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1、(10)申请公布号 CN 104055771 A (43)申请公布日 2014.09.24 CN 104055771 A (21)申请号 201410324412.0 (22)申请日 2013.07.11 201310292561.9 2013.07.11 A61K 31/431(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61K 31/43(2006.01) (71)申请人 广州安健实业发展有限公司 地址 510240 广东省广州市海珠区宝岗大道 光汉直街 40 号 1 号楼 (72)发明人 贺立泽 王佩贤 王伟 傅卫国 (54) 发明名。
2、称 氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂 (57) 摘要 本发明涉及氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉 针剂。具体地说， 本发明涉及一种稳定的注射用 氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物， 其包括氟氯 西林钠、 阿莫西林钠， 其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西 林重量比为 1 ： (0.8 1.2)。本发明药物组合物 具有优良的药学性能， 例如本发明氟氯西林钠阿 莫西林钠注射用粉针剂中杂质 C 和杂质 D 的量相 对于氟氯西林量而言各自独立地低于 1.0， 和 / 或本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂在 45放置 3 个月后， 相对于其在该高温处置前， 杂 质 C 。
3、和杂质 D 的含量增加百分数各自低于 50。 显示本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂 不但杂质含量低， 而且产品的稳定性极佳。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104055771 A CN 104055771 A 1/2 页 2 1. 一种药物组合物， 其中包括氟氯西林钠、 阿莫西林钠。 2. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其特征在于以下任一项或多项 ： (a) 氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫西。
4、林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比 为 1 ： (0.5 1.5) ； (b) 氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比 为 1 ： (0.8 1.2) ； (c) 氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比 为 1 ： (0.9 1.1) ； (d) 氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比 为约 1 ： 1。 3. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其特征在于以下任一项或多项 ： (a) 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.7。
5、2、 约 9.36、 约 10.50处有衍射峰 ； (b) 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50、 约 14.96、 约 17.08、 约 18.86处有衍射峰 ； (c) 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50、 约 12.48、 约 12.92、 约 14.96、 约 15.52、 约 17.08、 约 17.76、 约 18.86、 约 19.32、 约 22.22、 约 25.62、 约 28.46、 约 31.4。
6、2处有衍射 峰 ； (d) 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰 ； (e) 其 使 用 Cu-K 辐 射， 在 以 2 角 度 表 示 的 粉 末 X- 射 线 衍 射 图 谱 中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1处有衍射峰 ； (f) 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50、 14.96、 17.08、 18.86各角度处的 0.1、。
7、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰 ； (g) 其 使 用 Cu-K 辐 射， 在 以 2 角 度 表 示 的 粉 末 X- 射 线 衍 射 图 谱 中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1、 14.96 0.1、 17.08 0.1、 18.86 0.1处有衍射峰 ； (h) 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36 、 10.50 、 12.48 、 12.92 、 14.96 、 15.52 、 17.08 、 17.76 、 18.86 、 19.32、 22.22、 25.62。
8、、 28.46、 31.42各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰 ； (i) 其 使 用 Cu-K 辐 射， 在 以 2 角 度 表 示 的 粉 末 X- 射 线 衍 射 图 谱 中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1、 12.48 0.1、 12.92 0.1、 14.96 0.1、 15.52 0.1、 17.08 0.1、 17.76 0.1、 18.86 0.1、 19.320.1、 22.220.1、 25.620.1、 28.460.1、 31.420.1处 有衍射峰 ； (j) 其使用 Cu-K 辐射， 具有基本。
9、上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱。 权 利 要 求 书 CN 104055771 A 2 2/2 页 3 4. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其特征在于以下任一项或多项 ： (a) 其中杂质 C 和杂质 D 的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于 2.0， 例如低于 1.5， 例如低于 1.0， 例如低于 0.8， 例如低于 0.5， 例如低于 0.25 ； (b) 其在 45放置 3 个月后， 相对于其在该高温处置前， 杂质 C 和杂质 D 的含量增加百 分数各自低于 100， 例如低于 75， 例如低于 50， 例如低于 40。 5. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其特征。
10、在于以下任一项或多项 ： (a) 其是无菌粉末组合物 ； (b) 其是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末 ； (c) 其是无菌粉末组合物， 其中水分含量低于 10， 例如低于 5， 通常低于 4， 例如 低于 3， 例如低于 2 ； (d) 其是注射用制剂 ； (e) 其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂 ； (f) 其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂， 每瓶中包含氟氯西林 0.1 2g， 例如 0.2 1g， 例如约 0.25g、 约 0.5g、 约 0.75g、 约 1.0g。 6. 根据权利要求 1 的药物组合物， 其是照如下方法制备得到 ： 在无菌操作条件下， 使经 粉碎处理的无菌氟氯。
11、西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀 ； 将该混合物辅展于密闭容器 内， 在室温下放置 10 40 小时 ( 例如 20 30 小时， 例如约 24 小时 )， 所述密闭容器内的 空间气氛用 30 80乙醇 ( 例如 35 70乙醇， 例如 40 60乙醇 ) 饱和， 以使混合 物料与该饱和气氛充分接触 ； 密闭处置后将该三种物料的混合物在 50 60温度下干燥 至水分低于 5 ( 例如低于 4， 例如低于 3， 例如低于 2 )， 即得， 任选地将该药物组合 物密封分装到玻璃瓶中。 7. 根据权利要求 6 的药物组合物， 其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于 60 目， 例如小于 80 目。。
12、 8. 制备权利要求 1-6 任一项的药物组合物的方法， 其包括以下步骤 ： 在无菌操作条件 下， 使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀 ； 将该混合物辅展于 密闭容器内， 在室温下放置 10 40 小时 ( 例如 20 30 小时， 例如约 24 小时 )， 所述密闭 容器内的空间气氛用 30 80乙醇 ( 例如 35 70乙醇， 例如 40 60乙醇 ) 饱和， 以 使混合物料与该饱和气氛充分接触 ； 密闭处置后将该三种物料的混合物在 50 60温度 下干燥至水分低于 5 ( 例如低于 4， 例如低于 3， 例如低于 2 )， 即得， 任选地将该药 物组合物密封分装到玻。
13、璃瓶中。 9. 根据权利要求 8 的方法， 其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于 60 目， 例如小 于 80 目。 10. 根据权利要求 8 的方法， 其所得到的药物组合物是无菌粉末组合物， 其中水分含量 低于 10， 例如低于 5， 通常低于 4， 例如低于 3， 例如低于 2。 权 利 要 求 书 CN 104055771 A 3 1/12 页 4 氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂 0001 本申请是 2013 年 7 月 11 日提交的申请号 2013102925619 专利申请的分案申请。 技术领域 0002 本发明属医药技术领域， 涉及一种复方抗生素， 特别是涉及一种由氟氯西林钠。
14、和 阿莫西林钠组成的复方抗生素药物。 本发明还涉及氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂药物组合 物及其制备方法， 进一步涉及其在制备治疗感染例如盆腔感染的药物中的新应用。 特别地， 本发明涉及具有新晶性的稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。 背景技术 0003 市售氟氯西林钠阿莫西林钠每支含氟氯西林钠与阿莫西林钠分别以氟氯西林与 阿莫西林计标示量之比通常为 1 ： 1， 通常每瓶含氟氯西林与阿莫西林分别为 250mg 或者 500mg 或者 1g， 静脉注射使用时应采用 0.9氯化钠注射液稀释， 并在 4 小时内用完。临床 上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、 消化道感染、 泌尿道感染、 皮肤软组织感染、 骨。
15、和关节 感染、 口腔及耳鼻喉感染等。此外， 典型的盆腔炎多发生于女性， 近年来发生率居高不下且 有增高趋势。其主要高危因素包括 ： 宫腔内手术操作后感染 ； 下生殖道感染， 主要是下生殖 道的性传播疾病 ； 临床器官炎症直接蔓延。引起发病的常见病原体有 ： 需氧菌、 厌氧菌、 性 传播病原体、 病毒感染等。临床上由于起病急、 病情重， 常来不及等待培养结果而需积极治 疗， 经典方法为联合用药， 以青霉素联合甲硝唑最为常用， 虽然有效， 但不理想。 同时由于症 状缓解不彻底， 患者对治疗的依从性差， 造成疾病容易转为慢性或者反复发作。 因此希望寻 找更为有效的药物。 0004 阿莫西林为半合成的。
16、广谱青霉素， 属氨基青霉素类， 对革兰氏阴性和阳性菌均有 杀菌作用， 其特点是广谱、 不耐青霉素酶。氟氯西林为半合成的异恶唑类青霉素， 其特点是 不易被青霉素酶所破坏， 对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用， 主要用于耐青 霉素葡萄球菌感染， 但革兰氏阴性菌对氟氯西林耐药。 两者的抗菌作用机制与青霉素相同， 均是通过与细菌青霉素结合蛋白 (PBPs) 结合， 干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。 0005 阿莫西林钠和氟氯西林钠联合后， 可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰氏阴性 菌敏感菌株的抗菌作用。 0006 根据文献资料 ： 静脉注射氟氯西林 500mg 后， 绝对表观分布容积为 16。
17、.792L， 血 清蛋白结合率为 92-94， 消除半衰期为 0.75-1.5 小时。药物仅部分在肝内代谢， 大部分 (50-65)以原形经肾随尿液排泄， 血透析不能清除氟氯西林。 静脉注射0.5g阿莫西林后， 1 分钟的血药浓度为 83-112mg/L， 消除半衰期约为 1.08 小时。血清蛋白结合率为 17， 给 药后 6 小时内尿中排出量为给药量的 45 -68， 部分药物经胆汁排泄。 0007 阿莫西林钠氟氯西林钠复方制剂目前国内已有销售， 均为无菌粉末直接分装制 得， 其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差， 由于原料性质所致， 长期放置遇光、 热等条件 杂质逐渐增大， 导致不稳定 ； 。
18、具体表现在有关物质也就是杂质增大， 含量降低， 不能满足有 效期的质量要求。 说 明 书 CN 104055771 A 4 2/12 页 5 0008 专利文献已经披露了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物制剂制备， 例如 CN1939266A、 CN100346787C、 CN101015528A 等， 其中专利文献 CN101474176A 披露了一种氟 氯西林钠阿莫西林钠药物组合物， 包括阿莫西林钠和氟氯西林钠， 二者重量分数比为 5-1 ： 1-10， 在无菌条件下直接分装制得。 该方法只是简单的将二者混合分装， 并没有对活性成分 阿莫西林钠和氟氯西林钠进行相应的保护， 导致产品长期存储的稳。
19、定性差， 严重影响了临 床疗效。 0009 因此， 本领域需要有新的方法以提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合 物特别是其注射用粉针剂。特别地， 本领域需要有新的方法以提供一种稳定的注射用氟氯 西林钠阿莫西林钠。 发明内容 0010 本发明目的在于提供一种新的方法以为临床提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西 林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂， 特别是为临床提供一种稳定的注射用氟氯西林钠 阿莫西林钠。 本发明人经过长期艰苦地研究， 出人意料地发现， 具有本发明组方的阿莫西林 钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂， 具有诸多本领域技术人员期待的良好性 质并可克服诸多现有技术的缺陷。本发明因。
20、此而得以完成。 0011 在本发明中， 提供了注射用氟氯西林钠阿莫西林钠， 其亦可称为注射用阿莫西林 钠氟氯西林钠， 或者氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂或者阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂， 其 是以氟氯西林的钠盐以及阿莫西林的钠盐投料的， 但是在任何情况下， 确定二者的量或者 相对量或者相对比例时， 均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者计算， 而不以它们的钠 盐量计算。 0012 本发明第一方面提供了一种药物组合物， 其中包括氟氯西林钠、 阿莫西林钠。 0013 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为 1 ： 。
21、(0.5 1.5)。 0014 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为 1 ： (0.8 1.2)。 0015 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为 1 ： (0.9 1.1)。 0016 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、 阿莫西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为约 1 ： 1。 0017 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐。
22、射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50处有衍射峰。 0018 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50、 约 14.96、 约 17.08、 约 18.86处有衍射峰。 0019 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50、 约 12.48、 约 12.92、 约 14.96。
23、、 约 15.52、 约 17.08、 约 17.76、 约 18.86、 约 19.32、 约 22.22、 约 25.62、 约 28.46、 约 31.42处有衍射峰。 说 明 书 CN 104055771 A 5 3/12 页 6 0020 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰。在一个实施方案中， 所述组合物 使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.。
24、72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1处有衍射峰。 0021 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50、 14.96、 17.08、 18.86各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰。在一个 实施方案中， 所述组合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1、 14.96 0.1、 17.08 0.1、 18.86 0.1处有衍射峰。。
25、 0022 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50、 12.48、 12.92、 14.96 、 15.52 、 17.08 、 17.76 、 18.86 、 19.32 、 22.22 、 25.62 、 28.46 、 31.42各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰。在一个 实施方案中， 所述组合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.。
26、1、 12.48 0.1、 12.92 0.1、 14.96 0.1、 15.52 0.1、 17.08 0.1、 17.76 0.1、 18.86 0.1、 19.320.1、 22.220.1、 25.620.1、 28.460.1、 31.420.1处 有衍射峰。 0023 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其使用 Cu-K 辐射， 具有基本 上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱。 0024 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其是呈无菌分装粉针剂的形 式。 0025 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其是照如下方法制备得到 ： 在 无菌操作条件下。
27、， 使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀 ； 将该 混合物辅展于密闭容器内， 在室温下放置 10 40 小时 ( 例如 20 30 小时， 例如约 24 小 时 )， 所述密闭容器内的空间气氛用 30 80乙醇 ( 例如 35 70乙醇， 例如 40 60 乙醇 ) 饱和， 以使混合物料与该饱和气氛充分接触 ； 密闭处置后将该三种物料的混合物在 5060温度下干燥至水分低于5(例如低于4， 例如低于3， 例如低于2)， 即得， 任选地将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中。 0026 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中所述经粉碎处理的各种物 料的粒径小于 60 目。
28、， 例如小于 80 目。 0027 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中所述无菌操作条件是指按 照制药 GMP 规范洁净度达到 100 级净化环境的生产条件。 0028 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中杂质 C 和杂质 D 的量相 对于氟氯西林量而言各自独立地低于 2.0， 例如低于 1.5， 例如低于 1.0， 例如低于 0.8， 例如低于 0.5， 例如低于 0.25。 说 明 书 CN 104055771 A 6 4/12 页 7 0029 在 本 发 明 中， 所 述 杂 质 C 是 下 式 化 合 物 ：其 英 文 化 学 名为 ： (2S,5R,6R。
29、)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid(6-aminopenicillanic acid)。 0030 在本发明中， 所述杂质D是下式化合物 ：其英文化学名为 ： 3-(2-chlo ro-6-fluorophenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid。 0031 已经出人意料地发现， 经本发明上述方法处理后， 本发明组合物显示出例如图 1 所示独特的 X- 射线衍射谱， 并且具有该 X- 射线衍射谱的本发明组合物在稳定性方面特别 是相。
30、关杂质方面非常有利的特点。特别是， 本发明组合物在 45放置 3 个月后杂质 C 和杂 质 D 的含量增加百分数各自低于 100， 例如低于 75， 例如低于 50， 例如低于 40。 0032 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其在 45放置 3 个月后， 相 对于该其在该高温处置前， 杂质 C 和杂质 D 的含量增加百分数各自低于 100， 例如低于 75， 例如低于 50， 例如低于 40。 0033 进一步地， 本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案的药物组合 物的方法， 其包括以下步骤 ： 在无菌操作条件下， 使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿 莫西林钠充分。
31、混合均匀 ； 将该混合物辅展于密闭容器内， 在室温下放置1040小时(例如 20 30 小时， 例如约 24 小时 )， 所述密闭容器内的空间气氛用 30 80乙醇 ( 例如 35 70乙醇， 例如 40 60乙醇 ) 饱和， 以使混合物料与该饱和气氛充分接触 ； 密闭处置后 将该三种物料的混合物在 50 60温度下干燥至水分低于 5 ( 例如低于 4， 例如低于 3， 例如低于 2 )， 即得， 任选地将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中。 0034 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述经粉碎处理的各种物料的粒 径小于 60 目， 例如小于 80 目。 0035 根据本发明第二方面任。
32、一实施方案的方法， 其中所述无菌操作条件是指按照制药 GMP 规范洁净度达到 100 级净化环境的生产条件。 0036 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫 西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为 1 ： (0.5 1.5)。 0037 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫 西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为 1 ： (0.8 1.2)。 0038 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫 西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为 1 ： (0.9 1.。
33、1)。 0039 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中氟氯西林钠以氟氯西林计、 阿莫 西林钠以阿莫西林计， 氟氯西林与阿莫西林重量比为约 1 ： 1。 0040 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐 说 明 书 CN 104055771 A 7 5/12 页 8 射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50处有 衍射峰。 0041 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐 射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9。
34、.36、 约 10.50、 约 14.96、 约 17.08、 约 18.86处有衍射峰。 0042 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐 射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在约 6.72、 约 9.36、 约 10.50、 约 12.48、 约 12.92、 约 14.96、 约 15.52、 约 17.08、 约 17.76、 约 18.86、 约 19.32、 约 22.22、 约 25.62、 约 28.46、 约 31.42处有衍射峰。 0043 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐。
35、 射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射峰。在一个实施方案中， 所述组 合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1处有衍射峰。 0044 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐 射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50、 14.96、 17.08、 18.86各角度处的 0.1、 。
36、0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射 峰。在一个实施方案中， 所述组合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射 线衍射图谱中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1、 14.96 0.1、 17.08 0.1、 18.86 0.1处有衍射峰。 0045 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐 射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射线衍射图谱中， 在 6.72、 9.36、 10.50、 12.48、 12.92 、 14.96 、 15.52 、 17.08 、 17.76 、 18.86 、 。
37、19.32 、 22.22 、 25.62 、 28.46、 31.42各角度处的 0.1、 0.05、 0.025、 或 0.02的范围有衍射 峰。在一个实施方案中， 所述组合物使用 Cu-K 辐射， 在以 2 角度表示的粉末 X- 射 线衍射图谱中， 在 6.72 0.1、 9.36 0.1、 10.50 0.1、 12.48 0.1、 12.92 0.1、 14.96 0.1、 15.52 0.1、 17.08 0.1、 17.76 0.1、 18.86 0.1、 19.32 0.1、 22.22 0.1、 25.62 0.1、 28.46 0.1、 31.42 0.1处有衍射峰。 00。
38、46 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物使用 Cu-K 辐 射， 具有基本上如图 1 所示的粉末 X- 射线衍射图谱。 0047 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物是呈无菌分装粉 针剂的形式。 0048 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物中杂质 C 和杂质 D 的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于 2.0， 例如低于 1.5， 例如低于 1.0， 例 如低于 0.8， 例如低于 0.5， 例如低于 0.25。 0049 根据本发明第二方面任一实施方案的方法， 其中所述药物组合物在 45放置 3 个 月后， 相对于该其在该。
39、高温处置前， 杂质C和杂质D的含量增加百分数各自低于100， 例如 低于 75， 例如低于 50， 例如低于 40。 说 明 书 CN 104055771 A 8 6/12 页 9 0050 根据本发明的任一实施方案， 其中所述药物组合物是以无菌原辅料经无菌混合工 艺制得的无菌粉末。 0051 根据本发明的任一实施方案， 其中所述药物组合物是无菌粉末组合物。 0052 根据本发明的任一实施方案， 其中所述药物组合物是无菌粉末组合物， 其中水分 含量低于 10， 例如低于 5， 通常低于 4， 例如低于 3， 例如低于 2。 0053 根据本发明的任一实施方案， 其中所述药物组合物是注射用制剂。。
40、 0054 根据本发明的任一实施方案， 其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用 制剂。 0055 根据本发明的任一实施方案， 其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用 制剂， 每瓶中包含氟氯西林 0.1 2g， 例如 0.2 1g， 例如约 0.25g、 约 0.5g、 约 0.75g、 约 1.0g。 0056 本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用 其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案， 只要它们不会相互矛盾， 当然在相互 之间适用时， 必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一 步的描述。 0057 本发明所引述的所。
41、有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所表 述的含义为准。 0058 在本发明中， 所用的两种原料药均是以无菌的形式添加到本发明药物组合物中 的。无菌原料和辅料的获得是本领域技术人员容易实现的， 例如通过从无菌有机溶剂中结 晶， 例如通过射线照射灭菌， 例如通过热压蒸汽灭菌等等方式容易地获得， 这些无菌原辅料 还可以容易地从市。
42、场上购得， 在本发明中， 如未另外说明， 制备本发明药物组合物所用的无 菌原料和辅料均是通过市场购得并且具备国家食品药品监督管理局批准生产销售的无菌 原料和辅料。 0059 在本发明药物组合物的一个实施方案中， 主药是由氟氯西林和阿莫西林按 1 ： 1 比 例组成的复合剂。其中阿莫西林是一种常用的耐酸、 高效杀灭革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌的广谱抗生素 ； 而氟氯西林钠则是一种可竞争性抑制 - 内酰胺酶的抗生素， 主要杀灭 产生 - 内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌。两者结合增强了杀菌力， 扩大 了抗菌谱。 0060 对于不能口服而要求血液中迅速达到有效浓度的患者， 注射剂是一种较好。
43、的选 择 ； 本发明人在开发本品口服制剂的基础上， 进一步开发其复方粉针制剂， 以供临床选择使 用。 0061 本发明已经发现具有本发明组合物具有优良的性能。 附图说明 0062 图1 ： 本发明实施例制备的药物组合物的粉末X射线衍射图， 图中横坐标为2， 以 度 ( ) 为单位， 纵坐标为峰的强度 (cps)， 图中各峰标示的是其 d 值， 例如 d 值为 17.08 的 说 明 书 CN 104055771 A 9 7/12 页 10 峰为最强峰(可称为基峰)。 需要说明的是， 为与横坐标轴2角一致， 在本发明说明书中， 提及各峰时通常可以用 2 表示。 具体实施方式 0063 下面通过具。
44、体的实施例 / 实验例进一步说明本发明， 但是， 应当理解为， 这些实施 例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用， 而不应理解为用于以任何形式限制本发 明。 0064 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和 / 或具体的描述。虽 然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的， 但是本发明仍然在此 作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚， 在下文中， 如果未特别说明， 本发明所用材料和 操作方法是本领域公知的。 0065 在本发明下文制备组合物时， 每批料投料中包括的氟氯西林钠以氟氯西林计为 5kg， 其它物料按比例添加。 0066 粉末 X 射线衍射分析方法 ： 0。
45、067 仪器型号 ： 粉末 X 衍射仪， Rigaku Dmax/2400 0068 实验条件 ： CuK 辐射， 石墨单色器， 40KV， 100MA， 2 扫描范围 ： 3.0-40， 扫描速 度 4 / 分， 步长 ： 0.01 0069 扫描方式 ： 连续扫描 0070 狭缝设置 : 出射 slit DS ： 1/2防散射 slit ： SS1/2 ； RS:0.3mm。 0071 本发明提供的各种组合物或者原料药别是氟氯西林钠原料药可使用以下 HPLC 法 测定有关物质特别是其中的杂质 C 和 / 或 D ： 0072 【HPLC 法】 0073 测试溶液 (a) ： 将供试品 ( 。
46、其中包含氟氯西林钠约 50.0mg) 溶解于流动相中并用 流动相稀释至 50.0ml ； 0074 测试溶液 (b) ： 将 5.0ml 测试溶液 (a) 用流动相稀释至 50.0ml ； 0075 参比溶液 (a) ： 将 50.0mg 氟氯西林钠对照品溶解于流动相中并用流动相稀释至 50.0ml， 再取 5.0ml 该溶液用流动相稀释至 50.0ml ； 0076 参比溶液 (b) ： 将 5.0ml 参比溶液 (a) 用流动相稀释至 50.0ml ； 0077 参比溶液 (c) ： 将 5mg 氟氯西林钠对照品和 5mg 氯唑西林钠对照品溶解于流动相 中并用流动相稀释至 50.0ml ；。
47、 0078 色谱柱 ： 柱长 250cm， 内径 4mm， 固定相 ： 十八烷基硅烷键合硅胶 (5m) ； 0079 流动相 ： 乙腈 ： 磷酸二氢钾溶液 (2.7g/l， 用稀氢氧化钠溶液调节至 pH5.0) 25 ： 75( 体积比 ) ； 0080 流速 ： 1ml/min ； 0081 检测器 ： 紫外检测器， 225nm ； 0082 分别注入20l的测试溶液(a)以及参比溶液(b)和(c)， 运行至氟氯西林保留时 间的 6 倍 ； 0083 系统适应性参比溶液 (c) ： 氯唑西林峰 ( 第 1 峰 ) 与氟氯西林峰 ( 第 2 峰 ) 之间 的分离度应大于 2.5 ； 说 明 书 CN 104055771 A 10 8/12 页 11 0084 一般限度要求 ： 英国药典 2010 年版规。