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1、(10)申请公布号 CN 104066430 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104066430 A (21)申请号 201380006730.6 (22)申请日 2013.01.25 2012-015351 2012.01.27 JP A61K 31/425(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人 帝人制药株式会社 地址 日本东京都 申请人 国立大学法人鸟取大学 (72)发明人 久留一郎 辻本俊亮 白仓尚 平光伸也 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 庞立志 权陆军 (54) 发明名称 糖尿病的治疗药 。
2、(57) 摘要 本发明的目的是提供新型的起因于糖代 谢异常的疾病的治疗药或预防药。本发明 是 含 有 下 式 （I）所 示 的 2- 苯 基 噻 唑 化 合 物 或其药学上可接受的盐作为有效成分的起 因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.07.25 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2013/051627 2013.01.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/111870 JA 2013.08.01 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 。
3、(12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 104066430 A CN 104066430 A 1/1 页 2 1. 起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药， 其含有下式 （I） 所示的 2- 苯基噻唑化 合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， 化 1 式中， R1表示 C1 C8烷氧基、 吗啉代基、 4- 甲基哌嗪 -1- 基或哌啶子基， R2表示硝基或氰基， X 表示羧基或 C2 C7烷氧基羰基， Y 表示氢原子或 C1 C6烷基。 2. 权利要求 1 所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病为糖尿病。 3. 权利要求 2 所述的治疗药或预防。
4、药， 其中， 糖尿病为 II 型糖尿病。 4.权利要求13中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病为 胰岛素抗性。 5.权利要求14中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病为 糖耐量减低。 6.权利要求15中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病的 治疗药或预防药为降血糖药。 7. 权利要求 1 6 中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 上述式 （I） 所示的 2- 苯基 噻唑化合物是 2-（3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基） -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸或其药学上可接受的 盐。 权 利 要 求 书 CN 104066430。
5、 A 2 1/8 页 3 糖尿病的治疗药 技术领域 0001 本发明涉及含有式 （I） 所示的 2- 苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有 效成分的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。 背景技术 0002 糖代谢异常是指在糖的代谢中引起异常的状态， 作为起因于糖代谢异常的代表性 疾病， 有糖尿病。已知糖尿病有 I 型和 II 型糖尿病， I 型糖尿病是胰岛素作用的绝对不足 所致的高血糖， II 型糖尿病是胰岛素作用的绝对或相对不足所致的高血糖， 即， 是以随时血 糖值、 糖负荷 2 小时后血糖值、 空腹时血糖值 （FBS） 、 血红蛋白 A1c（HbA1c） 的上升为主要特 征的代谢异。
6、常， 在经过长年后会引起特有的并发症。 0003 此外近年来， 不仅并发症， 而且 II 型糖尿病、 以及同样起因于糖代谢异常的糖耐 量减低和胰岛素抗性也已知会形成高血压、 脂质代谢异常、 肥胖以及心脑血管疾病、 冠状动 脉疾病的高风险， 也成为问题。 0004 另一方面， 黄嘌呤氧化酶抑制剂已被临床用作痛风和高尿酸血症的治疗药。 0005 据报道， 自古以来被用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的别嘌呤醇在动物模型中会改善高 尿酸血症所致的胰岛素抗性 （非专利文献 1） ， 但还没有对 II 型糖尿病患者或其模型动物的 血糖值显示改善效果的报道， 反而还报道了在呈现高尿酸血症的小鼠中， 虽然具有尿酸值 降。
7、低作用， 但没有糖尿病的改善效果 （非专利文献 2） 。此外， 虽然有在人体中别嘌呤醇显示 出作为 II 型糖尿病指标的 HbA1c 降低作用的报道 （非专利文献 3） ， 但该报道中使用的别嘌 呤醇的用量远高于临床上通常所用的用量。此外， 有多个报道表明临床上通常所用的用量 的别嘌呤醇在糖尿病患者中没有显示出糖尿病的改善效果 （非专利文献 4、 5） ， 另外反而多 是否定性的报道 ： 由于别嘌呤醇而使糖尿病的指标恶化的报道 （非专利文献 6、 7） 、 服用别 嘌呤醇的患者通过终止服用而改善了糖尿病的指标的报道 （非专利文献 7、 8） 等。 0006 此外， 据报道， 作为其它黄嘌呤氧化。
8、酶抑制剂的 1-（3- 氰基 -4- 新戊基氧基苯基） 吡唑-4-甲酸除了尿酸降低作用以外， 还改善了胰岛素抗性和糖耐量减低， 但对FBS没有效 果 （专利文献 1） 。 0007 本发明中所用的 2-（3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基） -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸 （常用名 ： 非布索坦 （febuxostat） ） 等 2- 苯基噻唑化合物已知由于显示强效的黄嘌呤氧化酶抑制作 用而具有降低尿酸值的作用， 因而作为高尿酸血症和痛风的治疗药 （非专利文献 9） 。此外， 除了高尿酸血症和痛风以外， 还明确可以作为肾病 （专利文献 2） 和高血压 （专利文献 3） 等 的治疗药。然而， 尚不。
9、知道可以作为 II 型糖尿病的治疗药。 0008 现有技术文献 专利文献 专利文献 1 ： 日本特开 2007-210978 号公报 专利文献 2 ： 日本特表 2010-509372 号公报 专利文献 3 ： 日本特表 2009-503094 号公报 说 明 书 CN 104066430 A 3 2/8 页 4 非专利文献 非 专 利 文 献 1 ： American Journal of Physiology Renal Physiology 2006 ； 290 ： F625-F631 非 专 利 文 献 2 ： American Journal of Physiology Renal 。
10、Physiology 2009 ； 297 ： F481-488 非专利文献 3 ： Blood Pressure 2011 ； 20 ： 182-187 非专利文献 4 ： Biomedicine and Pharmacotherapy 2004 ； 58 ： 546-550 非专利文献 5 ： Iranian Journal of Kidney Diseases 2010 ； 4（2） ： 128-132 非 专 利 文 献 6 ： Journal of The Medical Association of Thailand 1991 ； 74 ： 80-86 非专利文献 7 ： Diab。
11、etes Care 1998 ； 21（1） ： 192-193 非专利文献 8 ： The British Journal of Diabetes Vascular Disease 2004 ； 4 ： 422 非专利文献 9 ： Arthritis and Rheumatism.2008;59:1540-1548。 发明内容 0009 发明要解决的问题 本发明的目的是提供新型的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。 0010 用于解决问题的方法 本发明人对上述问题进行了深入研究， 结果发现， 式 （I） 所示的 2- 苯基噻唑化合物或 其药学上可接受的盐具有治疗或预防起因于糖代谢异常的疾。
12、病的效果。 0011 即， 本发明如下所述。 0012 （1） 起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药， 其含有下式 （I） 所示的 2- 苯基 噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， 化 1 式中， R1表示 C1 C8烷氧基、 吗啉代基、 4- 甲基哌嗪 -1- 基或哌啶子基， R2表示硝基或氰基， X 表示羧基或 C2 C7烷氧基羰基， Y 表示氢原子或 C1 C6烷基。 0013 （2） （1） 所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病为糖尿病。 说 明 书 CN 104066430 A 4 3/8 页 5 0014 （3） （2） 所述的治疗药或预防药， 其中， 。
13、糖尿病为 II 型糖尿病。 0015 （4） （1） （3） 中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病 为胰岛素抗性。 0016 （5） （1） （4） 中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病 为糖耐量减低。 0017 （6） （1） （5） 中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 起因于糖代谢异常的疾病 的治疗药或预防药为降血糖药。 0018 （7） （1） （6） 中任一项所述的治疗药或预防药， 其中， 上述式 （I） 所示的 2- 苯基 噻唑化合物是 2-（3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基） -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸或其药学上可接受的 。
14、盐。 0019 发明效果 根据本发明， 通过使用式 （I） 所示的 2- 苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐， 可以 治疗或预防起因于糖代谢异常的疾病。 具体实施方式 0020 作为本发明中的下式 （I） 化 2 （式中， R1表示 C1 C8烷氧基、 吗啉代基、 4- 甲基哌嗪 -1- 基或哌啶子基， R2表示硝基或氰基， X 表示羧基或 C2 C7烷氧基羰基， Y 表示氢原子或 C1 C6烷基） 所示的 2- 苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐， 可举出例如 ： 2-（3- 氰基 -4- 异丁 氧基苯基） -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸。此外， 式 （I） 所示的化合物可通过 WO92/0。
15、9279 记载的 方法等公知方法来制造。 0021 上述式 （I） 中， R1中的 “C1 C8烷氧基” 意指包含例如甲基、 乙基、 正丙基、 正丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基、 正辛基、 异丙基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基、 异己基、 2- 甲基戊基、 1- 乙基丁基等 C1 C8的直链或分支状的烷基与氧基的基团， 作为其 优选具体例， 可举出 ： 甲氧基、 乙氧基、 正丙基氧基、 正丁基氧基、 异丙基氧基、 异丁基氧基、 仲丁基氧基、 叔丁基氧基、 异戊基氧基、 新戊基氧基等。更优选可举出异丁基氧基。作为 R1， 优选的基团为 C1 C8烷氧基， 更优选。
16、的基团为异丁基氧基。 0022 作为 R2， 优选的基团为氰基。 说 明 书 CN 104066430 A 5 4/8 页 6 0023 上述式 （I） 中， X 中的 “C2 C7烷氧基羰基” 意指包含前述 R1中的 C1 C8烷氧基 中的 C1 C6的烷氧基与羰基的基团， 作为其优选具体例， 可举出甲氧基羰基、 乙氧基羰基 等。作为 X， 优选的基团为羧基。 0024 上述式 （I） 中， Y 中的 “C1 C6烷基” 意指例如甲基、 乙基、 正丙基、 正丁基、 正戊 基、 正己基、 异丙基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基、 异己基、 2- 甲基戊基、 1- 乙。
17、基丁基等 C1 C6的直链或分支状的烷基， 作为其优选具体例， 可举出甲基、 乙基、 丙基 和异丙基等。更优选可举出甲基。作为 Y， 优选的基团为 C1 C6烷基， 更优选的基团为甲 基。 0025 式 （I） 所示的化合物中， 优选 2-（3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基） -4- 甲基 -5- 噻唑 甲酸。 0026 本发明中的起因于糖代谢异常的疾病定义为由于用以将血糖值保持正常的机体 功能破坏的状态而引起的疾病， 包括糖尿病、 胰岛素抗性、 糖耐量减低。 0027 本发明中的糖尿病被定义为以胰岛素作用的不足所致的慢性高血糖为主要特征、 且伴随各种特征性代谢异常的疾病组。 0028 本发明。
18、中的 II 型糖尿病被定义为空腹时血糖值为 126mg/dL 以上、 75g 糖负荷试 验中 2 小时值为 200mg/dL 以上、 随时血糖值为 200mg/dL 以上、 HbA1c 为 6.5% 以上 （为 NGSP 值。为 JDS 值时则是 6.1% 以上） 中的任一状态。 0029 本发明中的糖耐量减低被定义为空腹时血糖值为 110mg/dL 以上且小于 126mg/ dL、 75g 糖负荷试验中 2 小时值为 140mg/dL 以上且小于 200mg/dL 中的任一状态。 0030 本发明中的胰岛素抗性被定义为组织对胰岛素的应答降低， 胰岛素的作用难以体 现的状态。 0031 上述式。
19、 （I） 所示的化合物可根据需要转换为药学上可接受的盐。作为所述盐， 可 举出例如 ： 与盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 碳酸等无机酸的盐 ； 与甲酸、 乙酸、 丙 酸、 三氟乙酸、 邻苯二甲酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠 檬酸、 苯甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸等有机酸的盐 ； 与赖氨酸、 精氨酸、 鸟氨 酸、 谷氨酸、 天冬氨酸等氨基酸的盐 ； 与钠、 钾、 锂等碱金属的盐 ； 与钙、 镁等碱土类金属的 盐 ； 与铝、 锌、 铁等金属的盐 ； 与甲基胺、 乙基胺、 叔辛基胺、 二乙基胺、 三甲基胺、。
20、 三乙基胺、 乙二胺、 哌啶、 哌嗪、 吡啶、 甲基吡啶、 乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 环己基胺、 二环己基胺、 N- 甲基葡糖胺、 三 （羟甲基） 氨基甲烷、 N， N - 二苄基乙二胺等有机碱的盐 ； 铵盐等。 0032 本发明的有效成分即使是固体制剂、 半固体制剂和液状制剂等任意剂型， 口服剂 和非口服剂 （注射剂、 透皮剂、 滴眼剂、 栓剂、 经鼻剂、 和吸入剂等） 的任一适用制剂也可以使 用。 0033 含有本发明的 2- 苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的起因于 糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药可以使用通常制剂化中所用的载体或赋形剂、 其它添 加剂来制备。作为制。
21、剂用的载体或赋形剂， 固体或液体均可， 可举出例如 ： 乳糖、 硬脂酸镁、 淀粉、 滑石、 明胶、 琼脂、 果胶、 阿拉伯胶、 橄榄油、 芝麻油、 可可脂、 乙二醇等或其它常用的那 些。给药可以是利用片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 散剂、 液剂等的口服给药， 或者是利用静 注、 肌注等的注射剂、 栓剂、 透皮等非口服给药的任一形态。 0034 本发明的有效成分的给药量是对起因于糖代谢异常的疾病、 糖尿病、 胰岛素抗性、 说 明 书 CN 104066430 A 6 5/8 页 7 糖耐量减低的治疗或预防有效的量， 或者是对降血糖有效的量， 并且可以根据患者的症状、 年龄、 体重、 并用疗法。
22、的种类、 治疗的频率、 期望效果的种类、 或给药方法等来确定。给药可 以连日给药或间歇地给药， 给药次数通常为13次/天， 通常成人每1人， 每1次为0.5 1000mg 左右 （优选 10 120mg） 、 每 1 天为 0.5 3000mg（优选 10 360mg、 更优选 10 120mg） 。 此外， 给药次数可以是13次/周， 此时， 通常成人每1人， 每1次为0.51000mg 左右。优选以满足上述条件的方式来制备制剂。 实施例 0035 实施例 1 对高脂肪膳食负荷小鼠的胰岛素抗性、 糖耐量减低、 随时血糖值的影响 的研究 为了研究非布索坦 （2-（3- 氰基 -4- 异丁氧基苯。
23、基） -4- 甲基 -5- 噻唑甲酸） 对胰岛素 抗性、 糖耐量减低、 随时血糖值的影响， 对负荷了高脂肪膳食的病态小鼠给予非布索坦， 并 与对照组 （介质组） 比较。此外， 为了研究与血中尿酸值的关系， 进行了血中尿酸值的测定。 0036 方法 使 8 周的雄性 C57BL/6J 小鼠负荷来源于脂肪的卡路里在总卡路里中所占的比率 （Fat Kcal%） 为 60% 的高脂肪膳食。藉此造成胰岛素抗性、 糖耐量减低和糖尿病的发病。对于非 布索坦给药组， 在高脂肪膳食负荷开始的同时， 以给药量为 3mg/kg/Day 的方式用溶解有非 布索坦的自来水来饲养， 由此进行饮水给药， 介质组用自来水饲养。
24、。 此外， 作为正常动物组， 使用以通常膳食和自来水进行了相同期间饲养的小鼠。 0037 在高脂肪膳食负荷和非布索坦给药开始起 10 周后的时刻， 进行用于评价随时血 糖值和胰岛素抗性的胰岛素负荷试验。即， 对小鼠腹腔内给予胰岛素 1.5U/kg， 并在胰岛素 给药 0、 30、 60、 90、 120 分钟后测定血糖值。此外， 在高脂肪膳食负荷和非布索坦给药开始起 12 周后的时刻， 为了评价糖负荷 2 小时后血糖值， 对禁食 4 小时的小鼠腹腔内给予葡萄糖 0.5g/kg， 在葡萄糖给药 120 分钟后测定血糖值。此外， 在给药最终日进行采血， 进行血中尿 酸值的测定。 0038 结果 （。
25、i） 随时血糖值 表 1 示出随时血糖值的测定结果。与正常动物组相比， 介质组中观察到随时血糖值的 上升。 与之相对， 非布索坦组中观察到随时血糖值的降低， 因而暗示非布索坦具有糖尿病的 改善效果。 0039 表 1 值为平均值 标准误差 （各组 n=9 10） * ： P 0.05 VS 介质 （使用独立样本 Student T 检验） 。 说 明 书 CN 104066430 A 7 6/8 页 8 0040 （ii） 胰岛素负荷试验 表 2 示出胰岛素负荷后的血糖值的变化。与正常动物组相比， 介质组中观察到胰岛素 给药所致的血糖值降低的减弱、 和胰岛素给药后的血糖值 AUC（0-2 小时。
26、） 的增加， 确认到胰 岛素抗性的发病。与之相对， 在非布索坦组中， 与介质组相比， 观察到胰岛素给药所致的血 糖值降低的增强和血糖值 AUC（0-2 小时） 的减少， 因而暗示非布索坦具有胰岛素抗性的改 善效果。 0041 表 2 值为平均值 标准误差 （各组 n=9 10） * ： P 0.05 VS 介质 （使用独立样本 Student T 检验） 。 0042 （iii） 糖负荷 2 小时后的血糖值 表 3 示出糖负荷 2 时后的血糖值的测定结果。与正常动物组相比， 介质组中糖负荷 2 小时后的血糖值上升， 但非布索坦组中， 与介质组相比， 糖负荷 2 小时后的血糖值上升受到 抑制。所。
27、以， 暗示非布索坦具有糖耐量减低和糖尿病的改善效果。 0043 表 3 值为平均值 标准误差 （各组 n=9 10） * ： P 0.05 VS 介质 （使用独立样本 Student T 检验） 。 0044 （iv） 血中尿酸值 表 4 示出血中尿酸值的测定结果。正常动物组与介质组之间在血中尿酸值方面没有差 异。与之相对， 非布索坦组中确认到血中尿酸值的降低。 0045 表 4 说 明 书 CN 104066430 A 8 7/8 页 9 值为平均值 标准误差 （各组 n=9 10） 。 0046 如上所述， 暗示非布索坦不仅对显示高尿酸血症的个体、 而且对显示正常血中尿 酸值的个体也具有胰。
28、岛素抗性、 糖耐量减低、 糖尿病的改善作用。 0047 实施例 2 对高脂肪膳食负荷小鼠的糖耐量减低的影响的研究 为了研究非布索坦对糖耐量减低的影响， 对负荷了高脂肪膳食的病态小鼠给予非布索 坦， 并与对照组 （介质组） 进行比较。 0048 方法 使 8 周的雄性 C57BL/6J 小鼠负荷来源于脂肪的卡路里在总卡路里中所占的比率 （Fat Kcal%） 为 60% 的高脂肪膳食。藉此造成胰岛素抗性、 糖耐量减低和糖尿病的发病。对于非 布索坦组， 在高脂肪膳食负荷开始的同时， 以给药量为 3mg/kg/Day 的方式用溶解有非布索 坦的自来水来饲养， 由此进行饮水给药， 对照组用自来水来饲养。
29、。 0049 在高脂肪膳食负荷和非布索坦给药开始起 12 周后的时刻， 为了评价糖耐量减低 而进行糖负荷试验。即， 对禁食 4 小时的小鼠腹腔内给予葡萄糖 0.5g/kg， 在糖负荷给药 0、 15、 30、 60、 90、 120 分钟后测定血糖值。 0050 结果 表 5 示出试验中的血糖值。与介质组相比， 非布索坦组中糖负荷后的血糖值的上升减 弱， 因此暗示非布索坦具有糖耐量减低的改善效果。 0051 表 5 值为平均值 标准误差 （各组 n=5 6） * ： P 0.05 VS 介质 （使用独立样本 Student T 检验） 。 0052 实施例 3 非布索坦制剂对高尿酸血症患者的给。
30、药 研究非布索坦制剂在血中尿酸值显示 7.0 mg/dL 以上的高尿酸血症患者中的效果。 将年龄20岁以上、 血中尿酸值显示7.0mg/dL以上、 且未使用降尿酸药的无治疗的糖尿病患 者作为对象。其中， 推定肾小球滤过率小于 30 的患者 ； 对非布索坦制剂有过敏症既往史的 患者 ； 肝功能 （天冬氨酸氨基转移酶、 和丙氨酸氨基转移酶） 显示为给药实施机构基准值的2 说 明 书 CN 104066430 A 9 8/8 页 10 倍以上的患者 ； 并发有慢性肝病、 恶性肿瘤、 活动性感染症或炎症性疾病的患者等主治医生 判断为不适合的患者排除于给药对象外。 0053 对该患者， 1 天 1 次给。
31、予 4 周非布索坦制剂 10mg， 然后增加至 20mg， 1 天 1 次给予 4 周， 进而增加至40mg， 1天1次给予4周。 在非布索坦制剂给药前和给药12周后测定HbA1c、 FBS 和血中尿酸值。应予说明， 使用了别嘌呤醇的患者则中止别嘌呤醇的给药， 并如上所述 地给予非布索坦制剂。 0054 表 6 中示出给药前和给药 12 周后的 HbA1c、 FBS 和血中尿酸值。与给药前相比， 非 布索坦制剂使 HbA1c、 FBS 和血中尿酸值降低。 0055 以上结果表明， 非布索坦制剂在高尿酸血症的临床用量的范围内改善了糖尿病。 0056 表 6 * ： P 0.05、 * ： P 0.0001、 使用配对样本 Student T 检验。 0057 产业实用性 本发明可用于起因于糖代谢异常的疾病的治疗或预防。 说 明 书 CN 104066430 A 10 。