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1、(10)申请公布号 CN 104055747 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104055747 A (21)申请号 201310093395.X (22)申请日 2013.03.22 A61K 9/32(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人 四川滇虹医药开发有限公司 地址 611731 四川省成都市高新西区合瑞南 路 1 号 申请人 滇虹药业集团股份有限公司 (72)发明人 蒋庆。
2、宇 史焱 李有健 张岩 耿倩 (74)专利代理机构 成都睿道专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 51217 代理人 陶红 (54) 发明名称 一种伊曲康唑的药物组合物及其制备方法和 用途 (57) 摘要 本发明公开了一种能显著提高生物利用度 并能有效改善个体差异的伊曲康唑药物组合物， 该组合物包含 ： a. 由可药用赋形剂构成的圆形或 球形的丸芯 ； b. 由伊曲康唑和亲水性聚合物及释 放促进剂构成的含药层 ； c. 由聚乙二醇构成的保 护层 ； 其中， 所述的释放促进剂优选为吐温类、 糖 类、 无机酸类和醇类， 并进一步优选为吐温 -80、 蔗糖、 枸椽酸和甘露醇 ； 释放促进剂与活性成分 伊。
3、曲康唑的重量比为 1:5 至 1:15， 进一步优选为 1:8 至 1:13 ； 本发明还公开了该药物组合物的制 备方法和用途。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104055747 A CN 104055747 A 1/1 页 2 1. 一种能显著提高生物利用度并能有效改善个体差异的伊曲康唑药物组合物， 该组合 物包含 ： a. 由可药用赋形剂构成的圆形或球形的丸芯 ； b. 由伊曲康唑和亲水性聚合物及释 放促进剂构成的含药层 ；。
4、 c. 由聚乙二醇构成的保护层。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于其中所述的释放促进剂为吐温类、 糖 类、 无机酸类和醇类。 3. 如权利要求 2 所述的药物组合物， 其特征在于其中所述的释放促进剂进一步优选为 吐温 -80、 蔗糖、 枸椽酸和甘露醇。 4. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于其中释放促进剂与活性成分伊曲康唑 的重量比为 1:5 至 1:15。 5. 如权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于其中释放促进剂与活性成分伊曲康唑 的重量比为 1:8 至 1:13。 6. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于其中所述的丸芯由糊精、 淀粉、。
5、 蔗糖、 微晶纤维素等构成， 且形成的丸芯具有合适的大小 （约25-50目） 和强度， 其用量约为全部物 料重量的 18-23%。 7. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于其中所述的亲水性聚合物优选为羟丙 基甲基纤维素 （约 3-5mPa.s） ， 其用量约为全部物料重量的 35-45%。 8. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于其中所述的保护层材料优选为聚乙二 醇 20000， 其用量约为全部物料重量的 3-5%。 9. 如权利要求 1-8 所述的药物组合物， 其特征在于药物组合物的制备方法为 ： 采用 空白丸芯上药工艺， 在流化床内， 将采用有机溶媒配制的上药溶液喷。
6、洒到空白丸芯表面， 喷 雾干燥制备上药微丸 ； 将上药微丸经适宜干燥条件进行干燥， 以除去上药微丸中的残留 溶剂 ； 取经干燥处理的上药微丸， 置流化床内， 将采用有机溶媒配制的保护层溶液喷洒到 上药微丸表面， 喷雾干燥制得包保护层微丸 ； 将包保护层微丸经适宜干燥条件进行干燥， 以除去其中的残留溶剂 ； 将经干燥处理的包保护层微丸填充入 1 号空心胶囊内， 即得。 10. 如权利要求 1-9 所述的药物组合物， 在用于制备治疗外阴阴道念珠菌病、 花斑癣、 皮肤真菌病、 真菌性角膜炎、 口腔念珠菌病、 甲真菌病以及系统性真菌感染的药物中的用 途。 权 利 要 求 书 CN 104055747 。
7、A 2 1/8 页 3 一种伊曲康唑的药物组合物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及一种含有伊曲康唑的药物组合物及其制备方法， 特别涉及一种添加释 放促进剂的伊曲康唑的药物组合物及其制备方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 真菌感染是一类常见病和多发症。近年来， 由于肿瘤、 糖尿病、 艾滋病等疾病发病 率的上升和器官移植手术的增加， 抗肿瘤药、 免疫抑制剂、 广谱抗生素等在临床上的大量使 用， 导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低 , 使浅表和深部真菌病的发病率日趋升高， 死亡率增加。伊曲康唑是一种三氮唑衍生物， 为第三代抗真菌药物， 对深部真菌和浅表真 菌均有抗菌作用。
8、， 且是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物， 临床疗效确切， 具有新 型、 高效、 广谱、 低毒的特点。伊曲康唑的商品名为 Sporanox， 美国专利 4,267,179 公开了 其化学结构 ： ()- 顺 -4-4-4-4-2-(2,4- 二氯苯基 )-2-(1H-1,2,4- 三唑 -1- 基甲 基 )-1,3- 二氧戊环 -4- 基 甲氧基 苯基 -1- 哌嗪基 苯基 -2,4- 二氢 -2-(1- 甲基丙 基 )-3H-1,2,4- 三唑 -3- 酮， 结构式如下所示 ： 0003 0004 伊曲康唑在水中几乎不溶， 其在胃肠道中的溶解度极小， 导致其口服生物利用度 极低。伊曲康唑。
9、具有低溶解性、 高渗透性的性质， 根据生物药剂学分类系统， 其属于典型的 类药物， 因此， 溶解度成为影响伊曲康唑生物利用度的首要因素， 其制剂研究难点在于如 何提高其溶解度从而提高其生物利用度。 0005 比利时杨森制药公司通过将伊曲康唑的羟丙基 - 环糊精包合物、 盐酸、 丙二 醇、 纯化水、 氢氧化钠、 糖精钠和山梨醇混合， 制备成斯皮仁诺溶液剂， 明显地提高了其生物 利用度， 该溶液剂可购自比利时杨森制药公司。另外， 美国专利 No.5,707,975 中公开了一 种伊曲康唑和赛普康唑的药用制剂， 据称其具有改善药物溶解度和生物利用度的作用， 该 制剂亦系将环糊精的衍生物 （例如羟丙基。
10、 - 环糊精） 用作增溶剂。然而， 溶液剂通过将伊 曲康唑与 2- 羟丙基 - 环糊精 （HP-CD） 络合增加其溶解度， 具有明显的局限性， 表现 为 ： HP-CD 主要经过肾脏消除， 所以对于严重肾功能障碍的患者， 其消除时间会大幅 延长， 可能导致蓄积中毒 ； 虽然斯皮仁诺溶液剂摄食前服用时， 表现出较高的伊曲康唑生 物利用度， 但其问题在于伊曲康唑的浓度低至 10mg/ml， 因而必须大量服用， 而当其接触肠 液时， 活性成分迅速析出沉淀， 且它仅对食道的真菌感染有效。 说 明 书 CN 104055747 A 3 2/8 页 4 0006 专利 WO97/44014 公开了一种伊曲。
11、康唑固体分散体， 其采用将伊曲康唑与水溶性 聚合物的混合物在 245 265的条件下通过熔融 - 挤出工艺进行制备。该制剂可购自比 利时杨森制药公司， 商品名为斯皮仁诺 （Sporanox） 片， 但是， 该固体分散体的制备过程受 到控制各种工艺变量方面的很多困难的阻碍， 并且上述分散体中伊曲康唑的体内生物利用 度仍然低。 0007 专利US5,633,015、 CN1034714C及WO94/05263中描述了利用水溶性聚合物将伊曲 康唑制备成微丸制剂， 其中核心为药物学惰性或中性的蔗糖、 糊精、 淀粉等制成， 且被伊曲 康唑与亲水性聚合物的混合物包衣， 然后， 将得到的微丸再用聚合物例如聚。
12、乙二醇进行包 衣。这种包衣的微丸制剂可购自比利时杨森制药公司， 商品名为斯皮仁诺 （Sporanox） 胶 囊。对斯皮仁诺胶囊的研究则发现其口服生物利用度个体差异大， 受服用者胃酸分泌状况 和饮食状况影响尤其明显， 这是由于伊曲康唑为弱碱性药物， 其 pKa 值为 3.7， 口服用药时 仅在低 pH 值条件下 （如胃酸中） 有较大溶解， 由于每个个体的体内胃酸差异较大 （特别是老 年、 体弱及胃酸缺乏者） ， 因此斯皮仁诺胶囊的口服生物利用度个体差异较大。 0008 目前， 所能商购的伊曲康唑制剂中， 微丸胶囊应用最为广泛。因而， 利用制剂学手 段， 通过辅料的合理选用和研究及制备工艺的改进和。
13、创新， 开发品质更优良的微丸制剂产 品， 克服伊曲康唑的水难溶性和斯皮仁诺系列制剂现存问题， 提高其生物利用度， 具有重要 的现实意义。 发明内容 0009 通过长期深入的研究， 我们出人意料地发现了一种添加释放促进剂的伊曲康唑的 药物组合物及其制备方法， 目前尚无相关报道。采用所述的释放促进剂和其它药学上可接 受的微丸制剂成型辅料， 如丸芯、 包衣材料等， 通过流化床包衣工艺就可以得到质优的伊曲 康唑微丸， 与现有技术相比， 具有以下明显优势 ： 解决了因伊曲康唑溶解度低而溶出度低 的技术难题 ： 与现有市售品相比， 溶出度由 80% 提高至 90% ； 解决了市售品口服生物利 用度个体差异。
14、大的问题 ： 其在不同 pH 值条件下均比市售品有显著提高的溶解度， 预示其对 不同胃酸分泌量的个体均有显著提高的溶解度 ； 解决了患者服药量大、 顺应性差的问题 ： 由于现有市售品装量均较大， 需用 0 号胶囊， 临床上， 0 号胶囊不易吞服， 为增加患者顺应 性， 通过研究， 将其成功改为 1 号胶囊， 与现有市售品相比， 服药量降低， 方便患者吞服 ； 解决了市售品有机溶剂用量大的问题 ： 由于伊曲康唑的特殊理化性质， 需用到二氯甲烷和 无水乙醇作为溶剂， 根据市售品的相关制备专利资料， 其在制备过程中有机溶剂用量较大， 新发明的制备工艺， 有机溶剂用量降低 20-30%， 利于环保且降。
15、低了产品成本， 更符合当今 工艺改造对环保及成本的要求 ； 更进一步降低了产品中的有机溶剂特别是二氯甲烷的残 留， 与市售品相比， 新产品中的有机溶剂残留显著降低， 特别是对身体特别有害的二氯甲烷 溶剂， 比市售品降低了10-15倍， 更有利于患者的健康 ； 进一步地， 实施例1中配方1至配 方 4 添加释放促进剂的伊曲康唑药物组合物在 Beagle 犬体内也显示出令人满意的生物利 用度 （生物利用显著高于现有市售品） 。由此可知， 本发明所涉及的添加释放促进剂的伊曲 康唑药物组合物及其制备方法具备有效替代现有产品及其制备方法的潜力。 0010 本发明的目的是提供一种与现有市售品相比， 有显著。
16、提高的生物利用度并能有效 改善个体差异的伊曲康唑药物组合物， 其特征在于包括 ： a. 由可药用赋形剂构成的圆形或 说 明 书 CN 104055747 A 4 3/8 页 5 球形的丸芯 ； b. 由伊曲康唑和亲水性聚合物及释放促进剂构成的含药层 ； c. 由聚乙二醇 构成的保护层。 0011 其中， 形成丸芯的材料有糊精、 淀粉、 蔗糖、 微晶纤维素等， 且形成的丸芯具有合适 的大小 （约 25-50 目） 和强度。 0012 含药层含亲水性聚合物， 如 ： 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素等， 并含有释放促 进剂， 如 ： 吐温类、 糖类、 无机酸类和醇类等。 0013 保护层由聚乙二醇。
17、， 优选聚乙二醇 20000 构成， 其作用为防止微丸间的粘连， 并有 防止微丸受机械损伤的作用。 0014 其中， 吐温类优选为吐温 -80， 糖类优选为蔗糖， 无机酸优选为枸椽酸， 醇类优选为 甘露醇。其与活性成分伊曲康唑的重量比为 1:5 至 1:15， 进一步优选为 1:8 至 1:13。 0015 优选的药物组合物含 ： a.18-23% 的丸芯 ； b.26-32% 的伊曲康唑 ； c.35-45% 的羟丙 基甲基纤维素， 优先选用低粘度， 即约 3-5mPa.s 的羟丙基甲基纤维素 ； d.3-5% 的释放促进 剂 ； e. 3-5% 的聚乙二醇 20000。 0016 本发明的。
18、另一目的是提供一种能显著提高生物利用度并能有效改善个体差异的 伊曲康唑药物组合物的制备方法， 该方法为 ： 采用空白丸芯上药工艺， 在流化床内， 将采 用有机溶媒配制的上药溶液喷洒到空白丸芯表面， 喷雾干燥制备上药微丸 ； 将上药微丸 经适宜干燥条件进行干燥， 以除去上药微丸中的残留溶剂 ； 取经干燥处理的上药微丸， 置 流化床内， 将采用有机溶媒配制的保护层溶液喷洒到上药微丸表面， 喷雾干燥制得包保护 层微丸。 将包保护层微丸经适宜干燥条件进行干燥， 以除去其中的残留溶剂 ； 将经干燥 处理的包保护层微丸填充入空心胶囊内， 即得。 0017 所述制备方法具体包括 ： 取适量的伊曲康唑、 亲水。
19、聚合物及释放促进剂溶解在 合适的溶剂系统中， 制得上药溶液。 合适的溶剂系统包括二氯甲烷和无水乙醇混合溶液， 该 混合溶液应至少含 50% 的二氯甲烷作为溶解活性成分的溶剂。上药溶液的固含量可以在 8-12%（W/W） 范围内， 优选为 10%。取空白丸芯置流化床内， 采用空白丸芯上药工艺， 将上 药溶液用底喷方式喷洒到空白丸芯表面， 喷雾干燥制备上药微丸。合适的流化床操作工艺 参数为进风温度 ： 38 50； 进风风量 ： 68 105 m3/h ； 雾化压力 ： 1.00 1.80 bar ； 物料 温度 ： 29 35； 喷液速度 ： 2.0 15.0 r/min。为了除去上药微丸中的残。
20、留溶剂， 可将 上药微丸进行减压干燥， 干燥温度约为70-90， 优选为约80， 干燥时间12-24小时， 优选 为约 18 小时。取适量的聚乙二醇 20000 溶解在合适的溶剂系统中， 制得保护层溶液。合 适的溶剂系统包括二氯甲烷和无水乙醇混合溶液， 保护层溶液的固含量可以在 8-13%（W/ W） 范围内， 优选为 11%。取经干燥处理的上药微丸， 置流化床内， 将保护层溶液用底喷方 式喷洒到上药微丸表面， 喷雾干燥制得包衣微丸。 合适的流化床操作工艺参数为进风温度 ： 38 50； 进风风量 ： 75 110 m3/h ； 雾化压力 ： 1.00 1.80 bar ； 物料温度 ： 30。
21、 35； 喷液速度 ： 2.0 10.0 r/min。在喷完保护层溶液后， 需进一步干燥， 以除去其中的残留 溶剂。由于该保护层增重较小， 约 3-5%， 仅需少量的二氯甲烷和无水乙醇混合溶液即可完 成， 因此， 仅需在流化床内将微丸流化干燥约 5-15 分钟即可除去其中的残留溶剂， 优选为 流化干燥约 10 分钟。取经干燥处理的包保护层微丸填充入 1 号空心胶囊内， 即得。 0018 本发明所述的伊曲康唑微丸药物组合物适于治疗以下疾病 ： 0019 妇科 ： 外阴阴道念珠菌病 ； 皮肤科 / 眼科 ： 花斑癣、 皮肤真菌病、 真菌性角膜炎、 口 说 明 书 CN 104055747 A 5 。
22、4/8 页 6 腔念珠菌病、 甲真菌病以及系统性真菌感染。 附图说明 0020 图 1 配方 1、 配方 2 与对比实施例配方 5 的平均血药浓度 - 时间曲线 0021 图 2 配方 3、 配方 4 与对比实施例配方 5 的平均血药浓度 - 时间曲线 具体实施方式 0022 下面结合实施例对本发明作进一步的说明， 实施例仅为解释性的内容， 绝不意味 着它以任何方式限制本发明的范围。 0023 实施例 1 本发明的配方组成及制备方法 0024 配方 1（g/1000 个制剂单位） ： 0025 0026 配方 2（g/1000 个制剂单位） ： 0027 0028 配方 3（g/1000 个制。
23、剂单位） ： 0029 说 明 书 CN 104055747 A 6 5/8 页 7 0030 配方 4（g/1000 个制剂单位） ： 0031 0032 制备方法 ： 0033 按照配方比例， 称取伊曲康唑100g、 羟丙基甲基纤维素130g及释放促进剂10g， 用二氯甲烷 1000mL 和无水乙醇 1050mL 的混合溶液溶解制得浓度约为 10%（W/W） 的上药溶 液， 过 80 目筛， 放置备用 ； 称取空白丸芯 80g， 置流化床内， 采用流化床底喷技术将上药溶 液喷洒到空白丸芯表面， 喷雾干燥制备上药微丸， 合适的流化床操作工艺参数为进风温度 ： 38 50； 进风风量 ： 68。
24、 105 m3/h ； 雾化压力 ： 1.00 1.80 bar ； 物料温度 ： 29 35； 喷液速度 ： 2.015.0 r/min ； 将上药微丸在80减压干燥18小时以除去上药微丸中的 残留溶剂 ； 按照处方比例， 称取聚乙二醇 20000 13g， 用二氯甲烷 50mL 和无水乙醇 50mL 的混合溶液溶解制得浓度约为 11%（W/W） 的保护层包衣溶液， 过 80 目筛， 放置备用 ； 取 经干燥处理的上药微丸， 置流化床内， 采用流化床底喷技术将保护层溶液喷洒到上药微丸 表面， 喷雾干燥制得包衣微丸， 合适的流化床操作工艺参数为进风温度 ： 38 50 ； 进风风 量 ： 75。
25、 110 m3/h ； 雾化压力 ： 1.00 1.80 bar ； 物料温度 ： 30 35 ； 喷液速度 ： 2.0 10.0 r/min ； 将包衣微丸在流化床内流化干燥约 10 分钟以除去其中的残留溶剂 ； 取经 干燥处理的包保护层微丸填充入 1 号空心胶囊内， 即得。 0034 对比实施例 1（按专利 CN1034714C 制备） 0035 配方 5（g/1000 个制剂单位） ： 0036 0037 制备方法 ： 0038 按照配方比例， 称取伊曲康唑 100g、 羟丙基甲基纤维素 150g， 用二氯甲烷 1300mL 和无水乙醇 1460mL 的混合溶液溶解制得浓度约为 8% （。
26、W/W） 的上药溶液， 过 80 目筛， 放置备用 ； 称取空白丸芯 192g， 置流化床内， 采用流化床底喷技术将上药溶液喷洒到空 白丸芯表面， 喷雾干燥制备上药微丸， 合适的流化床操作工艺参数为进风温度 ： 38 50 ； 进风风量 ： 68 105 m3/h ； 雾化压力 ： 1.00 1.80 bar ； 物料温度 ： 29 35 ； 喷液速度 ： 说 明 书 CN 104055747 A 7 6/8 页 8 2.0 15.0 r/min ； 将上药微丸在 80减压干燥 36 小时以除去上药微丸中的残留溶剂 ； 按照处方比例， 称取聚乙二醇 20000 18g， 用二氯甲烷 70mL 。
27、和无水乙醇 80mL 的混合溶液 溶解制得浓度约为 10%（W/W） 的保护层包衣溶液， 过 80 目筛， 放置备用 ； 取经干燥处理 的上药微丸， 置流化床内， 采用流化床底喷技术将保护层溶液喷洒到上药微丸表面， 喷雾干 燥制得包衣微丸， 合适的流化床操作工艺参数为进风温度 ： 38 50； 进风风量 ： 75 110 m3/h ； 雾化压力 ： 1.00 1.80 bar ； 物料温度 ： 30 35 ； 喷液速度 ： 2.0 10.0 r/min ； 将包衣微丸在流化床内流化干燥约 10 分钟以除去其中的残留溶剂 ； 取经干燥处理的 包保护层微丸填充入 0 号空心胶囊内， 即得。 003。
28、9 实施例 2 体外溶出度试验 0040 试验方法 ： 0041 将实施例 1 配方 1 至配方 4 和对比实施例 1 配方 5 的样品进行体外溶出度试验， 具体操作过程如下 ： 取本品， 照溶出度测定法 （中国药典 2010 年二部附录 XC 第二法） ， 以盐 酸溶液 （9 1000） 1000ml 为溶出介质， 转速为 75 转 / 分， 取样时间为 45 分钟， 含量测定方 法为紫外 - 可见分光光度法 （中国药典 2010 年二部附录 A） ， 测定波长为 255 nm。 0042 测定结果见表 1。 0043 表 1 体外溶出度试验结果 0044 0045 体外溶出度试验结果显示 。
29、： 添加释放促进剂的伊曲康唑微丸， 45 分钟溶出度明显 提高， 均 90%。 0046 实施例 3 体内生物等效性试验 0047 试验方法 0048 将实施例 1 配方 1 至配方 4 和对比实施例 1 配方 5 的样品进行体内生物利用度试 验， 具体操作过程如下 ： 0049 试验对象 ： 0050 Beagle 犬 24 只， 雌雄各半， Beagle 犬体重为 10.680.51 kg。 0051 试验方案 ： 0052 试验一 ： 采用自身对照随机交叉试验 （3 制剂 3 周期二重 33 拉丁方试验） 设计， 12 只比格犬交叉口服灌胃给药， 给药量以活性处方计， 配方 1 （100。
30、mg） 、 配方 2 （100mg） 、 配方 说 明 书 CN 104055747 A 8 7/8 页 9 5 （100mg） 。 受试犬分别于给药前及给药后0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 5.0、 6.0、 8.0、 12.0、 24.0、 48.0h 犬腿静脉取血 3mL， 置肝素化离心管内， 3500r/min 离心 15min， 分离血浆， 于 -40保 存待测。 试验前Beagle犬禁食12h， 于次日清晨统一进食后按试验安排分别灌胃服药， 20mL 温开水送服， 给药期间自由饮水， 尽量避免Beagle犬剧烈运动， 4h后统一进食。 洗净期为一 周。 0053 。
31、试验二 ： 试验设计、 给药方法及取血时间点设计同试验一。12 只比格犬交叉口服 灌胃给药， 给药量以活性处方计， 配方 3（100mg） 、 配方 4（100mg） 、 配方 5（100mg） 。 0054 血浆样品处理 ： 0055 精密移取内标液 （酮康唑标准液， 25g/mL） 50L 于 10mL 具塞玻璃离心管中， 加入 甲醇 50L， 血浆样品 0.5mL， 加 1.0mol/L 氢氧化钠溶液 200L 混匀， 再加入甲基叔丁基醚 5.0mL， 涡旋振荡5min， 4500rpm/min， 离心10min， 取醚层3mL， 45下， N2吹干， 100L 流动 相复溶， 取上清液。
32、 20L 进样， 进行 HPLC 分析。 0056 HPLC 色谱条件 ： 0057 色谱柱 ： Agilent SB C18 (5m, 1504.6 mm) ； 流动相 ： 0.1% 三乙胺缓冲液 （磷 酸调 pH = 2.5） - 乙腈 =32:68（V/V） ， 流速 ： 1.0mL/min ； 柱温 ： 40， 荧光检测器 ： 激发波长 260nm， 发射波长 365nm， 进样体积 ： 20L。 0058 药动学数据处理及统计分析 ： 0059 将所得血药浓度数据用 DAS 3.0 软件求算药动学参数， 并计算相对生物利用度。 0060 试验结果 0061 两组试验中的 Beagle。
33、 犬分别口服对比实施例 1 配方 5 和实施例 1 配方后， 平均血 药浓度 - 时间曲线见图 1， 实施例 1 各配方 Beagle 犬体内相对生物利用度见表 2。 0062 如图 1、 图 2 所示， 与对比实施例 1 配方 5 相比， Beagle 犬口服灌胃实施例 1 各配 方后， 伊曲康唑的达峰浓度和药时曲线下面积极高， 显示添加释放促进剂的微丸改善了伊 曲康唑的生物利用度， 其相对生物利用度均 140%（详见表 2） 。 0063 表 2 实施例 1 各配方 Beagle 犬体内相对生物利用度 0064 0065 综上可知， 本发明所涉及的添加释放促进剂的伊曲康唑药物组合物及其制备。
34、方法 说 明 书 CN 104055747 A 9 8/8 页 10 充分地解决了市售品口服生物利用度低且个体差异大的问题， 同时解决了市售品制备工艺 中有机溶媒用量大且溶剂残留较高的问题， 并通过将其改成 1 号胶囊， 方便了患者吞服， 增 加了患者顺应性。所制得的伊曲康唑药物组合物在体外表现出令人满意的释放行为， 在 Beagle 犬体内也显示出令人满意的生物利用度 （生物利用显著高于现有市售品） 。由此可 知， 本发明所涉及的添加释放促进剂的伊曲康唑药物组合物及其制备方法具备有效替代现 有产品及其制备方法的潜力。 说 明 书 CN 104055747 A 10 1/1 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104055747 A 11 。