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1、(10)申请公布号 CN 104055737 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104055737 A (21)申请号 201410038621.9 (22)申请日 2014.01.27 A61K 9/16(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 31/22(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 临沂大学 地址 276005 山东省临沂市双岭路临沂大学 化学化工学院 (72)发明人 李振 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 李桂存 (54) 发明名称 一种盐酸沃尼妙林微球及其制备方法。
2、 (57) 摘要 本发明涉及一种盐酸沃尼妙林微球及其制备 方法， 所述的盐酸沃尼妙林微球由水相、 油相和交 联剂组成， 其中水相与油相的体积比为 1:6-12， 水相由明胶、 盐酸沃尼妙林、 聚乙烯吡咯烷酮和纯 化水组成， 油相由乳化剂和液体石蜡组成， 制备时 先制备得到水相、 油相， 再将水相滴加到油相中， 加入交联剂， 用石油醚洗掉微球表面的液体石蜡， 真空干燥即得。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104055737 A C。
3、N 104055737 A 1/1 页 2 1. 一种盐酸沃尼妙林微球， 其特征在于， 由水相、 油相和交联剂组成， 其中水相与油相 的体积比为 1:6-12 ； 所述水相由以下组分组成 ： 明胶、 盐酸沃尼妙林、 聚乙烯吡咯烷酮和纯化水， 其中明胶 的重量体积比浓度为 7.5-15%， 盐酸沃尼妙林的重量体积比浓度为 5-20%， 聚乙烯吡咯烷酮 与盐酸沃尼妙林的重量比为 0.5-3:1 ； 所述油相由乳化剂和液体石蜡组成， 其中乳化剂的体积为油相体积的 1-2.5% ； 所述交联剂为戊二醛， 其体积为水相和油相总体积的 3-7.5%。 2. 如权利要求 1 所述的一种盐酸沃尼妙林微球， 其。
4、特征在于， 所述聚乙烯吡咯烷酮选 自聚乙烯吡咯烷酮 k10、 聚乙烯吡咯烷酮 k25、 聚乙烯吡咯烷酮 k30 或聚乙烯吡咯烷酮 k50 中的一种、 两种或多种。 3. 如权利要求 1 所述的一种盐酸沃尼妙林微球， 其特征在于， 所述乳化剂为司班 80。 4. 一种如权利要求 1 所述的一种盐酸沃尼妙林微球的制备方法， 其特征在于， 制备步 骤为 ： （a） 将盐酸沃尼妙林微粉化， 并过 100-300 目筛， 称取处方量的明胶置烧杯中， 加入适 量纯化水充分溶胀， 恒温水浴后， 再加入处方量的微粉化盐酸沃尼妙林和聚乙烯吡咯烷酮， 搅拌均匀即得到水相 ； （b） 量取处方量的司班 80 和液体。
5、石蜡， 置烧杯中在电热磁力搅拌器上搅拌均匀， 得到 油相 ； （c） 将水相滴加到油相中， 电热磁力搅拌 15-20min， 制成初乳， 迅速放入冰水浴中， 温度 降至 4以下继续乳化得到乳化体系， 以细流加入 25% 戊二醛化学交联剂， 搅拌交联固化， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； （d） 用石油醚洗掉微球表面的液体石蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得盐酸 沃尼妙林肺靶向微球。 5. 如权利要求 4 所述的一种盐酸沃尼妙林微球的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （a） 中恒温水浴的温度为 50-70。 6. 如权利要求 4 所述的一种盐酸沃尼妙林微球的制备方法， 。
6、其特征在于， 所述步骤 （b） 中电热磁力搅拌器搅拌的温度为 50-70。 7. 如权利要求 4 所述的一种盐酸沃尼妙林微球的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （b） 和步骤 （c） 中电热磁力搅拌的搅拌速度及步骤 （c） 中的搅拌交联固化的搅拌速度为 600-1200rmin-1。 权 利 要 求 书 CN 104055737 A 2 1/6 页 3 一种盐酸沃尼妙林微球及其制备方法 0001 技术领域 本发明涉及一种盐酸沃尼妙林微球及其制备方法。 0002 背景技术 盐酸沃尼妙林(Valnemulin Hydrochloride， VAL)是动物专用截短侧耳素类衍生物， 该 药抗菌谱广，。
7、 抗菌活性强， 对细菌、 霉形体属和螺旋体等敏感， 对链球菌、 放线杆菌、 巴氏杆 菌、 关节炎霉形体、 牛鼻霉形体、 鸡败血性霉形体、 肺炎霉形体、 猪痢疾密螺旋体及结肠菌毛 样螺旋体等都具有良好的抗菌活性。国外已批准用于防治猪、 牛、 羊的疾病。但盐酸沃尼妙 林味苦， 吸湿性极强， 刺激性大， 稳定性相对较差， 不易保存， 在体内吸收迅速， 半衰期较短， 分布广泛。 目前， 国内、 外只有盐酸沃尼妙林预混剂一种剂型， 由于临床剂型单一， 限制了该 药的应用和推广。 0003 肺靶向微球给药系统是指将药物分散或吸附在高分子化合物、 聚合物载体材料中 形成的微球分散体系， 给药后， 含药微粒经。
8、血液循环到达肺部时， 可被分布在肺组织的网状 内皮系统吞噬或被肺部毛细血管机械性摄取， 可以使药物浓集于肺组织， 从而增加肺部血 药浓度， 提高药物疗效， 且全身药物浓度降低， 毒副作用减少。 除此之外， 肺靶向微球给药系 统还能解决传统的非靶向给药存在的诸如溶解度较小、 稳定性差或吸收不良、 半衰期短、 分 布广、 治疗指数小等问题。 0004 发明内容 本发明的目的在于提供一种新的盐酸沃尼妙林制剂， 即盐酸沃尼妙林微球 ； 本发明的另一目的在于提供一种盐酸沃尼妙林微球的制备方法。 0005 本发明的目的是这样实现的 ： 一种盐酸沃尼妙林微球， 由水相、 油相和交联剂组成， 其中水相与油相的。
9、体积比为 1:6-12 ； 所述水相由以下组分组成 ： 明胶、 盐酸沃尼妙林、 聚乙烯吡咯烷酮和纯化水， 其中明胶 的重量体积比浓度为 7.5-15%， 盐酸沃尼妙林的重量体积比浓度为 5-20%， 聚乙烯吡咯烷酮 与盐酸沃尼妙林的重量比为 0.5-3:1 ； 所述油相由乳化剂和液体石蜡组成， 其中乳化剂的体积为油相体积的 1-2.5% ； 所述交联剂为戊二醛， 其体积为水相和油相总体积的 3-7.5%。 0006 所述聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮 k10、 聚乙烯吡咯烷酮 k25、 聚乙烯吡咯 烷酮 k30 或聚乙烯吡咯烷酮 k50 中的一种、 两种或多种。 0007 所述乳化剂为司班 。
10、80。 0008 所述的一种盐酸沃尼妙林微球的制备方法， 制备步骤为 ： （a） 将盐酸沃尼妙林微粉化， 并过 100-300 目筛， 称取处方量的明胶置烧杯中， 加入适 量纯化水充分溶胀， 恒温水浴后， 再加入处方量的微粉化盐酸沃尼妙林和聚乙烯吡咯烷酮， 搅拌均匀即得到水相 ； （b） 量取处方量的司班 80 和液体石蜡， 置烧杯中在电热磁力搅拌器上搅拌均匀， 得到 油相 ； 说 明 书 CN 104055737 A 3 2/6 页 4 （c） 将水相滴加到油相中， 电热磁力搅拌 15-20min， 制成初乳， 迅速放入冰水浴中， 温度 降至 4以下继续乳化得到乳化体系， 以细流加入 25%。
11、 戊二醛化学交联剂， 搅拌交联固化， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； （d） 用石油醚洗掉微球表面的液体石蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得盐酸 沃尼妙林肺靶向微球。 0009 所述步骤 （a） 中恒温水浴的温度为 50-70。 0010 所述步骤 （b） 中电热磁力搅拌器搅拌的温度为 50-70。 0011 所述步骤 （b） 和步骤 （c） 中电热磁力搅拌的搅拌速度及步骤 （c） 中的搅拌交联固 化的搅拌速度为 600-1200rmin-1。 0012 本发明的技术方案具有下列优点 ： （1） 本发明的盐酸沃尼妙林肺靶向微球， 可以降低盐酸沃尼妙林的刺激性， 使药物在。
12、动 物体内的缓慢释放， 延长作用时间， 减少临床中的治疗次数。 0013 （2） 本发明的盐酸沃尼妙林肺靶向微球， 具有极高的肺靶向性， 可提高肺部药物浓 度， 增强药物的杀菌力， 从而增强药物疗效， 提高临床治疗效果。 0014 （3） 本发明的盐酸沃尼妙林肺靶向微球， 载药量和包封率高， 具有较好的稳定性， 能够提高药物的治疗效果。 0015 （4） 本发明制备工艺简单， 生产成本低， 易于实现产业化， 使用方便。 附图说明 0016 图 1 盐酸沃尼妙林肺靶向微球粒径分布图 图 2 盐酸沃尼妙林肺靶向微球的体外释放度实验图。 具体实施方式 0017 以下通过实施例的形式对本发明的上述内容。
13、再作进一步的详细说明， 但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例， 凡基于本发明上述内容所实现的技术均 属于本发明的范围。 0018 实施例 1 盐酸盐酸沃尼妙林微球制备例 1 称取明胶 2g 置烧杯中， 加入 20mL 超纯水， 在 60水浴中完全溶胀， 再加入 1g 微粉化 盐酸沃尼妙林 （100-300 目） 和 0.5g PVP， 混匀溶解， 然后滴入盛有 3.6mL 司班 80 和 180mL 液体石蜡的容器中， 在 55、 搅拌速度为 900rmin-1电磁搅拌 20min， 制成初乳， 迅速放入 冰水浴中温度降至4以下继续搅拌乳化乳化10min， 以细流加入10mL。
14、25%戊二醛化学交联 剂， 搅拌交联固化 1h， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； 再用少量石油醚洗掉微球表面的液体石 蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得淡黄色盐酸沃尼妙林肺靶向微球。 0019 通过光学显微镜观察微球形状， 用激光粒度分析仪测定粒径、 高效液相色谱法测 定其含量。结果盐酸沃尼妙林明胶微球表观形态圆整， 分散性好， 平均粒径为 11.85m， 粒径分布在 7 30m 的微球占总数的 91.7%。微球载药量为 17.322.18%， 包封率为 84.511.48%。 0020 实施例 2 盐酸盐酸沃尼妙林微球制备例 2 称取明胶3g置烧杯中， 加入40mL超。
15、纯水， 在60水浴中完全溶胀， 再加入4g微粉化盐 说 明 书 CN 104055737 A 4 3/6 页 5 酸沃尼妙林 （100-300 目） 和 4g PVP， 混匀溶解， 然后滴入盛有 2.4mL 司班 80 和 240mL 液体 石蜡的容器中， 在 60、 搅拌速度为 1000r min-1电磁搅拌 20min， 制成初乳， 迅速放入冰水 浴中温度降至 4以下继续搅拌乳化乳化 10min， 以细流加入 14mL25% 戊二醛化学交联剂， 搅拌交联固化 1h， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； 再用少量石油醚洗掉微球表面的液体石蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得。
16、淡黄色盐酸沃尼妙林肺靶向微球。 0021 通过光学显微镜观察微球形状， 用激光粒度分析仪测定粒径、 高效液相色谱法测 定其含量。结果盐酸沃尼妙林明胶微球表观形态圆整， 分散性好， 平均粒径为 12.49m， 粒径分布在 7 30m 的微球占总数的 90.8%。微球载药量为 19.352.18%， 包封率为 91.521.45%。 0022 实施例 3 盐酸盐酸沃尼妙林微球制备例 3 称取明胶 3g 置烧杯中， 加入 20mL 超纯水， 在 60水浴中完全溶胀， 再加入 3g 微粉化 盐酸沃尼妙林 （100-300 目） 和 4.5g PVP 混匀溶解， 然后滴入盛有 6mL 司班 80 和 2。
17、40mL 液 体石蜡的容器中， 在 60、 搅拌速度为 800rmin-1电磁搅拌 20min， 制成初乳， 迅速放入冰 水浴中温度降至4以下继续搅拌乳化乳化10min， 以细流加入19.5mL25%戊二醛化学交联 剂， 搅拌交联固化 1h， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； 再用少量石油醚洗掉微球表面的液体石 蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得淡黄色盐酸沃尼妙林肺靶向微球。 0023 通过光学显微镜观察微球形状， 用激光粒度分析仪测定粒径、 高效液相色谱法测 定其含量。结果盐酸沃尼妙林明胶微球表观形态圆整， 分散性好， 平均粒径为 12.85m， 粒径分布在 7 30m。
18、 的微球占总数的 92.5%。微球载药量为 20.452.61%， 包封率为 90.371.62%。 0024 实施例 4 盐酸盐酸沃尼妙林微球制备例 4 称取明胶 1.5g 置烧杯中， 加入 20mL 超纯水， 在 60水浴中完全溶胀， 再加入 2g 微粉 化盐酸沃尼妙林 （100-300 目） 和 4g PVP， 混匀溶解， 然后滴入盛有 3.0mL 司班 80 和 200mL 液体石蜡的容器中， 在 65、 搅拌速度为 900rmin-1电磁搅拌 20min， 制成初乳， 迅速放入 冰水浴中温度降至4以下继续搅拌乳化乳化10min， 以细流加入11mL25%戊二醛化学交联 剂， 搅拌交联。
19、固化 1h， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； 再用少量石油醚洗掉微球表面的液体石 蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得淡黄色盐酸沃尼妙林肺靶向微球。 0025 通过光学显微镜观察微球形状， 用激光粒度分析仪测定粒径、 高效液相色谱法测 定其含量。结果盐酸沃尼妙林明胶微球表观形态圆整， 分散性好， 平均粒径为 10.96m， 粒径分布在 7 30m 的微球占总数的 88.4%。微球载药量为 18.451.90%， 包封率为 86.241.53%。 0026 实施例 5 盐酸盐酸沃尼妙林微球制备例 5 称取明胶2g置烧杯中， 加入20mL超纯水， 在60水浴中完全溶胀， 再加。
20、入2g微粉化盐 酸沃尼妙林 （100-300 目） 和 6g PVP， 混匀溶解， 然后滴入盛有 2.1mL 司班 80 和 140mL 液体 石蜡的容器中， 在 70、 搅拌速度为 900rmin-1电磁搅拌 20min， 制成初乳， 迅速放入冰水 浴中温度降至4以下继续搅拌乳化乳化10min， 以细流加入8.4mL25%戊二醛化学交联剂， 搅拌交联固化 1h， 用异丙醇脱水、 洗涤， 抽滤 ； 再用少量石油醚洗掉微球表面的液体石蜡， 真空干燥 24h， 钴 60 射线辐照灭菌， 即得淡黄色盐酸沃尼妙林肺靶向微球。 0027 通过光学显微镜观察微球形状， 用激光粒度分析仪测定粒径、 高效液相。
21、色谱法 说 明 书 CN 104055737 A 5 4/6 页 6 测定其含量。结果盐酸沃尼妙林微球表观形态圆整， 分散性好， 平均粒径为 12.06m， 粒径分布在 7 30m 的微球占总数的 90.2%。微球载药量为 21.552.30%， 包封率为 87.391.66%。 0028 实施例 6 盐酸沃尼妙林肺靶向微球的稳定性考察 1、 加速试验 取实施例 2 制备的盐酸沃尼妙林肺靶向微球 3 批密封于西林瓶中， 在 25（RH75%） 的 条件下药品稳定性试验箱中放置6个月， 于第1、 2、 3、 6个月末分别取样一次， 考察微球外观 变化， 并进行载药量和包封率的测定。 0029 2。
22、、 强光照射试验 取实施例 2 制备的盐酸沃尼妙林微球 3 批密封于西林瓶中， 密封， 于光照强度为 4500500lx 的条件下药品稳定性试验箱内放置 10 天， 于第 5、 10 天定时取样， 考察盐酸沃 尼妙林微球的外观变化， 并于光学显微镜下观察微球的形态， 并进行载药量和包封率测定， 考微球在强光照射条件下的稳定性。 0030 盐酸沃尼妙林微球加速试验结果和强光照射试验结果分别见表 1 和表 2。从表中 结果中可以看出盐酸沃尼妙林微球的外观、 形态、 含量载药量和包封率均变化不大， 表现出 较高的稳定性。 0031 说 明 书 CN 104055737 A 6 5/6 页 7 实施例。
23、 7 盐酸沃尼妙林微球在兔体内的靶向性试验 材料与方法 试验药品 按照实施例 2 制备的盐酸沃尼妙林微球。 0032 试验动物 48 只健康新西兰兔， 体重 2.5 2.8kg， 雌雄各半。 0033 试验方法 选用 48 只新西兰兔， 体重 2.5 2.8kg， 雌雄各半。喂以不含抗菌药物的全价饲料。预 饲 1 周。给药前禁食 12h， 自由饮水， 给药后 4h， 让其自由采食。1 周后给药前称重且编号 , 随机分为盐酸沃尼妙林微球和盐酸沃尼妙林注射液 2 组， 每组逐只按 5mg/kg 静脉注射， 分 别在给药后的第 15min、 30min、 45min、 1h、 2h、 4h、 8h、。
24、 12h、 24h、 36h、 48h、 72h 采血并处死家 兔， 迅速剖取各脏器 10g， 密封， -20保存待测。测定时， 采用高效液相色谱法测定血液、 组 织中药物浓度， 药代动力学参数按照中国药理学会编制的 3p97 药代动力学程序软件进行 曲线拟合， 计算出药时曲线下面积 (AUC) 和峰浓度 (Cp)。采用下列靶向参数评价药物肺靶 向性。 0034 Re= AUCm/AUCi Te= AUC 靶器官 /AUC 非靶器官 Ce=Cpm/Cpi Re 为相对摄取率， Re 1 表明微球使靶器官肺接受的药量高于注射液 ； Te 为靶向效 率， Te 1 表示微球对靶器官肺比非靶器官有选。
25、择性， Te 值愈大， 选择性愈强。Ce 为峰浓 度比值， 说明微球对药物分布改变的效果， Ce 1 表示分布增加， Ce 1 表示分布减少。其 中 m 代表微球， i 代表注射液。 0035 试验结果 试验结果见表 3。 说 明 书 CN 104055737 A 7 6/6 页 8 0036 结果显示， 盐酸沃尼妙林肺靶向微球肺的靶向效率较肌肉、 肝和肾分别提高了 5.77、 4.57、 2.67 倍 ； 肺脏的 Re 最大 ( 为 3.13)， 表明肺摄取微球中沃尼妙林的能力最强 ； 肺、 肝、 肾、 肌肉 Ce 值分别为 2.36、 1.24、 0.91、 0.95， 表明盐酸沃尼妙林制成微球后显著增 加了其在肺的分布， 减少了在肾脏、 肝脏和肌肉的分布。 说 明 书 CN 104055737 A 8 1/1 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104055737 A 9 。