液减压蒸除 DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色粉末状固体 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯；（5）将 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯溶于甲。

8、醇和 10氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与 10氢氧化钠水溶液体积比为液 3-4:1， ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为 0.035-0.04mol/L，回流反应 3-4h ；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加 10乙酸溶液调至 pH=4-5，析出白色沉淀 , 抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定；（6）将非索菲那定溶于 60乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为 0.1-0.15mol/L，升温至升温至 70-75，逐步滴入浓盐酸，调 pH 至 2.5-3。

9、.0 ；加入适量的活性碳，脱色 20-30 分钟，过滤，滤液降温冷却至 0-2，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流 3-4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。权利要求书 CN 103333100 A 2 1/3 页 3 一种盐酸非索非那定的合成工艺技术领域 0001 本发明涉及一种盐酸非索非那定的合成工艺，属于医药合成技术领域。背景技术 0002 盐酸非索非那定，商品名为 Allegra，化学名为 4-（4-（4- 羟基二苯基甲基）哌啶基） -1- 羟基丁基苯基 -， - 二甲基乙酸盐酸盐，其为抗过敏药。

10、物，于 1996 首先在美国上市，用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性荨麻疹，其没有中枢神经镇静作用，心脏毒性低。与第一代抗组胺药相比，抗过敏效果更强，安全性更高。但是现有的盐酸非索非那定的合成方法存在着总收率不高、工艺路线复杂、生产陈本高等问题。发明内容 0003 本发明目的在于提供一种产率高、步骤简单、成本低、污染小的盐酸非索非那定的合成工艺。 0004 本发明采用的技术方案如下： 0005 一种盐酸非索非那定的合成工艺，包括以下步骤： 0006 （1）将， - 二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，， - 二甲基苯乙酸在无水乙醇中的浓度摩尔为 1.5-2m。

11、ol/L，再加入相当于， - 二甲基苯乙酸重量 2-3% 的固载杂多酸催化剂PW12/SiO2，回流反应2-3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集 130-133 /85kPa 的馏分，得无色透明液体， - 二甲基苯乙酸乙酯； 0007 （2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为 1-1.5mol/L，再加入 4- 氯丁酰氯，冰盐冰盐浴冷却至 -3-5，滴入， - 二甲基苯乙酸乙酯，无。

12、水氯化铝、 4- 氯丁酰氯、， - 二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为 1.2-1.6:1:1 ；滴毕保温反应 5-8h，反应液倒入冰 - 浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取 2-3 次，合并有机相，依次用水、 10氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯； 0008 （3）将 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯溶于 95乙醇中，使得 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的。

13、摩尔浓度为 0.2-0.25mol/L，加入相当于 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯重量的 6-7% 硼氢化钠，室温反应 3-4h ； TLC 显示反应完全后，加稀盐酸调至 pH=5-6, 减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤 , 无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯； 0009 （4）将 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯溶于 DMF 中，说明书 CN 。

14、103333100 A 3 2/3 页 4 使得 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯在 DMF 中的摩尔浓度为 0.15-0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、 ,- 二苯基 -4- 哌啶甲醇， - 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯、碳酸钾、 ,- 二苯基 -4- 哌啶甲醇、碘化钾的质量比 18-22:15-20:15-20:1，加热至 70-80反应 24-28h，过滤，滤液减压蒸除 DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色粉末状。

15、固体 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯； 0010 （5）将 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯溶于甲醇和 10氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与 10氢氧化钠水溶液体积比为液 3-4:1， ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为 0.035-0.04mol/L，回流反应 3-4h ；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加 10乙酸溶液调至 pH=4-5，析出白色沉淀 , 抽滤，。

16、滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定； 0011 1）将非索菲那定溶于 60乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为 0.1-0.15mol/L，升温至升温至 70-75，逐步滴入浓盐酸，调 pH 至 2.5-3.0 ；加入适量的活性碳，脱色 20-30 分钟，过滤，滤液降温冷却至 0-2，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流 3-4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。 0012 本发明合成方法如下所示： 0013 0014 其中， 2 为， - 二甲基苯乙酸， 3 为， - 二甲基苯乙酸乙酯，。

17、 4 为 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯， 5 为 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯， 6 为 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯， 7 为非索菲那定 ,1 为盐酸非索非那定。 0015 本发明的有效效果： 0016 本发明以 ,- 二甲基苯乙酸为原料，经六反应后制得盐酸非索非那定，在保证收率的前提下，减少合成步骤，简化操作步骤，可以显著降低盐酸非索非那定的生产成本。本发明合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。说明书 CN。

18、 103333100 A 4 3/3 页 5 具体实施方式 0017 一种盐酸非索非那定的合成工艺，包括以下步骤： 0018 （1）取0.25 mol， -二甲基苯乙酸溶于无水乙醇130 ml中，加入1g固载杂多酸催化剂PW12/SiO2，加热回流分水3 h。分离出催化剂 (膜过滤分离)，滤液减压蒸除乙醇，剩余物中溶于 250 ml 二氯甲烷，依次用水 (70 ml2)、饱和碳酸氢钠水溶液 (70 ml2) 和水 (70 ml2) 洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集 130-133 /85 kPa 的馏分，得无色透明液体。

19、， - 二甲基苯乙酸乙酯 46.1 g ； 0019 （2）取 0.19 mol 无水三氯化铝溶于 150ml 二氯甲烷中，再加入 0.13 mol 4- 氯丁酰氯，冰盐浴冷却至 - 5 ，滴入 0.13mol， - 二甲基苯乙酸乙酯，滴毕保温反应 7h，反应液倒入冰 (160g)- 浓盐酸 (30ml) 混合物中，水层用二氯甲烷 (50 ml3) 萃取，合并有机相，依次用水 (70 ml2)、 10氢氧化钠水溶液 (70 ml2) 和饱和盐水 (70 ml2) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶 (200- 300 目 ) 柱色谱 26 m。

20、m500 mm，洗脱剂石油醚 - 乙酸乙酯 (10 1) 纯化，得浅黄色油状物 ,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯 31.0 g ； 0020 （3）取 0.012 mol,- 二甲基 4-(4- 氯 -1- 氧代丁基 ) 苯乙酸乙酯，溶于 50 ml 95乙醇中，加入 0.23 g 硼氢化钠，室温反应 3 h， TLC 展开剂：石油醚 - 乙酸乙酯 (3 1) 显示反应完全后，加稀盐酸调至 pH=6, 减压蒸除乙醇，剩余物溶于 60 ml 加入二氯甲烷，依次用水 (40 ml2) 及饱和盐水 (40 ml2) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过。

21、滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶 (200-300 目）柱色谱 16mm300 mm，洗脱剂石油醚 - 乙酸乙酯 (5 1) 纯化，得浅黄色油状物 ,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯 3.58 g，收率 75.9 ； 0021 （4）取 0.01 mol,- 二甲基 -4-(4- 氯 -1- 羟基丁基 ) 苯乙酸乙酯溶于 50 mlDMF中，依次加入0.14 g碘化钾、 2.60 g碳酸钾和2.69g , - 二苯基 -4- 哌啶甲醇，加热至 80反应 24h，过滤，滤液减压蒸除 DMF，剩余物溶于 60 ml 二氯甲烷，用。

22、 150 ml 水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶 (200-300 目 ) 柱色谱 16 mm300 mm，洗脱剂：乙酸乙酯 - 甲醇 (10 1) 纯化，得白色粉末状固体 ,- 二甲基 -4-1- 羟基 -4- 4-( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基丁基苯乙酸乙酯 4.0 g，收率 78.8 ； 0022 （5）取0.7 mmol,-二甲基-4-1-羟基-4- 4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基丁基苯乙酸乙酯溶于15 ml甲醇和 4ml 10氢氧化钠水溶液的混合液中，加热回流反应 3 h，减压蒸除甲醇，剩余物溶于10ml水，加10ml 10乙酸溶液调至pH=5，析出白色沉淀。抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定 0.26 g，收率 80.2 ； 0023 （6）取 0.12mol 非索菲那定溶于 1000ml 60乙醇中，升温至升温至 75，逐步滴入浓盐酸，调 pH 至 3.0 ；加入 10g 活性碳，脱色 30 分钟，过滤，滤液降温冷却至 0，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品57g，将粗品溶于400ml丙酮，加热回流3-4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定 48g，收率 84.7%。说明书 CN 103333100 A 5 。

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