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1、(10)申请公布号 CN 104188895 A (43)申请公布日 2014.12.10 CN 104188895 A (21)申请号 201410401071.2 (22)申请日 2014.08.15 A61K 9/06(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 47/22(2006.01) (71)申请人 四川兴科蓉药业有限责任公司 地址 611731 四川省成都市高新西区新文路 22 号 (72)发明人 黄祥彬 李志征 周祎 谢姗瑾 (74)专利代理机构 北京天奇智新知识产权代理 有限公司 11340 代理人 杨春 (54) 发明名称 甲砜霉素软膏 (57)。
2、 摘要 本申请涉及一种甲砜霉素软膏 , 其中软膏基 质包括油性基质和水性基质， 油性基质为硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物， 三者的重量比例为 7:3.3:5。 水性基质为十二烷基硫酸钠和甘油的组 合物， 二者的重量比例为 2.5:4。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104188895 A CN 104188895 A 1/1 页 2 1. 一种甲砜霉素软膏， 其中活性成分为甲砜霉素。 2. 如权利要求 1 所述的甲砜霉素软膏， 其中包括甲砜霉素。
3、、 软膏基质、 渗透促进剂和防 腐剂。 3. 如权利要求 2 所述的甲砜霉素软膏， 其中软膏基质包括油性基质和水性基质， 油性 基质为硬脂酸、 凡士林和司盘60的组合物， 三者的重量比例为7:3.3:5。 水性基质为十二烷 基硫酸钠和甘油的组合物， 二者的重量比例为 2.5:4。 4. 如权利要求 3 所述的甲砜霉素软膏， 其中渗透促进剂为二甲基亚砜、 油酸和氮酮的 组合物， 三者的重量比例为 2:5:8。 5. 如权利要求 4 所述的甲砜霉素软膏， 其中防腐剂为羟苯甲酯。 6. 一种甲砜霉素软膏， 其中由如下成分制成 ： 甲砜霉素 5g 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量。
4、比例为 7:3.3:5) 480g 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 200g 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 150g 尼泊金乙酯 40g 蒸馏水加至 1000g。 权 利 要 求 书 CN 104188895 A 2 1/6 页 3 甲砜霉素软膏 技术领域 0001 本申请涉及一种软膏， 具体地， 是包含甲砜霉素的软膏。 背景技术 0002 甲砜霉素英文/拉丁名称 ： Thiamphenicol， 别名硫霉素， 甲砜氯霉素。 本品为白色 结晶性粉末 ； 无臭。 0003 甲砜霉素为合成的广谱抗生素， 是氯霉素的替代物， 。
5、体内抗菌作用强于氯霉素， 而 毒性比氯霉素小。甲砜霉素水溶性差， 剂型和临床应用受到限制。 0004 甲砜霉素通过抑制细菌的蛋白合成而起作用， 主要是与细菌的 70s 核糖体的 50s 亚基呈可逆性结合， 抑制肽酰基转移酶， 从而特异性地阻止氨酰 tRNA 与核糖体上的受体结 合， 抑制肽链的延长而使菌体蛋白不能合成。两者有相同的抗菌谱， 对全部革兰氏阳性菌、 阴性菌有很强的抗菌力， 用于多种细菌感染如 ： 流感嗜血杆菌、 肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟 菌， 金黄色葡萄球菌、 化脓性链球菌、 草绿色链球菌、 B 组溶血性链球菌、 大肠埃希菌、 肺炎克 雷伯菌、 奇异变形杆菌、 伤寒沙门菌、 副伤寒沙。
6、门菌、 志贺菌属、 脆弱拟杆菌等厌氧菌。文献 记载长期大量应用甲砜霉素未现严重的不良反应， 故被广泛用于临床， 主要用于治疗各种 表面感染、 胆道感染、 尿路感染、 呼吸道感染、 Weber Christian 病等。目前未见有甲砜霉素 软膏剂及其制剂工艺的报道， 也没有相关的产品。 0005 许多国家主要将甲砜霉素用于兽药， 但在中国及意大利该抗生素还可以用于人类 疾病的治疗。在巴西， 甲砜霉素的应用也十分广泛。 0006 透皮给药系统是指在皮肤表面给药， 使药物以一定的速率透过皮肤， 进入人体血 液循环产生局部或全身的疗效。 由于该类制剂可有效的避免肝脏的首过效应和胃肠道对药 物的降解作用。
7、， 降低药物的不良反应， 是第三代药物制剂研究和开发的热点。 由于皮肤的结 构， 药物难以扩散、 穿透、 渗入吸收。增加透皮给药系统的有效面积和提高药物的头皮速率 可促进药物的透皮吸收， 但透皮给药系统的面积有限， 因此提高药物的透皮速率是研究透 皮给药的关键， 其中主要在于透皮促进剂的选择。透皮促进剂 ( 或称为渗透促进剂 )， 是透 皮给药系统中重要的组成部分， 能够促进药物制剂中的主药更快或更多地透入皮肤内或透 过皮肤进入循环系统， 从而发挥局部或全身治疗作用的一类物质。 发明内容 0007 本发明通过剂型改革和处方设计， 研制出一种甲砜霉素软膏制剂， 不仅在使用与 携带方面更加方便， 。
8、而且还具有对皮肤无刺激性等优点。尤其是， 本发明的甲砜霉素软膏， 在耐热、 耐寒方面具有良好的稳定性。 0008 本发明提供一种甲砜霉素软膏制剂， 用于治疗金黄色葡萄球菌、 化脓性链球菌等 引起的皮肤感染性疾病， 通过外用以及局部给药， 最大程度的发挥药效， 减少甲砜霉素副作 用。 0009 本发明所述计量均为重量。 说 明 书 CN 104188895 A 3 2/6 页 4 0010 本申请的发明人通过大量实验确定只有采用特定辅料和用量制备得到的甲砜霉 素软膏才具有令人惊喜的皮肤透过率和稳定性， 其他辅料和用量虽然也能够制备得到甲砜 霉素软膏， 但是各方面效果都会明显下降。 0011 本发。
9、明提供了一种甲砜霉素软膏， 其中活性成分为甲砜霉素。 0012 本发明提供了一种甲砜霉素软膏， 其中包括甲砜霉素、 软膏基质、 渗透促进剂和防 腐剂。 0013 本发明提供了一种甲砜霉素软膏， 其中软膏基质包括油性基质和水性基质， 油性 基质为硬脂酸、 凡士林和司盘60的组合物， 三者的重量比例为7:3.3:5。 水性基质为十二烷 基硫酸钠和甘油的组合物， 二者的重量比例为 2.5:4。 0014 本发明提供了一种甲砜霉素软膏， 其中渗透促进剂为二甲基亚砜、 油酸和氮酮的 组合物， 三者的重量比例为 2:5:8。 0015 本发明提供了一种甲砜霉素软膏， 其中防腐剂为尼泊金乙酯。 0016 实。
10、施例 1 0017 本发明提供了一种甲砜霉素软膏， 其中由如下成分制成 ： 0018 甲砜霉素 5g 0019 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 7:3.3:5) 480g 0020 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 200g 0021 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 150g 0022 尼泊金乙酯 40g 0023 蒸馏水加至 1000g 0024 甲砜霉素软膏的制备方法， 步骤如下 ： 0025 (1) 将处方量的上述重量配比的硬脂酸、 凡士林和司盘 60， 混合后加热至 70 80熔化， 制。
11、成油相 ； 0026 (2) 在 70 80的条件下， 将处方量的甲砜霉素、 十二烷基硫酸钠和甘油的组 合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4)、 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8)、 尼泊金乙酯， 溶于水中， 制成水相 ： 0027 (3) 将步骤 (2) 的水相倒入步骤 (1) 的油相中， 朝同一方向搅拌， 充分乳化后制成 甲砜霉素软膏。 0028 对比实施例 1 0029 甲砜霉素 5g 0030 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 1:1:1) 480g 0031 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4。
12、) 200g 0032 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 150g 0033 尼泊金乙酯 40g 0034 蒸馏水加至 1000g 0035 制备方法同实施例 1。 0036 对比实施例 2 0037 甲砜霉素 5g 0038 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 7:3.3:5) 480g 说 明 书 CN 104188895 A 4 3/6 页 5 0039 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 1:1) 200g 0040 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 150g 0041 尼。
13、泊金乙酯 40g 0042 蒸馏水加至 1000g 0043 制备方法同实施例 1。 0044 对比实施例 3 0045 甲砜霉素 5g 0046 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 7:3.3:5) 480g 0047 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 200g 0048 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 1:1:1) 150g 0049 尼泊金乙酯 40g 0050 蒸馏水加至 1000g 0051 制备方法同实施例 1。 0052 对比实施例 4 0053 甲砜霉素 5g 0054 硬脂酸 480g 0055。
14、 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 200g 0056 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 150g 0057 尼泊金乙酯 40g 0058 蒸馏水加至 1000g 0059 制备方法同实施例 1。 0060 对比实施例 5 0061 甲砜霉素 5g 0062 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 7:3.3:5) 480g 0063 十二烷基硫酸钠 200g 0064 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 150g 0065 尼泊金乙酯 40g 0066 蒸馏水加至 10。
15、00g 0067 制备方法同实施例 1。 0068 对比实施例 6 0069 甲砜霉素 5g 0070 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 7:3.3:5) 480g 0071 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 200g 0072 二甲基亚砜 150g 0073 尼泊金乙酯 40g 0074 蒸馏水加至 1000g 0075 制备方法同实施例 1。 0076 对比实施例 7 0077 甲砜霉素 10g 说 明 书 CN 104188895 A 5 4/6 页 6 0078 硬脂酸、 凡士林和司盘 60 的组合物 ( 三者的重量比例为 7。
16、:3.3:5) 250g 0079 十二烷基硫酸钠和甘油的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 250g 0080 二甲基亚砜、 油酸和氮酮的组合物 ( 三者的重量比例为 2:5:8) 80g 0081 尼泊金乙酯 40g 0082 蒸馏水加至 1000g 0083 制备方法同实施例 1。 0084 对比实施例 8 0085 甲砜霉素 5g 0086 十六醇、 羊毛脂和单硬脂酸甘油酯的组合物 ( 三者的重量比例为 7:3.3:5)480g 0087 丙二醇和三乙醇胺的组合物 ( 二者的重量比例为 2.5:4) 200g 0088 异丙醇和磷脂的组合物 ( 三者的重量比例为 1.5:2.3。
17、) 150g 0089 尼泊金乙酯 40g 0090 蒸馏水加至 1000g 0091 制备方法同实施例 1。 0092 上述对比实施例 1-8 相对于实施例 1 中辅料类型和用量均发生了变化， 具体变化 内容见表 1 ： 0093 表 1. 0094 组别变化情况 实施例 1- 对比实施例 1硬脂酸、 凡士林和司盘 60 三者的重量比例为 1:1:1 对比实施例 2十二烷基硫酸钠和甘油二者的重量比例为 1:1 对比实施例 3二甲基亚砜、 油酸和氮酮三者的重量比例为 1:1:1 对比实施例 4仅采用硬脂酸作为油性基质 对比实施例 5仅采用十二烷基硫酸钠作为水性基质 对比实施例 6仅采用二甲基亚。
18、砜作为渗透促进剂 对比实施例 7各成分用量发生变化 0095 对比实施例 8 油性基质、 水性基质和渗透促进剂辅料均发生变化 0096 本发明实验如下 ： 0097 (1) 体外药物经皮透过实验 0098 在改进的 Franz 非套层扩散池内进行体外透皮实验。将新鲜剥离的脱毛腹部鼠 皮固定在两室扩散池之间， 角质层面向供给池， 真皮面向接受池， 并将 0.5g 甲砜霉素软膏 说 明 书 CN 104188895 A 6 5/6 页 7 均匀地涂抹在鼠皮的角质层上面， 处理 20 分钟后， 擦去相应软膏。设定恒温槽中水温为 370.1， 向接受池中加入 7 毫升相应的接受液， 接受液即生理盐水，。
19、 放入已经预热 30 分 钟的体外渗透扩散装置恒温槽中， 设定接受池搅拌速度为 100 转 / 秒。向供给池中加入 1g 的甲砜霉素软膏， 进行体外透皮扩散试验。在 24h 后测定测定吸收池中甲砜霉素的含量， 并 计算累计透过量,样品液中的药物浓度采用HPLC方法检测。 。 试验结束后， 用胶带剥离法分 离角质层， 将粘有角质层的胶带置于 3ml 甲醇中， 涡旋混合 5 分钟， 将该溶液经 0.22m 微 孔滤膜滤过， 适当稀释， 取 20l 注入液相色谱仪， 测定大鼠角质层中的甲砜霉素含量。将 剥离后的皮肤组织捣碎并置于 10ml 甲醇中， 涡旋混合 10 分钟， 超声 30 分钟循环 3 。
20、次后， 溶 液经0.45m微孔滤膜滤过， 取20l注入液相色谱仪， 测定大鼠深部皮肤中的甲砜霉素含 量。 0099 实验结果见表 2. 0100 表 2. 甲砜霉素软膏的皮肤渗透试验结果 0101 组别累计透过量角质层滞留量 (g)深部皮肤滞留量 (g) 实施例 1未检出24.560.1728.110.18 对比实施例 12.336.710.154.240.21 对比实施例 22.145.840.225.100.25 对比实施例 31.074.170.145.130.18 对比实施例 41.116.080.215.190.20 对比实施例 52.423.870.265.070.23 对比实施例。
21、 62.093.920.174.160.19 对比实施例 72.843.080.254.230.18 对比实施例 83.174.180.153.990.21 0102 0103 试验结果表明， 实施例 1 甲砜霉素软膏 24 小时透过皮肤的量在检出限以下， 说明 透过量极少， 因此药物不易进入血液循环， 避免带来全身不良反应。而对比实施例 1-8 甲砜 霉素软膏 24 小时透过皮肤的量均可检出， 说明会进入血液循环， 带来全身不良反应。另外， 实施例 1 甲砜霉素软膏与对比实施例 1-8 相比， 在角质层与深部皮肤的滞留量均高出很多 倍， 而特应性皮炎等皮肤软组织感染的治疗靶部位就在于角质层与。
22、深部皮肤位置， 因此可 以证明实施例 1 的甲砜霉素软膏相对于对比实施例 1-8 具有更好的治疗效果。 0104 (2) 甲砜霉素软膏抗小鼠耳特应性皮炎的研究 0105 1. 试剂 ： 2， 4- 二硝基氟苯 (DNFB)， 溶于丙酮 - 橄榄油 (3 1， v/v) 混合溶剂中， 配制成 0.15 w/v 的溶液 ； 本发明甲砜霉素软膏 ( 按实施例 1 和对比实施例 1-8 的处方制 说 明 书 CN 104188895 A 7 6/6 页 8 备 ) ； 地塞米松软膏 ( 深圳三九公司 )。 0106 2. 动物模型的制备 ： 取 7 周龄雄性 BALB/c 小鼠 ( 体重 18 22g。
23、)， 随机分成致敏 组和溶剂组， 致敏组 66 只， 溶剂组 6 只。致敏组分别于小鼠右耳两侧涂 0.15 DNFB25ul 诱 发皮炎， 溶剂组涂抹同体积的丙酮 - 橄榄油 (3 1， v/v) 混合溶剂作为对照 ( 未致炎 )。一 周后观察鼠耳是否发生明显肿胀， 作为模型制备成功与否的标志。 0107 3. 实验分组与给药 ： 将已成功致敏的小鼠随机分为 11 组， 每组 6 只。在最后一次 攻击前8小时， 每组分别给予甲砜霉素软膏(实施例1和对比实施例1-8)、 地塞米松市售软 膏和辅料对照组 ( 实施例 1 的配方制备但不含甲砜霉素 )。甲砜霉素制剂的剂量约为其软 膏剂人用剂量的 6 。
24、倍 ( 以体重折算 )， 地塞米松亦约为人用剂量的 6 倍。 0108 4. 观察指标鼠耳厚度的测定 ： 实验各组于最后一次攻击后 6h 用数显螺旋测微器 (Kenta 公司， 新加坡 ) 测定小鼠右耳厚度并与攻击前鼠耳厚度比较。 0109 5. 实验结果显示于表 3。 0110 表 3. 抗小鼠耳特应性皮炎的结果 0111 0112 从表 3 中结果可见， 溶剂组对小鼠耳增厚没有明显影响 ； 相对于辅料对照组， 本发 明的实施例 1 甲砜霉素软膏、 对比实施例 1-8 甲砜霉素软膏及地塞米松市售软膏均能降低 鼠耳厚度， 而本发明的实施例 1 甲砜霉素软膏组能明显降低小鼠耳的厚度， 说明该制剂具 有显著的抑制小鼠耳皮炎的作用。因此， 本发明皮肤局部用甲砜霉素软膏剂能够提高药物 的渗透性， 增加皮肤内药物的滞留量， 从而增强疗效。 说 明 书 CN 104188895 A 8 。